3 листопада, 2020
Тактика ведения пациентов с алкогольной болезнью печени
.jpg)
Согласно докладу Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) за 2014 год о неинфекционных заболеваниях, злоупотребление алкоголем является причиной смерти 3,3 млн жителей планеты в год, что составляет 5,9% всех случаев смерти. Кроме того, в 5,1% случаев злоупотребление алкоголем приводит к инвалидизации в результате травм и ассоциированных заболеваний. Доля смертей, связанных с алкоголем, различается в зависимости от пола – смертность среди мужчин (7,6%) в два раза выше, чем среди женщин (4,0%) [49].
Заболеваемость и смертность из-за употребления алкоголя имеют широкий географический и национальный разброс. В каждой стране зависимость между уровнем потребления алкоголя и распространенностью связанных с этим заболеваний и травм различна, но очевидна.
Самые высокие показатели употребления алкоголя зарегистрированы в европейском регионе [49]. Среднее потребление алкоголя в мире составляет 6,2 л чистого алкоголя на человека в год, тогда как в Европе этот показатель равен 10,9 л в год. В Украине показатели еще выше. По данным ВОЗ за 2018 год, один украинец в среднем употребляет 15,6 л крепкого алкоголя в год, на 6 пьющих мужчин приходится 1 женщина [30].
С 1990 по 2014 год общий уровень потребления алкоголя снизился из-за сокращения в странах центрально-западного и средиземноморского регионов Европы, в то время как в центрально-восточных странах Европы он оставался стабильным в течение последних 25 лет и даже увеличился в восточной и юго-восточной частях Европейского региона, а также в Великобритании и Финляндии [38].
Благодаря снижению употребления алкоголя за последние 20 лет в таких странах, как Франция, Испания и Португалия, снизилась смертность от заболеваний печени, обусловленных приемом алкоголя [37].
Алкоголь отрицательно влияет на течение более 200 заболеваний и способствует получению травм. Наибольшее количество смертей, связанных с употреблением алкоголя, приходится на сердечно-сосудистые заболевания, за которыми следуют травмы, заболевания желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), среди которых алкогольная болезнь печени (АБП), цирроз печени (ЦП), хронический панкреатит, рак [31].
По данным ВОЗ, в Европе 41% смертей от заболеваний печени связаны с алкоголем, а в 46% случаев этиология не выяснена. Вероятно, значительный процент неклассифицированных причин смерти от ЦП и острой печеночной недостаточности так или иначе обусловлены употреблением алкоголя.
Хотя потребление алкоголя выше в богатых странах, в странах с более низким экономическим благосостоянием заболеваемость и смертность от алкоголя выше, чем в странах с более высоким уровнем дохода [49]. Высокая смертность в Украине, в том числе обусловленная зависимостью от злоупотребления алкоголем, продолжает неуклонно расти. В последние годы употребление спиртных напитков молодыми людьми увеличилось. В Украине смертность, ключевым фактором которой является алкоголь, среди лиц, не достигших 35 лет, превышает средние европейские показатели в 10 раз [21].
Количественная оценка употребления алкоголя в клинической практике затруднительна. Сложно точно определить количество граммов алкоголя в день или неделю, так как разные напитки несут различную алкогольную нагрузку и пациентам часто трудно вспомнить, какие именно типы напитков и их количество они употребляли. В связи с этим эксперты пришли к выводу, что для количественной оценки потребления алкоголя необходимо иметь стандартизованную дозу алкоголя. Однако с этим также возникли проблемы. На сегодняшний день существует большое расхождение в определении одной дозы напитка; по различным рекомендациям она варьирует от 8 до 16 г. Согласно диетическим рекомендациям для американцев, один стандартный напиток равен одной дозе и определяется как 14 г чистого этанола [10]. В Европейских рекомендациях эта мера определяется как 10 г [50].
Употребление алкоголя считается вредным, когда наносит урон здоровью – как физическому, так и психическому. Сильное эпизодическое употребление алкоголя было определено как потребление более 60 г чистого этанола за один раз [34]. Пьянством считается потребление в течение 2 часов четырех и более доз чистого этанола для женщин и пяти и более доз для мужчин [10].
Важным аспектом политики общественного здравоохранения является попытка установить безопасный порог для потребления алкоголя. В ходе исследований было выявлено, что умеренные дозы алкоголя являются «кардиозащитными», что иллюстрирует так называемая J-образная кривая зависимости между потреблением алкоголя и общей смертностью [20; 12]. Хотя существуют убедительные доказательства того, что употребление алкоголя в больших количествах повышает риском появления кардиомиопатии, гипертонии, аритмии и геморрагического инсульта. У лиц, умеренно потребляющих алкоголь, вероятно, снижается риск развития ишемической болезни сердца [13]. C другой стороны, алкоголь является признанным канцерогеном, и не существует порогового уровня потребления, не повышающего риск развития рака. Доказано, что потребление алкоголя повышает риск развития нескольких видов рака, включая рак молочной железы, риск онкогенеза возрастает уже при регулярном употреблении всего 10 г алкоголя в сутки [5].
Злоупотребление алкоголем, или алкогольная зависимость, не является синонимом клинически значимой АБП, так как только у около 10-20% хронических алкоголиков развиваются тяжелые формы заболевания, такие как алкогольный гепатит (АГ) и ЦП [22].
В отношении заболеваний печени также нет четких данных об уровне потребления алкоголя и появлении патологических изменений в печеночной ткани. Хотя алкоголь, несомненно, является фактором риска и причиной развития АБП и ЦП, все еще неясно, существует ли постоянная зависимость доза/реакция, не определен порог потребления, при котором возникает риск. В ходе метаанализа в 2010 году были подтверждены тесные взаимосвязи доза/ответ между средним количеством потребляемого алкоголя и риском развития ЦП. Авторы привели доказательства повышения риска смертности от ЦП среди мужчин и женщин, выпивающих 12-24 г этанола в день [43]. Среди женщин развитие ЦП и смертность увеличивалась при употреблении до 12 г чистого этанола в день. Это говорит о том, что если и существует пороговое значение, при котором риск развития АБП минимальный, то оно очень низкое и его трудно четко определить из-за индивидуальных особенностей метаболизма каждого конкретного пациента и сопутствующих факторов. Однако можно рекомендовать ограничить потребление алкоголя до двух доз в день для женщин и трех для мужчин (доза – 10 г чистого этанола). Такая мера употребления выбрана экспертами Европейской ассоциации по изучению печени, поскольку такое количество не было связано со значительным увеличением риска развития АБП и ЦП [43; 50]. Важным аспектом влияния этанола на печень является регулярность употребления алкоголя. Эксперты обнаружили, что ежедневное употребление алкоголя ассоциируется с самым высоким риском развития АБП и ЦП [4], независимо от потребляемой дозы [1].
Диагноз АБП обычно предполагается при регулярном употреблении алкоголя >20 г в сутки для женщин и >30 г в сутки для мужчин с наличием клинических и/или выявленных с помощью лабораторно-инструментальных исследований отклонений, свидетельствующих о повреждении печени. АБП следует заподозрить у пациентов с внепеченочными проявлениями, такими как симметричная периферическая невропатия, панкреатит, кардиомиопатия и другие [46].
AБП включает в себя широкий спектр заболеваний: бессимптомную раннюю форму алкогольного стеатоза, АГ, ЦП и его осложнения, такие как асцит, кровотечение, связанное с портальной гипертензией, печеночная энцефалопатия и гепатоцеллюлярная карцинома [15].
Большое количество пациентов с алкогольным стеатозом не имеют никаких клинических симптомов или отклонений в лабораторных анализах. Бессимптомные пациенты, потребляющие критическое количество алкоголя, должны пройти соответствующие скрининговые исследования, так как находятся в группе риска развития АГ и ЦП [3]. Неинвазивная модель диагностики АБП основана на четырех параметрах: среднем объеме эритроцитов (MCV), соотношении аспартатаминотрансферазы (AСT) и аланинаминотрансферазы (AЛT), индексе массы тела. Скрининговые исследования должны также включать определение γ-глутамилтранспептидазы (ГГТП) и тест на выявление фиброза печени, поскольку эта патология может наблюдаться у пациента при нормальных лабораторных показателях. Чтобы исключить другие причины повреждения печени, проводят ультразвуковое исследование. С целью дифференциальной диагностики проводят дальнейшие лабораторные исследования, включая определение маркеров вирусных гепатитов B и С, маркеров аутоиммунного повреждения печени, α1-антитрипсин, церулоплазмин [42]. При подозрении на прогрессирующий фиброз или ЦП необходимо определить сывороточный альбумин, протромбиновое время, уровень билирубина в сыворотке крови, а также количество тромбоцитов и лейкоцитов для оценки функции печени и признаков портальной гипертензии. Если есть признаки ЦП, проводят эндоскопию верхних отделов ЖКТ для выявления варикозных вен пищевода [9].
АГ является тяжелым проявлением АБП, проявляется желтухой с/без других признаков декомпенсации печени (асцит и/или энцефалопатия) у пациентов, злоупотребляющих алкоголем [3]. Нередко пациенты прекращают употребление алкоголя за несколько дней или недель до появления симптомов. Однако клинические проявления АГ могут быть результатом сепсиса, лекарственного повреждения печени, миграции желчных камней и т.п.
Кардинальным признаком АГ является прогрессирующая желтуха, которая часто связана с лихорадкой (даже при отсутствии инфекции), недомоганием, потерей массы тела и трофологической недостаточностью. Лабораторный профиль АГ выявляет нейтрофилию, гипербилирубинемию (> 50 мкмоль/л), повышение уровней АСТ, в меньшей степени – АЛТ в сыворотке крови. Коэффициент АСТ/AЛT обычно больше 1,5-2,0. В тяжелых формах часто наблюдается увеличение протромбинового времени, гипоальбуминемия и снижение количества тромбоцитов. Биопсия печени (выполняемая трансъюгулярным путем для снижения риска кровотечений) может быть полезна для подтверждения диагноза, исключения сопутствующей патологии, которая наблюдается в 10-20% случаев. При отсутствии биопсии печени следует применять более строгие клинические и лабораторные критерии, чтобы избежать ошибочного диагноза АГ, особенно среди пациентов с ЦП [8].
Поскольку измерения ГГТП, АЛТ, AСТ и MCV являются простыми и недорогими методами исследования, они остаются наиболее часто используемыми маркерами для раннего выявления АБП. Однако все эти лабораторные показатели являются лишь косвенными маркерами для АБП, с низкой чувствительностью и специфичностью [14]. Ни один маркер или их комбинация не могут точно подтвердить причину заболевания печени. ГГТП обычно выше у пациентов с АБП, чем у пациентов с другой этиологией повреждения печени. Однако активность ГГТП в сыворотке теряет свою специфичность к алкоголю на более поздних стадиях заболевания печени, поскольку ее активность повышается у пациентов с обширным фиброзом независимо от причины. Аналогично повышение АСТ может наблюдаться при всех формах АБП с чувствительностью 50% и специфичностью около 80%. Уровни ACT у пациентов с АБП, как правило, повышены, тогда как уровни AЛT в сыворотке обычно ниже. Также соотношение ACT/AЛT, которое обычно больше 1, при АБП на стадии стеатоза и стеатогепатита не является ни специфическим, ни чувствительным, особенно при развитии продвинутых стадий фиброза и ЦП [51].
Косвенный биомаркер злоупотребления алкоголем – углевододефицитный трансферрин – может быть определен для подтверждения потребления алкоголя у пациентов с АБП. Тест укажет только на обильное употребление алкоголя, поскольку положительный результат проявится при ежедневном употреблении 50-80 г этанола в течение 1-2 недель. После прекращения употребления показатели теста нормализуются через 2-3 недели [17].
Методы визуализации, такие как ультразвуковое исследование (УЗИ), магнитно-резонансная томография (МРТ) и компьютерная томография (КТ), позволяют количественно определять стеатоз, помогают исключить другие причины хронического заболевания печени, такие, например, как первичный склерозирующий холангит и др. С помощью этих методов можно диагностировать стадию заболевания печени, оценить наличие осложнений независимо от этиологии. Из всех этих методов ультразвук имеет самую низкую чувствительность и специфичность, особенно когда стеатоз ниже порога 20-30%. МРТ и КТ являются более надежными инструментами для оценки степени стеатоза и могут обнаружить атологию при 5-10% повреждения ткани печени. Однако стандартизация выявленных изменений находится в стадии разработки. Высокая стоимость и ограниченная доступность данных методов визуализации также препятствует их применению в рутинной клинической практике. Методы визуализации не дают возможности установить причину повреждения печени, в том числе предположить, что специфическим этиологическим фактором заболевания органа является алкоголь.
Биопсия печени необходима в случае, когда нет уверенности в диагнозе АБП или требуется дифференциальная диагностика. Данный метод может использоваться для подтверждения диагноза АБП, для оценки стадии и прогноза заболевания, а также для исключения альтернативных или дополнительных причин повреждения печени [8]. Приблизительно у 20% пациентов с АБП и повышением активности печеночных трансаминаз обнаруживается сопутствующая патология печени [19]. По этой причине выполнение биопсии рекомендуется в рамках дифференциального диагноза для подтверждения алкогольного генеза. Манипуляция проводится через кожу под контролем УЗИ. Альтернативно процедура может быть выполнена методом лапароскопии или через трансъюгулярный доступ. Последнее особенно рекомендуется пациентам с низким количеством тромбоцитов и/или пролонгированным протромбиновым временем. Биопсия печени является сложной инвазивной процедурой с большим количеством осложнений и потому не рекомендуется в рутинной клинической практике [12].
Гистологические изменения в ткани печени при АБП на прецирротической стадии преобладают в центральных областях долек. Морфологический спектр повреждения включает макровезикулярный, а в дальнейшем – смешанный макро- и микровезикулярный стеатоз, гепатоцеллюлярное повреждение с баллонной дистрофией, возможно, некрозом, лобулярное воспаление; фиброз или ЦП [2]. В одном биоптате может быть найдено один элемент повреждения или любая их комбинация. По данным гистологического исследования можно четко разграничить стеатоз, алкогольный стеатогепатит, фиброз, ЦП и гепатоцеллюлярную карциному. Гистологическое исследование важно для определения формы АБП, так как от типа повреждения зависит прогноз. Около 90% пьющих людей страдают гепатоцеллюлярным стеатозом [6]. Вопрос о том, является ли это заболевание доброкачественным или может прогрессировать и приводить к развитию ЦП, служит предметом споров. Некоторые исследования показывают, что ЦП может возникнуть после медианы в 10,5 лет у 10% пациентов с гистологическим стеатозом без АГ или фиброза. Алкогольный стеатогепатит считается прогрессирующим поражением, что повышает риск развития ЦП и гепатоцеллюлярной карциномы. Основными морфологическими признаками АГ являются стеатоз, гепатоцеллюлярное повреждение, баллонная дистрофия, некроз и лобулярное воспаление, часто с преобладанием нейтрофильных лейкоцитов. Стеатоз может присутствовать менее чем в 5% паренхимы печени или даже отсутствовать в случаях тяжелого АСГ и ЦП, несмотря на продолжающееся злоупотребление алкоголем [35].
При иммуногистохимии может быть выявлен алкогольный гиалин (тельца Мэллори – Денка) со строго специфичными кератинами 8 и 18 [29]. По структуре он представляет собой белок и является аутоантигеном, который может спровоцировать аутоиммунную воспалительную реакцию. Появление телец Мэллори – Денка в биоптатах свидетельствует о тяжелом повреждении ткани печени и развитии аутоиммунного прогрессирующего воспаления, что зачастую является причиной поддержания патологического процесса при АБП и неэффективности проводимой терапии [24]. Вместе с тем известно, что аутоиммунные реакции необратимы и их развитие способствует неуклонному прогрессированию поражения печени и других органов. При тяжелых формах АСГ в предцирротической или цирротической стадиях может наблюдаться холестаз. Баллонная дистрофия, тельца Мэллори – Денка, канальцевый и/или протоковый холестаз, фиброз и мегамитохондрии были описаны как независимые предикторы краткосрочного исхода у пациентов с АБП. Кроме того, видимая желчь в канальцах и/или протоках может являться предиктором бактериальной инфекции и сепсиса [11].
При невозможности провести биопсию печени альтернативой для диагностики фиброза являются неинвазивные маркеры. Сывороточные маркеры для неинвазивной оценки фиброза при АБП могут быть классифицированы как косвенные или прямые [16]. В отличие от прямых тестов, непрямые тесты на фиброз являются рутинными клиническими и биохимическими параметрами. Было показано, что оба типа тестов, по отдельности или в комбинации, демонстрируют хорошую точность для отличия легкого от тяжелого фиброза, но менее пригодны для классификации промежуточных стадий фиброза и не помогают в ранней диагностике [25].
Было продемонстрировано, что измерение жесткости печени с помощью транзиентной эластометрии также является полезным инструментом для оценки фиброза печени у пациентов с АБП [48], у которых жесткость печени коррелирует со степенью фиброза. Исследования показали, что у пациентов с алкогольным ЦП показатели жесткости печени были значительно выше, чем у пациентов с вирусным циррозом, – предположительно, из-за более высокой степени фиброза при АБП [33].
Другим методом оценки фиброза является транзиентная МР-эластография. Этот метод имеет более высокую точность выявления прогрессирующего фиброза, чем транзиентная эластометрия [51].
Оценка тяжести и прогноза выживаемости больных с АБП очень важна для выбора терапии. Были разработаны различные прогностические модели с использованием базовых и динамических переменных для выявления пациентов с высоким риском ранней смерти. Дискриминантная функция Мэддрея была первой оценкой, которая достоверно определила лиц с самым высоким риском смерти в краткосрочной перспективе. Разработана в 1978 году, модифицирована в 1989 году [13]. Пороговое значение 32 идентифицирует пациентов с тяжелым АГ и используется для начала специфической терапии. Индекс Мэддрея и сейчас наиболее широко среди всех других применяется в клинической практике.
При отсутствии лечения выживаемость пациентов с индексом Мэддрея ≥32 в течение одного месяца составляет 50%. У пациентов с легкой формой АГ (индекс Мэддрея <32) риск смертности в течение одного месяца составляет меньше 10%[45].
Для оценки прогноза АГ могут быть использованы и другие шкалы, в том числе: дискриминантная функция MELD (модель терминальной стадии заболевания печени); GAHS (шкала АГ Глазго), ABIC (возраст, уровень билирубина в сыворотке крови, протромбиновое время, уровень креатинина). О тяжелой форме АГ и плохом прогнозе свидетельствуют следующие уровни моделей прогноза: MDF >32; MELD >18; GAHS >9; ABIC >9,0. Самостоятельным фактором плохого прогноза является тяжелая форма печеночной энцефалопатии.
Прогностический показатель MELD уже является подтвержденным при ЦП (www.mayoclinic.org/meld/mayomodel7.html). Его польза для оценки краткосрочного прогноза АГ изучалась в ретроспективных исследованиях, которые показали, что пациенты с MELD >20 имеют высокий риск смерти в 90-дневный период [2]. Шкала GAHS включает 5 переменных, независимо связанных с исходом (возраст, билирубин в сыворотке крови, мочевина в крови, протромбиновое время и количество лейкоцитов в периферической крови). GAHS помогает выявить пациентов с наибольшим риском смерти при отсутствии лечения [26]. Оценка ABIC классифицирует пациентов с АГ в соответствии с низким, средним и высоким риском смерти через 90 дней [12]. Разные системы оценки часто включают одни и те же переменные и, по-видимому, имеют одинаковую эффективность в прогнозировании краткосрочной выживаемости.
Раннее улучшение функции печени значительно влияет на прогноз и кратковременную смертность. Изменение уровня билирубина, оцененное на седьмой день терапии, первоначально было предложено для простой идентификации пациентов, принимавших кортикостероиды, с высоким риском смертности в течение полугода. Аналогичным образом раннее изменение показателя MELD в течение первой недели давало возможность спрогнозировать внутрибольничную смертность. Впоследствии была разработана модель Лилля, основанная на данных, полученных до лечения, и реакции сывороточных уровней билирубина на семидневный курс терапии кортикостероидами [6]. Эта оценка варьируется от 0 до 1; показатель ≥0,45 указывает на отсутствие ответа на кортикостероиды. Последующий анализ, который повторно оценил динамику показателей Лилля, выявил 3 модели ответа на терапию кортикостероидами: полные респондеры (оценка Лилля ≤0,16), частичные респондеры (оценка Лилля 0,16-0,56) и нулевые респондеры (оценка Лилля ≥0,56). В соответствии с этими данными рекомендовано прекращать лечение кортикостероидами на седьмой день терапии у нулевых респондеров. Комбинация MELD и модели Лилля была предложена в качестве эффективного прогнозирующего алгоритма краткосрочной смертности [23].
Лечение различных форм АБП является трудной задачей. Независимо от стадии и тяжести заболевания, прекращение приема алкоголя является краеугольным камнем терапии и раннее лечение алкогольной зависимости рекомендуется всем пациентам с АБП. Важно отметить, что есть хорошие клинические доказательства того, что отказ от употребления алкоголя в любой момент течения заболевания снижает риск прогрессирования АБП, развития ЦП и его осложнений [38]. При тяжелой форме АГ тяжесть повреждения печени определяет кратковременную выживаемость, в то время как отказ от алкоголя является основной детерминантой долгосрочного прогноза [39].
Другие общие подходы включают лечение печеночной энцефалопатии, применение лактулозы и рифаксимина, лечение асцита, ограничение соли. Учитывая потенциальный риск развития энцефалопатии Вернике, рекомендуется назначение пациенту витаминов группы B. Пациенты с тяжелой АГ имеют риск развития острого повреждения почек, что негативно влияет на прогноз и выживаемость. Поэтому рекомендуются меры, направленные на предотвращение развития почечной недостаточности. Они включают в себя отказ от диуретиков и нефротоксичных препаратов [36].
Трофологическая недостаточность обычно наблюдается у пациентов с АБП и ЦП и связана с плохим прогнозом. В связи с этим Европейское общество клинического питания и обмена веществ (ESPEN) для пациентов с АБП рекомендует ежедневно употреблять нутриенты в соответствии с суточной потребностью 35-40 ккал/кг массы тела и белок в суточной дозе 1,2-1,5 г/кг массы тела [28].
Использование кортикостероидов для лечения АБП, в частности тяжелых форм АГ, было спорным из-за различных результатов отдельных исследований и метаанализов. В 2011-2014 годы было проведено большое многоцентровое рандомизированное исследование (STOPAH), в котором сравнивалось применение кортикостероидов и пентоксифиллина у пациентов с тяжелым АГ [45]. В исследовании было показано снижение смертности через 28 дней в группе пациентов, получавших преднизолон 40 мг/день, по сравнению с контрольной группой. Терапия кортикостероидами ограничена из-за повышенного риска возникновения сепсиса и желудочно-кишечных кровотечений. Следовательно, ранняя идентификация лиц, не отвечающих на лечение кортикостероидами, важна для определения правил своевременного прекращения терапии. Оценка Лилля позволяет клиницистам прогнозировать плохой ответ на кортикостероиды через 7 дней терапии и в случае ее неэффективности прекратить прием, особенно у нулевых респондеров [26].
Антиоксидантная терапия представляет теоретический интерес в лечении АГ из-за возрастающего количества доказательств того, что окислительный стресс является ключевым механизмом опосредованной алкоголем гепатотоксичности. Потребление этанола приводит к истощению эндогенных антиоксидантных способностей, и у пациентов с АБП появляются признаки дефицита антиоксидантов. Антиоксиданты восстанавливают запас глутатиона и, следовательно, ограничивают окислительный стресс. Значит, антиоксиданты могут улучшать прогноз у пациентов с тяжелой АГ. Для подтверждения эффективности такой терапии необходимы крупные клинические испытания.
Гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (GCSF) представляет собой гликопротеин, который стимулирует костный мозг для производства и высвобождения нейтрофилов и стволовых клеток (CD34+) в кровоток. Неэффективная регенерация печени рассматривается как один из ключевых факторов, приводящих к прогрессирующей печеночной недостаточности и невозможности восстановления у пациентов с АГ [11]. Введение GCSF животным позволило мобилизовать гемопоэтические стволовые клетки, вызвать регенерацию печени и улучшить выживаемость. Рандомизированное плацебо-контролируемое исследование с использованием GCSF в течение одного месяца у пациентов с АГ показало значительное улучшение краткосрочной выживаемости и снижение риска инфицирования и повреждения почек при приеме GCSF [41].
В различных испытаниях была оценена способность пентоксифиллина, ингибитора фосфодиэстеразы, ингибировать продукцию фактора некроза опухоли (TNF-α) у пациентов с АГ. В исследовании Corpentox [218] 28-дневное лечение пентоксифиллином в дозе 1200 мг/день и преднизолоном, по сравнению с преднизолоном плюс плацебо у пациентов с тяжелым АГ, не привело к улучшению прогноза краткосрочной выживаемости. Несмотря на это частота гепаторенального синдрома была ниже у пациентов, получавших комбинацию пентоксифиллина и преднизолона. Таким образом, данные о преимуществах терапии пентоксифиллином у пациентов с тяжелым АГ незначительны, и препарат не может быть рекомендован.
Испытания на животных подтвердили ключевую роль TNF-α в патогенезе АБП и повышении уровней TNF-α в печени и сыворотке при АБП. В рандомизированных контролируемых исследованиях оценивали эффективность инфликсимаба и этанерцепта для лечения АГ [7], но они были прекращены из-за более высокой смертности в группе лечения, связанной с инфекцией.
Экстракорпоральные процедуры поддержки печени могут удалить некоторые патологические циркулирующие молекулы и, следовательно, представляют потенциальный интерес. Некоторые обнадеживающие предварительные данные с диализом альбумина были зарегистрированы у пациентов с тяжелыми формами АГ [32].
Инфекция является частым осложнением у пациентов с тяжелым АГ и одной из главных причин смерти. Метаанализ показал, что при госпитализации у 20% пациентов наблюдаются инфекционные осложнения [18]. Сообщалось также о более высокой частоте инфицирования в течение трехмесячного периода наблюдения. Смертность пациентов с инфекцией и тяжелыми формами АГ повышается на 30% через 2 месяца [27].
Иммунодефицит, вызванный ЦП, представляет собой сложный многофакторный процесс, возникающий в результате чрезмерного роста бактерий, дисбактериоза и усиления транслокации с одной стороны и нарушения адаптивного иммунитета с другой, что способствует развитию тяжелых инфекционных осложнений. Вопрос в том, повышают ли риск развития инфекции кортикостероиды, используемые для лечения тяжелого АГ? Метаанализ показал, что у пациентов, получавших кортикостероиды, повышения риска заражения или более высокой смертности от инфекции не наболюдалось, в отличие от пациентов, получавших плацебо [18]. В исследовании STOPAH [47] показано, что более серьезные инфекции чаще встречались у пациентов, получавших преднизолон. Кроме того, у большей части пациентов, получавших преднизолон, инфекционные осложнения развивались уже после лечения. Чаще наблюдается спонтанный бактериальный перитонит, спонтанная бактериемия, инфекции мочевыводящих путей, респираторные инфекции. Таким образом, рекомендуется проводить тщательный скрининг до начала терапии, во время лечения кортикостероидами и в течение всего периода наблюдения. Наличие инфекции на исходном уровне не является противопоказанием для стероидной терапии, если инфекционный эпизод хорошо лечится и контролируется [27]. В последующем анализе исследования STOPAH у пациентов с исходной инфекцией, которые получали преднизолон, наблюдалось значительное снижение риска 90-дневной смертности, связанной с продолжением антибактериальной терапии, по сравнению с теми пациентами, у которых антибиотикотерапия была прекращена до начала введения преднизолона. Интересно, что циркулирующая бактериальная ДНК может предсказать инфекцию, которая развивается в течение семи дней после терапии преднизолоном. Это поможет лучше определить пациентов, получающих кортикостероиды, и эффект от профилактической антибиотикотерапии будет положительным.
В случае декомпенсации функции печени при алкогольном ЦП трансплантация является безальтернативным методом лечения [40]. Алкогольный ЦП – третье наиболее распространенное показание для пересадки печени после гепатита C и неалкогольной жировой болезни печени. Трансплантация по поводу алкогольного ЦП составляет около 15% всех трансплантаций печени в США и около 20% в Европе.
Употребление алкоголя – это огромное экономическое и социальное бремя во всем мире. Сегодня возможности диагностики и лечения АБП весьма ограничены. Необходимы дальнейшие многоцентровые исследования для выработки новых методов ранней диагностики и эффективного лечения заболеваний печени, обусловленных злоупотреблением алкоголем.
Литература
- Aberg F., Helenius-Hietala J., Puukka P., Jula A. Binge drinking and the risk of liver events: A population-based cohort study. Liver Int. 2017.
- Altamirano J., Miquel R., Katoonizadeh A., Abraldes J.G. et al. A histologic scoring system for prognosis of patients with alcoholic hepatitis. Gastroenterology. 2014; 146: 1231-1239, e1231- e1236.
- Askgaard G., Gronbaek M., Kjaer M.S., Tjonneland A. et al. Alcohol drinking pattern and risk of alcoholic liver cirrhosis: a prospective cohort study. J Hepatol, 2015; 62: 1061-1067.
- Askgaard G., Leon D.A., Kjaer M.S., Deleuran T. et al. Risk for alcoholic liver cirrhosis after an initial hospital contact with alcohol problems: A nationwide prospective cohort study. Hepatology. 2017; 65: 929-937.
- Bagnardi V., Rota M., Botteri E., Tramacere I. et al. Alcohol consumption and site-specific cancer risk: a comprehensive dose-response meta-analysis. Br J Cancer. 2015; 112: 580-593.
51. Younossi Z.M., Loomba R., Anstee Q.M., Rinella M.E. et al. Diagnostic modalities for non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD), non-alcoholic steatohepatitis (NASH) and associated fibrosis. Hepatology. 2017.
Полный список литературы находится в редакции.
Тематичний номер «Гастроентерологія. Гепатологія. Колопроктологія» № 3 (57) 2020 р.
