29 травня, 2021
Реабілітація хворих із хронічною патологією печінки, які перенесли COVID‑19
Пандемія коронавірусної хвороби (COVID‑19) стала безпрецедентним викликом для лікарів усіх спеціальностей, адже, як виявилося, ця підступна інфекція здатна спричиняти поліорганні ураження та виникнення ускладнень не тільки в гострій фазі захворювання, а й у період реконвалесценції.
Особливо небезпечним COVID‑19 є для тих категорій пацієнтів, які мають хронічні соматичні захворювання; саме вони закономірно потребують пріоритетної уваги фахівців на етапі реабілітації. Про практичні аспекти ведення пацієнтів із хронічними захворюваннями печінки (ХЗП), які перенесли COVID‑19, під час IX Всеукраїнського конгресу «Профілактика. Антиейджинг. Україна» (3-5 березня) докладно розповів професор кафедри клінічної фармакології та клінічної фармації Національного медичного університету ім. О. О. Богомольця (м. Київ), доктор медичних наук, професор Леонід Леонідович Пінський.
Головними групами пацієнтів, які потребують реабілітаційних заходів після COVID‑19, є постреанімаційні хворі будь-якого віку, особи похилого віку з численною коморбідною патологією, пацієнти з тяжким преморбідним фоном (незалежно від віку), хворі на медикаментозний гепатит, який виник при лікуванні коронавірусної інфекції, а також пацієнти, котрі потребують імунореабілітації. Слід зазначити, що після перенесеної COVID‑19 у пацієнтів можуть спостерігатися численні симптоми, пов’язані з попередніми та поточними респіраторними дисфункціональними розладами, а також із кардіопатіями, ураженнями центральної та периферичної нервової системи, міопатіями й невропатіями, тривалою іммобілізацією, когнітивними розладами, психічними проблемами, патологією шлунково-кишкового тракту, включаючи печінкові розлади тощо (Iannaccone S. et al., 2020). Наразі існують дві основні моделі реабілітації хворих, які перенесли COVID‑19. Перша з них передбачає створення спеціалізованих постковідних центрів зі штатом пульмонологів, кардіологів, неврологів, гастроентерологів, імунологів, психіатрів, фізіотерапевтів тощо, друга – тематичне вдосконалення для фахівців уже наявних реабілітаційних і медичних спеціалізованих центрів. Вочевидь, друга модель є менш вартісною й ефективнішою, тому що кожен фахівець може зосередити зусилля на реабілітаційних заходах, спрямованих на відновлення найбільш ураженої системи органів конкретного пацієнта, котрий переніс COVID‑19.
Із-поміж низки клінічних проблем, з якими стикаються лікарі на етапі ведення пацієнтів із COVID‑19 і на етапі їхньої реабілітації, величезне значення мають саме порушення функцій печінки. Вважається, що основний механізм ушкодження печінки при COVID‑19 є імуноопосередкованим і полягає в істотному збільшенні продукції прозапальних цитокінів, а також у розвитку синдрому системної запальної відповіді. Вірус SARS-CoV‑2, крім холангіоцитів, здатний безпосередньо інфікувати печінкові клітини та спричиняти цитоліз і масивний апоптоз гепатоцитів. Характерною гістологічною ознакою ураження тканини печінки при інфікуванні SARS-CoV‑2 було виявлення двоядерних гепатоцитів (Wang Y. et al., 2020). При автопсії тіл пацієнтів, які померли від COVID‑19, у печінці були виявлені численні тромбоцитарно-фібринозні мікротромби в печінкових синусоїдах, центральних і портальних венах печінки, а також змішані макровезикулярний і мікровезикулярний стеатоз, гістіоцитарна гіперплазія, ішемічний тип некрозу печінки разом із крововиливами в III зоні печінкових часточок (Zhao C. L. et al., 2020).
Ураження печінки, пов’язане з COVID‑19, закономірно може мати тяжчі наслідки в пацієнтів з уже наявними захворюваннями печінки, як-от неалкогольна жирова хвороба печінки та супутня метаболічна патологія. При аналізі історій хвороби 5771 дорослого пацієнта з пневмонією на тлі COVID‑19 було встановлено підвищення рівнів аспартатамінотрансферази (АСТ) на початку захворювання; цей показник був достовірним прогностичним маркером високої смертності. Активність аланінамінотрансферази (АЛТ) була помірно збільшена за тяжкого перебігу. Рівні лужної фосфатази (ЛФ) помірно збільшувалися під час госпіталізації (Guan W. J. et al., 2020). Отримано дані про те, що за тяжкого перебігу COVID‑19 порушення функції печінки спостерігалося в переважної більшості (93,4%) пацієнтів (Cai Q. et al., 2020).
Дуже важливим із практичної точки зору є питання про те, які саме ліки, що застосовуються при COVID‑19, можуть індукувати розвиток медикаментозного гепатиту. Встановлено, що гепатотоксичність можуть виявляти противірусні препарати, антибіотики, певні рослинні препарати, а також парацетамол і нестероїдні протизапальні препарати (особливо в разі перевищення терапевтичних доз). Знеболювальний і жарознижувальний засіб центральної дії парацетамол при застосуванні у високих дозах здатний зумовлювати «парацетамоловий гепатит», предиктором розвитку якого, до речі, є дефіцит адеметіоніну в гепатоцитах. Саме тому під час призначення парацетамолу пацієнтам із ХЗП (особливо з неалкогольним стеатогепатитом – НАСГ) варто заздалегідь подбати про відновлення концентрації адеметіоніну в гепатоцитах, наприклад, шляхом паралельного призначення препарату Гептрал® – аналога ендогенного адеметіоніну, що чинить цитопротекторну дію. На тлі застосування у хворих на COVID‑19 інноваційного інгібітора РНК-залежної РНК-полімерази фавіпіравіру часто спостерігалося підвищення рівнів АСТ й АЛТ, а також розвиток диспептичних явищ (нудота, блювання, діарея) (Dong L. et al., 2020). Токсичний вплив на печінку здатний чинити й інгібітор вірусної РНК-полімерази ремдесивір. На тлі призначення тоцилізумабу (рекомбінантне гуманізоване моноклональне антитіло до людського рецептора ІЛ‑6) із метою лікування цитокінового шторму при COVID‑19 часто спостерігається безжовтяничне підвищення активності АЛТ, тому за такої терапії необхідно здійснювати біохімічний моніторинг маркерів цитолізу (Genovese M. C. et al., 2017). Слід пам’ятати, що тоцилізумаб протипоказаний пацієнтам із декомпенсованим цирозом печінки, нейтропенією та тромбоцитопенією, а також про те, що цей препарат має здатність індукувати реактивацію хронічного гепатиту В (Chen L. F. et al., 2017). Реактивація вірусних гепатитів В та С можлива й після лікування кортикостероїдами; для її своєчасного виявлення слід визначати рівні ДНК HBV і РНК HCV у крові пацієнта за допомогою методу полімеразної ланцюгової реакції.
Факторами, що підвищують чутливість печінки до лікарських засобів і збільшують імовірність розвитку медикаментозного гепатиту, вважаються (Andrade R. J. et al., 2005):
- похилий вік – можливий частий розвиток дозозалежних медикаментозних гепатитів із синдромом холестазу;
- молодий вік – можлива поява симптомів ідіосинкразійного медикаментозного гепатиту автоімунної етіології (сенсибілізація до гаптенів);
- НАСГ – захворювання, що вважається провідним предиктором розвитку медикаментозних гепатитів.
Для пацієнтів із НАСГ характерний тяжкий і агресивний перебіг COVID‑19, оскільки вони дуже часто мають коморбідні захворювання, як-от цукровий діабет, гіпертензія й ожиріння, котрі додатково підвищують цей ризик. Наявність НАСГ як головного предиктора розвитку медикаментозного токсичного гепатиту є сприятливим фактором у підвищенні інтенсивності цитолізу та холестазу під час лікування COVID‑19 (Boettler T. et al., 2020).
Реальною можливістю запобігти появі в пацієнтів із ХЗП (зокрема, з НАСГ) медикаментозного гепатиту під час інтенсивної фармакотерапії COVID‑19 і зменшити тяжкість його перебігу є гепатопротекція, спрямована на зниження активності цитолізу та холестазу. Щоб визначити показання до проведення гепатопротекції у хворих на COVID‑19, іще на попередньому етапі перед лікуванням варто відповісти на запитання про наявність у конкретного пацієнта хронічної патології печінки (хронічні вірусні гепатити, НАСГ, гемохроматоз, фіброз і цироз печінки) та проаналізувати функціональний стан органа за допомогою NASH-фібротесту. Протягом лікування COVID‑19 слід ураховувати ймовірний токсичний вплив на печінку противірусних, антибактеріальних і протигрибкових препаратів, а також здійснювати моніторинг показників цитолітичного та холестатичного синдромів (визначення рівнів АСТ, АЛТ, гамма-глутамілтранспептидази (ГГТП) та ЛФ) і показників білковосинтетичної функції печінки (загальний білок, альбумін, глобуліни). Згодом варто продовжувати моніторинг рівнів АЛТ, АСТ, ГГТП і показників протеїнограми з метою своєчасного діагностування медикаментозного гепатиту. Крім того, слід пам’ятати про ймовірність реактивації хронічних вірусних гепатитів В та С унаслідок проведення імуносупресивної терапії.
Ключове значення в запобіганні виникненню медикаментозного гепатиту має оцінка стану печінки ще до призначення противірусних препаратів; також варто намагатися підбирати лікарські засоби з мінімальною гепатотоксичністю та звертати увагу на своєчасну компенсацію зниженої концентрації адеметіоніну в гепатоцитах. Вирішення останнього завдання вже протягом багатьох років здійснюється шляхом застосування природного адеметіоніну в складі препарату Гептрал®. Під час застосування багатьох лікарських засобів використання адеметіоніну (Гептрал®) знижує біохімічні маркери цитолізу (АЛТ, АСТ) і холестазу (ГГТП та ЛФ), запобігаючи в такий спосіб можливому прогресуванню фібротичних змін у тканині печінки (Vincenzi B. et al., 2018). Варто чітко розуміти, що за своїм статусом Гептрал® являє собою лікарський засіб, зареєстрований саме для лікування захворювань печінки, які перебігають із синдромом внутрішньопечінкового холестазу (ВПХ), на відміну від низки дієтичних добавок, рекомендації до споживання котрих апріорі не передбачають лікувальної мети.
Відомо, що приблизно у 80% пацієнтів із ХЗП, які перебігають із холестатичним синдромом, спостерігається такий симптом, як патологічна втома (Swain M. G., 2006), при цьому в патогенезі виникнення патологічної втоми й іншої неспецифічної симптоматики (депресія, тривожність, порушення сну, поведінкові розлади тощо) при патології печінки ключова роль належить збільшенню продукції прозапальних цитокінів (ІЛ‑1β, ФНП, ІЛ‑6) і змін у передачі нервових сигналів за віссю «печінка – мозок» (D’Mello C., Swain M., 2017). Слід зазначити, що перебіг COVID‑19 також характеризується значним збільшенням продукції зазначених прозапальних цитокінів; патологічна втома є яскравим симптомом як гострої фази цієї інфекції, так і постковідного синдрому. Відомо, що при захворюваннях печінки з ВПХ дефіцит адеметіоніну також спричиняє розвиток патологічної втоми та когнітивних розладів (Губергриц Н. Б. и соавт., 2014) через зниження активності трансметилювання та зменшення синтезу нейромедіаторів. Отже, в цих клінічних ситуаціях обґрунтованою є замісна терапія за допомогою призначення препарату Гептрал®. Фактично Гептрал® має подвійний фокус дії на вісь «печінка – мозок». По-перше, завдяки відновленню синтезу глутатіону, фосфатидилхоліну й таурину він забезпечує відповідно антиоксидантну та дезінтоксикаційну дії, відновлює структуру мембран гепатоцитів і сприяє виведенню токсичних жовчних кислот. По-друге, завдяки позитивному впливу на синтез нейромедіаторів адеметіонін зменшує симптоми патологічної втоми (Губергриц Н. Б. и соавт., 2014; Saigal S. et al., 2019).
Гептрал® характеризується високим рівнем терапевтичної активності за рахунок швидкого включення в біохімічні реакції та метаболічні процеси в організмі. Ін’єкційна форма препарату Гептрал® має майже 100% біодоступність, а при внутрішньом’язовому введенні в кров всмоктується 96% адеметіоніну. При пероральному прийомі препарату Гептрал® (таблетки) всмоктування діючої речовини відбувається в тонкій кишці; адеметіонін метаболізується та починає працювати вже при першому проходженні через печінку. Доцільно проводити ступінчасту терапію препаратом Гептрал®, яка передбачає спочатку його внутрішньовенне або внутрішньом’язове введення в дозі 500-1000 мг/добу (протягом 2 тиж), згодом – перехід на прийом у формі таблеток по 500 мг (2-3 таблетки/добу) протягом іще 2 міс або довше.
Отже, Гептрал® (адеметіонін) чинить комплексну дію в терапії захворювань печінки з ВПХ, адже механізм його дії спрямований як на патогенетичні ланки ураження печінки, так і на розвиток патологічної втоми (Noureddin M. et al., 2020). Клінічний ефект лікування препаратом Гептрал® є досить швидким: зменшення біохімічних клінічних маркерів цитолізу та холестазу, а також патологічної втоми може спостерігатися вже через тиждень після початку терапії (Noureddin M. et al., 2020; Frezza М. et al., 1990). Досягнутий клінічний ефект терапії препаратом Гептрал® є стійким після її припинення (Барановский А. Ю. и соавт., 2010) і може забезпечувати покращення прогнозу (Mato et al., 1999). Завдяки цим перевагам застосування препарату Гептрал® як гепатотропного буде затребуваним на етапі реабілітації пацієнтів із ХЗП із ВПХ і холестатичним варіантом медикаментозного гепатиту, які перенесли COVID‑19.
Підготувала Вікторія Новікова
Медична газета «Здоров’я України 21 сторіччя» № 8 (501), 2021 р.
