9 липня, 2021

Екзокринна недостатність підшлункової залози як ускладнення після оперативних втручань на органах ШКТ та вплив на неї замісної ферментної терапії

Автори:

A. Chaudhary, J.E. Dominguez-Munoz, P. Layer, M.M. Lerch

Екзокринна недостатність підшлункової залози (ЕНПЗ) асоційована з такими захворюваннями цього органу, як хронічний панкреатит, панкреонекроз та рак підшлункової залози (ПЗ), але може виникати і як наслідок оперативних втручань на ПЗ та органах шлунково-кишкового тракту (ШКТ) [1]. Однак у пацієнтів, які перенесли операцію на органах ШКТ, має місце гіподіагностика ЕНПЗ та недостатнє її лікування [2].

ЕНПЗ характеризується порушенням травлення, зазвичай зумовленим структурними або функціональними змінами тканин ШКТ, що призводять до неадекватної продукції, недостатньої секреції, обмеженої активації та/або інактивації панкреатичних ферментів [1, 3]. Крім того, структурні зміни ШКТ після оперативного втручання можуть призводити до асинхронізації між вивільненням ферментів та пасажем нутрієнтів (панкреатикоцибальна асинхронія) [1, 3]. Зміни секреції панкреатичних ферментів спричиняють порушення всмоктування поживних речовин, при цьому мальабсорбція жирів та жиророзчинних вітамінів, зазвичай, викликає початкові симптоми ЕНПЗ [4]. Як правило, ЕНПЗ проявляється стеатореєю, абдомінальним болем, флатуленцією та здуттям живота [2], однак ці симптоми можуть варіювати і зазвичай проявляються лише тоді, коли кількість вживаних жирів, білків та вуглеводів перевищує дигестивну здатність ПЗ [5]. Крім того, пацієнти з ЕНПЗ часто самі змінюють свій раціон, щоб скоротити споживання важко перетравлюваних продуктів та зменшити стеаторею; як наслідок, симптоми мальабсорбції наявні не завжди [5].

Кореляція між ЕНПЗ, вторинною по відношенню до причинного захворювання або стану, та хронічною мальнутрицією, спричиненою дефіцитом поживних речовин та мальабсорбцією жиру, повинна бути у центрі уваги лікарів через ризик розвитку довгострокових ускладнень [6]. Мальнутриція, спричинена ЕНПЗ, асоціюється з підвищеним ризиком розвитку інфекцій, серцево-судинних захворювань, саркопенії та остеопорозу [7-14] і може призвести до підвищення захворюваності, зниження якості життя пацієнтів та зростання смертності [2, 6, 15, 16]. Оскільки асоційована з ЕНПЗ мальнутриція також є значним тягарем для пацієнта та системи охорони здоров’я, своєчасне лікування хворих із цією патологією обов’язкове [2, 6].

Діагноз ЕНПЗ може бути встановлений за допомогою інвазивних прямих досліджень функції ПЗ (таких як секретиновий тест) або неінвазивних досліджень, включаючи визначення фекальної еластази-1 (ФЕ-1), фекального хімотрипсину, екскреції жиру з калом та дихальний тест із використанням ¹³С-змішаних тригліцеридів (¹³С-ЗТГ-ДТ) [5, 17]. Прямі дослідження з метою оцінки функції ПЗ мають найвищу точність у визначенні панкреатичної секреції, але є інвазивними, затратними за часом, дорогими та не повністю стандартизованими [5, 17]. Хоча тест на визначення у калі еластази-1 корисний для виявлення ЕНПЗ у певних популяціях пацієнтів [18], його діагностична точність після оперативних втручань на ПЗ обмежена, оскільки ЕНПЗ може розвиватися у цих пацієнтів через непанкреатичні механізми, а не тільки через зниження екзокринної секреції [19]. Тест на визначення екскреції жиру з калом та ¹³C-ЗТГ-ДТ, навпаки, корисний для виявлення ЕНПЗ після резекції шлунка та дванадцятипалої кишки, оскільки ці дослідження визначають рівні неперетравлених або перетравлених продуктів відповідно, а не рівні панкреатичної секреції [1].

Згідно з оцінками, поширеність ЕНПЗ у пацієнтів після оперативних втручань на ПЗ становить 46-100%, залежно від типу резекції [20-22]. Наявні докази того, що панкреатична секреція та абсорбція жирів порушуються після операції на шлунку [23-25]. Пацієнти, які перенесли оперативне втручання на органах ШКТ, мають високий ризик розвитку ЕНПЗ. Отже, ефективне лікування цього ускладнення та асоційованої з ним мальнутриції має бути основним завданням післяопераційного догляду за пацієнтом [26].

Метою цього огляду є викладення сучасних доказових даних, які описують патофізіологію та поширеність ЕНПЗ, що розвивається внаслідок оперативних втручань на органах ШКТ, а також оцінка ведення пацієнтів із післяопераційною ЕНПЗ, зокрема – застосування замісної ферментної терапії (ЗФТ) та її потенційного впливу на стан здоров’я та якість життя пацієнтів із ЕНПЗ.

Матеріали та методи

Для виявлення публікацій, що описують поширеність та патофізіологію ЕНПЗ у пацієнтів, котрі перенесли оперативні втручання на органах ШКТ, був проведений літературний пошук у базі даних PubMed (дата завершення – 3 липня 2018 р.) із використанням наступних пошукових термінів: «екзокринна недостатність підшлункової залози» або «ЕНПЗ або EПН» та «поширеність або патофізіологія» та «операція на підшлунковій залозі» або «операція на шлунку». Статті, не присвячені поширеності або патофізіології ЕНПЗ після оперативних втручань на ПЗ або шлунку, а також неангломовні публікації були виключені. Пошук у PubMed дав 335 результатів; із них 19 публікацій щодо поширеності ЕНПЗ були визнані придатними для включення в цей огляд. Для виявлення клінічних досліджень, в яких оцінювали ефекти ЗФТ у пацієнтів, що перенесли оперативні втручання на органах ШКТ, був проведений літературний пошук у базі даних PubMed (дата завершення – 3 липня 2018 р.) з використанням наступних пошукових термінів: «екзокринна недостатність підшлункової залози або ЕНПЗ АБО ЕПН» та «операція на підшлунковій залозі або операція на шлунку» та «ЗФТ або замісна терапія екзокринної панкреатичної недостатності або панкреатин або панкреліпаза». Статті, не присвячені клінічним результатам та ЗФТ після операцій на ПЗ або шлунку, а також неангломовні публікації було виключено. Пошук у PubMed дав 98 результатів; із них 9 придатних публікацій були включені до огляду. Результати вищезазначеного пошуку складають основу цього огляду.

ЕНПЗ як ускладнення оперативних втручань на органах ШКТ

Операції на ПЗ

Патофізіологія

Анатомічні зміни внаслідок операції на ПЗ часто призводять до розвитку ЕНПЗ (рис. 1) [1].

Рис. 1. Патофізіологія типових втручань на органах ШКТ [1, 3, 72]: (А) без операції; (Б) вигляд у поперечному розрізі ділянки, в якій панкреатична та жовчна протоки відкриваються у дванадцятипалу кишку; (В) анатомічні зміни після оперативних втручань на органах ШКТ; (Г) можливий вплив анатомічних змін на функцію ПЗ. Знак + вказує на наявність впливу оперативного втручання, - на мінімальний вплив операції або його відсутність

Зниження екзокринної секреції може виникнути після резекції ПЗ (через видалення її паренхіми) та/або потенційного пошкодження панкреатичної тканини, що залишилася, у той час як закупорка панкреатичної протоки може розвинутися внаслідок формування анастомозу [2]. Постпрандіальна панкреатична секреція початково стимулюється рефлексом із блукаючого нерва, викликаним розслабленням дна шлунка, а потім – гормоном холецистокініном, який вивільняється у дванадцятипалій кишці [1]. У дванадцятипалій кишці також вивільняється секретин, який стимулює продукцію бікарбонату в ПЗ та збільшує об’єм панкреатичного секрету [27]. Таким чином, деякі втручання з резекції ПЗ можуть призвести до втрати антрофундального та дуоденофундального рефлексів, а також дуоденальної тканини, що може зменшити екзокринну секрецію ПЗ та призвести до розвитку ЕНПЗ [1, 2]. Крім того, у результаті анатомічної реконструкції, спричиненої панкреатодуоденоектомією, також може розвинутися асинхронія між секрецією панкреатичних ферментів та жовчі [1, 2]. Такі реконструкції також можуть сприяти мальабсорбції, спричиняючи зв’язування солей жовчних кислот із погано перетравленими білками, вуглеводами та волокнами; ці реконструкції можуть також підвищувати схильність пацієнтів із ЕНПЗ до розвитку синдрому надмірного бактеріального росту в тонкій кишці (додатково сприяючи появі гастроінтестинальних симптомів) [2]. Отже, тип виконаної резекції ПЗ та реконструкції впливає на ризик розвитку ЕНПЗ після операції. Загалом, фактори, які впливають на ступінь ЕНПЗ після операції, включають: захворювання, яке виступало показанням до операції [28]; тип та об’єм резекції ПЗ, шлунка та/або дванадцятипалої кишки [2, 28, 29]; кількість та якість тканини ПЗ, яка залишилася; застосування інгібіторів екзокринної секреції (таких як октреотид) та тип панкреатичного анастомозу [2]. Слід зазначити, що зміни рівня рН у кишечнику можуть виникати внаслідок резекції ПЗ через знижену секрецію бікарбонатів, що призводить до зниження активності та/або незворотньої інактивації панкреатичних ферментів [28] та преципітації солей жовчних кислот [2].

Поширеність ЕНПЗ після оперативних втручань на ПЗ

Поширеність ЕНПЗ після операцій на ПЗ, про яку повідомляється, варіює у широкому діапазоні – частково через тип оперативного втручання [20, 21, 30-44] (табл. 1); при цьому резекція голівки ПЗ зі збереженням дванадцятипалої кишки зазвичай асоціюється з меншою поширеністю ЕНПЗ, ніж панкреатодуоденоектомія [22, 45].

Повідомляється, що після резекції голівки ПЗ зі збереженням дванадцятипалої кишки показники поширеності ЕНПЗ складають 75-86% [20, 21, 33, 35]. Дистальна панкреатектомія асоційована з набагато більш варіабельною поширеністю ЕНПЗ – її показники знаходяться в діапазоні 19,1-80% [33, 34, 36, 37]. Систематичний огляд 94 досліджень за участю 963 пацієнтів виявив, що, порівняно з дистальною панкреатектомією, після центральної панкреатектомії відзначався нижчий ризик ЕНПЗ, поширеність якої складала 11,9% [37]. За своєю природою тотальна панкреатектомія завжди призводить до ЕНПЗ [36].

У дослідженнях, що описують розвиток ЕНПЗ після панкреатодуоденектомії, повідомляється про її поширеність, що складає 34,7-100% [21, 33-36, 38-44]. Існують суперечливі дані щодо того, чи призводять панкреатогастростомія та панкреатоеюностомія після панкреатодуоденектомії до більш високого ризику ЕНПЗ: повідомляється про широкий діапазон показників поширеності – 62,0-100% при проведенні панкреатогастростомії [38-42] та 44-100% при виконанні панкреатоеюностомії [39, 40, 43]. Проспективне нерандомізоване дослідження (n=34), в якому порівнювали пацієнтів, котрі перенесли панкреатогастростомію (n=14) або панкреатоеюностомію (n=20), виявило, що в усіх хворих у групі панкреатикогастростомії розвинулася тяжка ЕНПЗ, у той час як у групі панкреатоеюностомії тяжка та легка ЕНПЗ виникла у 75 та 20% осіб відповідно (p=0,05) [39]. Навіть незважаючи на те, що це дослідження було проведено за участю незначної кількості пацієнтів, його результати свідчать, що обидва втручання призводять до розвитку ЕНПЗ і що більш виражене порушення екзокринної функції ПЗ спостерігалося після панкреатогастростомії [39]. Подальші докази, отримані щодо 42 пацієнтів, яким проводили лікування периампулярних уражень за допомогою панкреатодуоденектомії зі збереженням пілорусу, виявили, що ЕНПЗ розвинулася у 63% осіб у групі панкреатогастростомії порівняно з 44% осіб у групі панкреатоеюностомії [40]. У цих пацієнтів як причина ЕНПЗ має розглядатися інактивація панкреатичних ферментів, опосередкована впливом кислотного фактору.

На підставі вищезазначеного очевидно, що оперативні втручання на ПЗ асоціюються з підвищеним ризиком розвитку ЕНПЗ, при цьому він є найбільшим при виконанні панкреатодуоденектомії та тотальної панкреатектомії [36].

Операції на шлунку

Патофізіологія

Хоча операція на шлунку не передбачає видалення екзокринної тканини ПЗ, вона призводить до фізіологічних змін, які сприяють розвитку ЕНПЗ (рис. 1). Як і резекція дванадцятипалої кишки, резекція шлунка може призвести до втрати антрофундальних рефлексів, що беруть участь у розслабленні дна шлунка, порушуючи тим самим нервову стимуляцію панкреатичної секреції [1]. Крім того, зменшення вивільнення холецистокініну та секретину може виникати після операції на шлунку внаслідок виключення дванадцятипалої кишки з аборального транзиту поживних речовин, що призводить до зниження постпрандіальної стимуляції панкреатичної секреції [1, 46]. Анатомічні зміни та прискорений або сповільнений транзит поживних речовин через езофагоеюнальний анастомоз (у випадках езофагоеюностомії та тотальної гастректомії) або частину шлунка, що залишилася (у випадках парціальної гастректомії), та/або зниження ендогенної стимуляції продуктами, що перетравлюються, призводять до асинхронії між спорожненням шлунка та біліопанкреатичною секрецією (постцибальна асинхронія) [3, 28]. Ця асинхронія призводить до неадекватного перемішування нутрієнтів із панкреатичними ферментами, спричиняючи їх неповне перетравлення та транзит великих і важко перетравлюваних поживних речовин у просвіт порожньої кишки [1]. Розвиток ЕНПЗ внаслідок гастректомії може в подальшому прогресувати шляхом втрати інервації ПЗ через розсічення лімфатичних вузлів у шлунку та стовбурову ваготомію [28]. Подібно до спостережень, зроблених у випадках оперативних втручань на ПЗ, ступінь та ймовірність розвитку ЕНПЗ може визначатися типом і об’ємом резекції та/або реконструкції [2].

Поширеність ЕНПЗ після операцій на шлунку

Хоча наявні лише обмежені клінічні дослідження щодо поширеності ЕНПЗ після операцій на шлунку, було виявлено 2 невеликі дослідження, котрі продемонстрували зв’язок між оперативним втручанням на шлунку та розвитком ЕНПЗ (табл. 2) [23, 24].

Проспективне дослідження за участю 15 пацієнтів, що перенесли тотальну гастректомію з приводу раку шлунка і яким було проведено дослідження екзокринної функції ПЗ, виявило, що протягом 3-х місяців після операції в усіх учасників розвинулася тяжка ЕНПЗ [23]. Порівняльне дослідження за участю 31 пацієнта, яким після субтотальної гастректомії були виконані реконструктивні операції шляхом формування обхідного анастомозу шлунка за Ру (n=14) або анастомозу за Більрот I (n=17), виявило, що перетравлення жирів та функція всмоктування були зниженими після обох втручань порівняно із 15 здоровими особами контрольної групи [24]. Реконструктивна операція шляхом формування обхідного анастомозу шлунка за Ру призводила до більш вираженого погіршення перетравлення та абсорбції жирів згідно з оцінкою відсотка від кумулятивної дози ¹³CO₂ через 7 год (% CD-7 год) порівняно з реконструктивною операцією за Більрот I (8,1 [±3,4] порівняно з 11,1% [±3,4] відповідно (p=0,02), порівняно з 13,9% [±7,2] в осіб контрольної групи) [24]. На підставі вищезазначених даних щодо поширеності ЕНПЗ після операції на шлунку можна зробити висновок, що тип та об’єм оперативного втручання можуть різною мірою сприяти розвитку та поширеності ЕНПЗ.

Вплив ЕНПЗ після операції на органах ШКТ

Якщо лікування ЕНПЗ, яка розвинулася після оперативного втручання на ПЗ, не проводиться або є недостатнім, ця патологія асоціюється зі значущою захворюваністю, пов’язаною з гастроінтестинальною симптоматикою, мальнутрицією та зниженням якості життя пацієнта і може призвести до зменшення довгострокової виживаності [31, 36]. Ретроспективний аналіз проспективно отриманих даних 133 пацієнтів, які перенесли операцію на ПЗ із приводу захворювання цього органу, показав, що розвиток ЕНПЗ асоціювався з істотно зниженою якістю життя пацієнтів [36]. Проспективне дослідження за участю 40 пацієнтів, які перенесли операцію з приводу раку ПЗ, виявило, що хворі на ЕНПЗ мали нижчі показники якості життя, оціненої за опитувальником EORTC QLQ-C30 (слід зазначити, що зниження було статистично значущим лише у випадку безсоння; p=0,001) [31]. Слід зазначити, що зниження якості життя у пацієнтів із ЕНПЗ не було достовірним у цій популяції пацієнтів (за винятком безсоння) [31] – ймовірно, через наслідки прогресуючого раку ПЗ, що в подальшому ще більше погіршувало якість життя, ніж ЕНПЗ.

Після операції наявність ЕНПЗ також може призводити до посилення больового синдрому. Проспективне дослідження за участю 224 пацієнтів, які перенесли операцію на ПЗ з приводу хронічного панкреатиту, виявило сильну асоціацію між наявністю ЕНПЗ та частим виникненням болю (як мінімум 1 раз на тиждень) у період подальшого спостереження [33]. Подальший ретроспективний аналіз даних 147 пацієнтів із хронічним панкреатитом, яким була виконана операція на ПЗ, продемонстрував, що нелікована ЕНПЗ на момент виписки зі стаціонару (p=0,04; Exp B=2,102; 95% ДІ: 1,04-4,26), а також постопераційна залежність від інсуліну (p=0,03; Exp B=2,111; 95% ДІ: 1,09-4,09) виступали достовірними факторами ризику зменшення довгострокової виживаності [15]. Хоча очевидно, що необхідні добре сплановані проспективні дослідження, вищезазначені дані підкреслюють клінічну значущість ЕНПЗ у пацієнтів, які перенесли оперативне втручання на ПЗ – групі хворих, у яких має місце гіподіагностика та недостатнє лікування ЕНПЗ. Лікарі мають більшою мірою усвідомлювати важливість діагностування та адекватного лікування цієї патології, розпочатого якомога раніше після її появи.

Лікування ЕНПЗ за допомогою ЗФТ

ЗФТ вважається стандартним методом лікування ЕНПЗ [4, 7, 47]. Вона включає введення в організм панкреатичної ліпази, амілази та протеази в дозах, які призводять до послаблення симптомів та покращення нутритивного статусу [47]. Сучасні лікарські форми препаратів на основі панкреатичних ферментів, що застосовуються для ЗФТ, включають вкриті кишково-розчинною оболонкою рН-чутливі мінімікросфери, мікросфери або мікротаблетки, котрі попереджують розпад ферментів у шлунку та дозволяють їм вивільнятися у дванадцятипалій кишці при pH>5,5 [4, 28]. ЗФТ сприяє покращенню нутритивного статусу та збільшенню маси тіла пацієнтів із ЕНПЗ, ефективно коригуючи причину мальабсорбції [4]. Нещодавно проведене масштабне ретроспективне обсерваційне дослідження показало, що ЗФТ була незалежно асоційована з покращенням виживаності після панкреатодуоденектомії, виконаної з приводу раку [48]. У цьому дослідженні вплив ЗФТ на покращення виживаності переважно спостерігався у пацієнтів із розширенням панкреатичної протоки (≥3 мм) [48]. Згідно з цим дослідженням, недостатнє застосування ЗФТ після оперативних втручань на ПЗ асоціюється зі зниженням виживаності та якості життя [15]. Проспективне перехресне дослідження за участю 91 пацієнта, які перенесли операцію на ПЗ та отримували ЗФТ, виявило, що 68% з них все ще страждають від симптомів стеатореї, а 39% втратили масу тіла, що свідчить про недостатнє лікування [49]. Слід зазначити, що медіана дози препаратів для ЗФТ складала 150 000 Од ліпази на добу, а 25% пацієнтів отримували ≤75 000 Од на добу [49]; отже, доза препаратів для ЗФТ, які застосовувалися для лікування цих пацієнтів, була істотно нижчою, ніж вказана у найновіших рекомендаціях з лікування ЕНПЗ після оперативних втручань на органах ШКТ (75 000 Од з основним прийомом їжі та 50 000 Од ыз перекусами) [5].

Усунення мальабсорбції та покращення нутритивного статусу при ЗФТ після операції на органах ШКТ

Хоча існують обмежені дані клінічних досліджень з оцінки застосування ЗФТ у пацієнтів, які перенесли операцію на органах ШКТ, декілька досліджень продемонстрували ефективність ЗФТ у цій популяції пацієнтів (табл. 3) [50-58].

Після 1-річної відкритої розширеної фази 1-тижневого подвійного сліпого плацебо-контрольованого дослідження у паралельних групах за участю 51 пацієнта з тяжкою ЕНПЗ внаслідок резекції ПЗ ЗФТ призвела до достовірного покращення коефіцієнта абсорбції жиру (КАЖ; p<0,001), коефіцієнта абсорбції азоту (КАА; p<0,001), збільшення маси тіла (p<0,05) та індексу маси тіла (ІМТ; p<0,05) [55].

У ході проспективного дослідження нутритивний статус та травна функція у 9 пацієнтів, яким була виконана панкреатодуоденектомія зі склерозуванням резидуальної панкреатичної культі, були оцінені через 2 роки після втручання (вихідний стан) та в подальшому після призначення ЗФТ протягом 6 місяців [50]. ЗФТ була асоційована з нормалізацією нутритивного статусу згідно з оцінкою рівнів сироваткового альбуміну, загальної залізозв’язувальної здатності сироватки крові та загальної кількості лімфоцитів, а також за достовірним збільшенням маси тіла (p<0,05) [50].

У випадках локальної резекційно-поздовжньої панкреатоеюностомії зменшення вираженості мальабсорбції жиру було продемонстровано у невеликому плацебо-контрольованому дослідженні за участю 11 пацієнтів, яким оперативне втручання було виконано з приводу хронічного панкреатиту. Всі пацієнти отримували ЗФТ протягом 4 тижнів після операції перед тим, як їх рандомізовано розподіляли для отримання ЗФТ або плацебо протягом подальших 4 тижнів [51]. Додаткові 4 тижні застосування ЗФТ були асоційовані з достовірним покращенням КАЖ порівняно з плацебо (p<0,02) [51]. Хоча нутритивний статус, оцінений за рівнями тіаміну, фолату та вітамінів A, B₁₂, D і E, не був достовірно порушений у цьому дослідженні, 4 пацієнти, рандомізовані для отримання ЗФТ протягом подальших 4 тижнів, набрали >3,6 кг маси тіла на момент завершення 8-тижневого періоду дослідження [51]. Аналогічним чином, у ході плацебо-контрольованого подвійного сліпого дослідження у паралельних групах за участю 54 пацієнтів із ЕНПЗ внаслідок хронічного панкреатиту (n=40) або оперативного втручання на ПЗ (n=14) було виявлено, що лікування за допомогою ЗФТ протягом 7 днів було асоційовано з покращенням КАЖ (p<0,0001) та КАА (p=0,001) порівняно з плацебо [53]. У ході 6-місячної відкритої розширеної фази цього дослідження ЗФТ призвела до достовірних покращень маси тіла (p<0,0001) на додачу до чисельного, проте недостовірного збільшення ІМТ (на 0,9 кг/м²), що вказує на поліпшення нутритивного статусу [54].

Це свідчить про те, що ЗФТ асоціюється зі зменшенням вираженості мальабсорбції жирів та білків, а також із покращенням інших показників нутритивного статусу (рівні сироваткового альбуміну, загальна залізозв’язувальна здатність сироватки крові та загальна кількість лімфоцитів) і може бути ефективним методом лікування потенційної мальнутриції після оперативних втручань на органах ШКТ.

Контроль симптомів ЕНПЗ за допомогою ЗФТ після операції на ПЗ

Використання ЗФТ у пацієнтів, які перенесли оперативні втручання на ПЗ, також є ефективним у зменшенні типових гастроінтестинальних симптомів ЕНПЗ. Проведене на базі лікарні 6-місячне дослідження за участю пацієнтів, яким була виконана панкреатодуоденектомія, виявило, що на тлі застосування ЗФТ екскреція жиру з калом зменшилася з 32,8 до 16,7 г на добу [50]. Рандомізоване подвійне сліпе перехресне дослідження, яке порівнювало ЗФТ за допомогою капсульованих препаратів у стандартних та високих дозах у 37 пацієнтів, котрі перенесли панкреатектомію, виявило, що ці лікарські форми препаратів для ЗФТ мали аналогічну ефективність за критеріями екскреції жиру з калом, абдомінального болю та глобальних симптомів; однак у 56% пацієнтів екскреція жиру з калом все ще становила >7 г на добу, що свідчить про те, що на тлі застосування середньої загальної дози 155 000 Од ліпази на добу лікування цієї популяції пацієнтів було недостатнім [52]. У 7-денному плацебо-контрольованому дослідженні ЗФТ була асоційована з достовірним зменшенням флатуленції (p=0,006) та покращенням консистенції калу (p=0,03) [53], а також із достовірним зменшенням частоти дефекації (p<0,001) у ході 6-місячної відкритої розширеної фази цього дослідження, спланованої як дослідження у паралельних групах за участю пацієнтів із ЕНПЗ внаслідок хронічного панкреатиту або оперативного втручання на ПЗ (n=48) [54]. Про достовірне зменшення частоти дефекацій (p<0,001) повідомлялося після 1 року проведення ЗФТ у 51 пацієнта з тяжкою ЕНПЗ внаслідок резекції ПЗ [55]. Отже, хоча об’єм доступних сьогодні даних щодо пацієнтів, які перенесли оперативне втручання на ПЗ, обмежений, ЗФТ, ймовірно, є ефективною для лікування гастроінтестинальних симптомів, які виникають внаслідок ЕНПЗ.

Контроль симптомів ЕНПЗ за допомогою ЗФТ після операції на шлунку

Хоча ЕНПЗ часто виникає через проведеної операції на шлунку, застосування ЗФТ для лікування ЕНПЗ у цій популяції пацієнтів було оцінено лише у незначній кількості досліджень. Плацебо-контрольоване подвійне сліпе дослідження за участю 52 пацієнтів із ЕНПЗ, яким було виконано тотальну гастректомію з приводу раку шлунка, не виявило достовірного покращення засвоєння жиру після призначення ЗФТ порівняно з плацебо [56]. Хоча між групами ЗФТ та плацебо не відзначалося достовірних змін маси тіла або гастроінтестинальних симптомів, ЗФТ була асоційована з загальним послабленням симптомів порівняно з плацебо (p=0,006) [56]. Крім того, дані невеликого ретроспективного плацебо-контрольованого подвійного сліпого перехресного дослідження за участю 15 пацієнтів, що перенесли з приводу раку шлунка тотальну гастректомію з накладанням обхідного анастомозу за Ру, виявило, що призначення ЗФТ було асоційовано з достовірним зменшенням екскреції жиру з калом (з 643 до 501 ммоль/72 год; p<0,05) у пацієнтів із тяжкою стеатореєю (n=7); однак загалом екскреція жиру з калом достовірно не знизилася [57]. Аналогічним чином консистенція калу достовірно покращилася у групі ЗФТ (бальна оцінка – 7,6±0,5) порівняно з плацебо (бальна оцінка – 9,3±0,7; p<0,05) [57]. Пілотне дослідження, проведене за участю 22 пацієнтів із ЕНПЗ, яка виникла після езофагектомії, виявило, що 64% з них мали симптоматичне покращення, а в 41% збільшилася маса тіла після лікування методом ЗФТ [58]. Загалом, докази щодо застосування ЗФТ у пацієнтів із ЕНПЗ після операції на шлунку свідчать, що це лікування може бути корисним; однак існує потреба у проведенні добре спланованих масштабних контрольованих досліджень з оцінки ЗФТ, в яких у цій популяції пацієнтів застосовувалися б сучасні ферментні препарати. Проте перш ніж з’являться нові дані, слід враховувати можливість наявності ЕНПЗ та потребу у проведенні ЗФТ у тих пацієнтів, які перенесли операції на шлунку, з метою контролю як симптоматики, так і нутритивного статусу.

Національні та міжнародні керівництва із застосування ЗФТ після операції на органах ШКТ

Різноманітні керівництва з ведення ЕНПЗ характеризуються консенсусом щодо важливості ЗФТ у лікуванні ЕНПЗ після оперативного втручання на органах ШКТ (табл. 4) [45, 59-61].

Рекомендується проактивний скринінг на наявність ЕНПЗ в усіх пацієнтів, які перенесли оперативні втручання на ПЗ [61]; призначення ЗФТ має починатися одразу ж після встановлення діагнозу ЕНПЗ або за наявності обґрунтованої клінічної підозри на неї під час маніфестації гастроінтестинальних симптомів [45, 60]. Своєчасна діагностика та лікування ЕНПЗ обов’язкові для пацієнтів, які перенесли оперативне втручання на органах ШКТ, оскільки застосування ЗФТ може призводити до покращення якості життя [45, 61], поліпшення загального самопочуття [56] та зниження у післяопераційному періоді смертності, асоційованої з мальнутрицією [60].

Іспанські рекомендації визнають, що діагностика ЕНПЗ у пацієнтів, які перенесли операцію на ПЗ, може бути складною; отже, рекомендується застосовувати ЗФТ у пацієнтів з обґрунтованою підозрою на цей патологічний стан через наявні симптоми, з ретроспективним встановленням діагнозу, підтвердженого послабленням симптомів, покращенням рівнів маркерів нутритивного статусу та/або збільшенням маси тіла після ЗФТ [45]. Румунські рекомендації пропонують рутинне призначення ЗФТ після операції з приводу хронічного панкреатиту, навіть за відсутності клінічних ознак ЕНПЗ [60]. Цей же підхід відображається в італійських рекомендаціях, в яких представлені алгоритми моніторингу та лікування ЕНПЗ після оперативних втручань на ПЗ або шлунку; призначення ЗФТ рекомендується пацієнтам зі злоякісним новоутворенням (за винятком випадків атипової резекції), особливо після панкреатодуоденектомії [59]. У пацієнтів із доброякісним захворюванням оцінку ЕНПЗ рекомендується проводити до панкреатодуоденектомії та після неї, а ЗФТ має призначатися при виявленні ЕНПЗ, особливо у випадках, при яких типові резекції виходять за межі правого боку ворітної вени [59]. Не існує єдиної думки щодо необхідності рутинного обстеження на наявність ЕНПЗ у пацієнтів, яким була виконана панкреатектомія, при цьому італійські рекомендації вказують, що це не є обов’язковим для пацієнтів, які перенесли типову або атипову панкреатектомію (за винятком випадків, коли типові резекції виходять за межі правого боку ворітної вени) [59]. Таким чином, у різних керівництвах з лікування ЕНПЗ консенсус полягає в тому, що застосування ЗФТ слід рутинно розглядати у пацієнтів, які перенесли оперативні втручання на органах ШКТ (табл. 4) [45, 59-61], особливо після резекцій, що асоціюються з вищим ризиком розвитку ЕНПЗ [59], з метою зниження смертності, пов’язаної з цим станом [60].

Адекватне дозування препаратів для ЗФТ у пацієнтів після операції на органах ШКТ

Рекомендації щодо дозування ЗФТ з метою лікування ЕНПЗ розрізняються [5, 26, 45, 59, 60, 62]. Початкові дози, які пропонуються у рекомендаціях для лікування ЕНПЗ після перенесеної операції на органах ШКТ, становлять від 25 000-75 000 Од ліпази на один основний прийом їжі та 10 000-50 000 Од на один перекус (табл. 4) [45, 59-61]. Дослідження встановили, що при застосуванні стартових доз, що дорівнюють 75 000 Од ліпази з основними прийомами їжі та 50 000 Од з перекусами, досягалося достовірне збільшення значень КАЖ [53, 55]; однак ці значення КАЖ були все ще нижчими, ніж у здорових осіб, у котрих вони зазвичай становлять >90% [63]. Враховуючи труднощі у нормалізації транзиту в анатомічно порушеному ШКТ, у пацієнтів із ЕНПЗ після операцій на органах ШКТ було запропоновано використовувати стартову дозу ферментного препарату, що дорівнює 75 000 Од ліпази (рис. 2) [5].

Рис. 2. Запропонований алгоритм лікування ЕНПЗ за допомогою ЗФТ після оперативного втручання на органах ШКТ [5, 61, 70, 71]

¹ У клінічній практиці покращення клінічного стану та нутритивного статусу пацієнта є достатнім критерієм для оцінки відповіді.

² Зменшення симптоматики, покращення нутритивного статусу та якості життя і покращені результати тестів з оцінки функції ПЗ.

³ У випадку недостатнього полегшення симптомів та/або відсутності покращення нутритивного статусу; терапія ІПП не показана після тотальної гастректомії.

Скорочення: СНБР – синдром надмірного бактеріального росту в тонкій кишці.

Дозу призначеного з метою проведення ЗФТ препарату слід контролювати та послідовно збільшувати до мінімальної ефективної дози, на тлі застосування якої зникають симптоми стеатореї [2, 4, 18, 26, 59, 60]. Однак нутритивні дефіцити можуть все ще зберігатися навіть тоді, коли доза препарату для ЗФТ є достатньо високою для послаблення симптомів ЕНПЗ [64, 65]. Отже, дози препаратів для ЗФТ також мають підбиратися індивідуально для нормалізації рівнів нутритивних маркерів, таких як ретинолзв’язуючий протеїн, альбумін та преальбумін [66]. Раніше рекомендовані максимальні дози становили 75 000-80 000 Од ліпази на прийом їжі [26] або 10 000 Од ліпази на кг маси тіла на добу [60] – це було зумовлено ризиком розвитку фіброзуючої колонопатії, асоційованої із застосуванням дуже високих доз препаратів для ЗФТ у пацієнтів із муковісцидозом [26]. Однак докази асоціації між розвитком фіброзуючої колонопатії та застосуванням високих доз препаратів для ЗФТ у пацієнтів без муковісцидозу є дуже обмеженими, тому це не повинно перешкоджати підвищенню дози для пацієнтів із симптомами ЕНПЗ або мальнутрицією [2].

Рекомендується призначати ЗФТ під час прийому їжі, а не перед ним – для того, щоб вивільнення ферментів співпадало у часі зі спорожненням шлунка [60]. Ця рекомендація стосовно часу застосування препаратів для ЗФТ базується на даних проспективного рандомізованого відкритого перехресного клінічного дослідження за участю пацієнтів із хронічним панкреатитом, яке продемонструвало краще перетравлення жирів у пацієнтів, що отримували препарати для ЗФТ із їжею (відновлення ¹³CO₂ становило 61,4% ± 21,4) або одразу після прийому їжі (відновлення ¹³CO₂ становило 60,6% ± 21,8) порівняно з пацієнтами, які отримували ЗФТ перед прийомом їжі (відновлення ¹³CO₂ становило 53,9% ± 20,3) [67]. Одночасне призначення інгібіторів протонної помпи (ІПП) з препаратами для ЗФТ рекомендується у тих випадках, коли симптоми не зникають на тлі проведення лише ЗФТ [2, 26, 59, 68]; однак доцільність їх застосування є суперечливою [60] через обмежені докази ефективності у послабленні проявів мальабсорбції [2]: ретроспективний аналіз 34 досліджень (n=1142) свідчить, що немає достовірної різниці у КАЖ у пацієнтів, яким призначалася ЗФТ з ІПП або без них [69]. Крім того, деяким пацієнтам рекомендується призначати ІПП після панкреатодуодектомії з метою зниження ризику утворення виразок при гастроеюностомії [2].

Поточне (безперервне) ведення пацієнта після операції на органах ШКТ

Постійне подальше спостереження за пацієнтами, які отримують ЗФТ, є важливим для забезпечення оптимального контролю симптомів та нутритивного статусу [61, 70, 71]; запропонований алгоритм лікування ЕНПЗ із використанням ЗФТ у пацієнтів, яким було проведене оперативне втручання на органах ШКТ, представлений на рис. 2. Діагностичні тести, що застосовуються для підтвердження наявності ЕНПЗ, такі як ¹³С-ЗТГ-ДТ та визначення жиру в калі, можуть бути використані для моніторингу відповіді на ЗФТ [1, 60, 70]. Оцінка нутритивного статусу пацієнтів із ЕНПЗ необхідна для того, щоб гарантувати попередження розвитку мальнутриції [4]; вона може включати оцінку маси тіла та рутинних маркерів нутритивного статусу в крові, таких як жиророзчинні вітаміни, альбумін, преальбумін, ретинолзв’язуючий протеїн, цинк та магній [45, 66, 70, 71]. Крім того, інколи складні нутритивні потреби пацієнтів із ЕНПЗ [4] означають, що може бути корисною регулярна оцінка їх стану досвідченим дієтологом [2, 4, 26, 71]. Якщо у пацієнта продовжує зберігатися дефіцит цих мікронутрієнтів, може бути необхідним додаткове введення жиророзчинних вітамінів [59, 60] та інших мікронутрієнтів, таких як цинк та селен [59].

Рекомендуються менші за об’ємом та більш часті прийоми їжі, оскільки вони зазвичай краще переносяться [18, 26, 60] та можуть сприяти більш ефективному змішуванню хімусу з панкреатичними ферментами, ніж при 3 великих прийомах їжі на добу [26]. Пацієнтам із ЕНПЗ слід уникати обмеження споживання жирів; рекомендується раціон із нормальним вмістом жирів (30% калорій – з жирів) [60] одночасно з призначенням ЗФТ [2, 18, 26, 59, 60]. Слід зазначити, що італійські рекомендації наголошують на доцільності складання індивідуальної дієти для пацієнтів, які перенесли великі оперативні втручання на органах ШКТ, з метою попередження втрати маси тіла та розвитку анорексії [59].

Згідно з іспанськими рекомендаціями, частота візитів до лікаря у період подальшого спостереження повинна залежати від клінічного та нутритивного статусу пацієнта, а після досягнення оптимального контролю симптоматики та показників нутритивного статусу подальше спостереження, ймовірно, має проводитися у режимі «за вимогою» [45]. І навпаки, огляд думок експертів з Великої Британії дає підстави рекомендувати регулярну оцінку симптомів та адекватності раціону і вказує на те, що при поверненні чи погіршенні симптоматики має бути проведене повторне обстеження [2]. Важливо зазначити, що навчання пацієнта особливостям проведення ЗФТ визнано ключем до забезпечення оптимального застосування цих препаратів у будь-яких обставинах, враховуючи свята, харчування поза домівкою та перебування в умовах спекотної погоди [2]. Таким чином, ефективне лікування ЕНПЗ потребує регулярного моніторингу як симптоматики, так і нутритивного статусу для індивідуального призначення ЗФТ.

Висновок

Оперативне втручання на органах ШКТ може включати видалення екзокринної тканини ПЗ і/або чинити вплив на пасаж частинок їжі та процеси, які сприяють їх перетравленню панкреатичними ферментами [1, 2]. Ці зміни в анатомії та функціонуванні ШКТ можуть спричинити розвиток ЕНПЗ – частого довгострокового ускладнення, яке виникає після операції на ПЗ або шлунку [1, 2]. ЕНПЗ асоційована з мальнутрицією та подальшою захворюваністю, що може негативно впливати на якість життя пацієнтів та зумовлювати підвищення смертності [31, 36]. Отже, своєчасне діагностування та лікування ЕНПЗ мають життєво важливе значення для покращення довгострокових наслідків у пацієнтів, які перенесли оперативне втручання на органах ШКТ [5]. ЗФТ ефективно зменшує прояви мальабсорбції, покращує нутритивний статус та збільшує ІМТ [50-58], тим самим мінімізуючи ефекти асоційованої з ЕНПЗ мальнутриції на захворюваність та, можливо, й на смертність [5]. У багатьох керівництвах із ЕНПЗ рекомендується здійснювати рутинний скринінг на її наявність у пацієнтів, які перенесли операції на органах ШКТ, особливо втручання, асоційовані з більш високою ймовірністю її розвитку, такі як панкреатодуоденектомія [18, 26, 59, 60, 71]. Лікування ЕНПЗ повинно виходити за межі контролю симптомів, його метою має бути досягнення значущого покращення показників нутритивного статусу, оскільки дефіцит поживних речовин значною мірою сприяє захворюваності та смертності пацієнтів у післяопераційний період [5]. Таким чином, ефективне лікування ЕНПЗ включає адекватне збільшення дози препаратів для ЗФТ до досягнення оптимальної, регулярну оцінку нутритивного статусу пацієнтів, надання їм належних знань щодо оптимального застосування ЗФТ та повторне обстеження у разі повторної появи симптомів.

Список літератури знаходиться в редакції

A. Chaudhary, J.E. Domingue-Munoz, P. Layer, M.M. Lerch. Pancreatic Exocrine Insufficiency as a Complication of Gastrointestinal Surgery and the Impact of Pancreatic Enzyme Replacement Therapy. Dig Dis. 2020; 38 (1): 53-68. doi: 10.1159/000501675

Переклала з англ. Ірина Горобець

Тематичний номер «Гастроентерологія. Гепатологія. Колопроктологія» № 2 (60) 2021 р.

Номер: Тематичний номер «Гастроентерологія. Гепатологія. Колопроктологія» № 2 (60) 2021 р.