14 січня, 2026

Новий стандарт лікування метастатичного раку підшлункової залози: місце NALIRIFOX у рекомендаціях ESMO 2025

Метастатичний рак підшлункової залози (мРПЗ) залишається одним із найскладніших онкологічних захворювань із вкрай несприятливим прогнозом. У квітні 2025 р. Європейське товариство медичної онкології (ESMO) оновило клінічні рекомендації, включивши режим NALIRIFOX до першої лінії терапії з найвищим рівнем доказовості [I, A]. Це рішення базується на результатах рандомізованого дослідження III фази NAPOLI‑3, яке продемонструвало статистично значуще покращення загальної виживаності (ЗВ), де відношення ризиків (ВР) ЗВ (0,83; p = 0,036) та виживаності без прогресування (0,69; p < 0,0001) було порівняне з комбінацією гемцитабіну та наб-паклітакселу. Аналіз якості життя підтвердив, що переваги в ефективності досягаються без погіршення функціонального статусу пацієнтів, а час до погіршення ECOG PS до ≥ 2 був статистично значуще довшим у групі NALIRIFOX (ВР 0,72; p = 0,009). Збереження функціонального статусу надає можливості для послідовної терапії з гемцитабінами у другій лінії. Стандарт МОЗ України від 15.10.2025 включає NALIRIFOX, що узгоджує українську клінічну практику з міжнародними рекомендаціями.

Рак підшлункової залози (РПЗ) посідає особливе місце серед солідних пухлин: попри всі досягнення онкології останніх десятиліть, п’ятирічна виживаність при метастатичному процесі не перевищує 3% [1]. Ця патологія залишається четвертою за частотою причиною смерті від онкологічних захворювань у розвинених країнах. Подальші прогнози невтішні – за деякими оцінками, до 2030 р. вона може піднятися на друге місце [2].

Особливості біології пухлини зумовлюють такий складний прогноз: протокова аденокарцинома, що становить близько 80% випадків [3], характеризується раннім метастазуванням, вираженою стромальною реакцією та резистентністю до більшості цитостатиків. На момент діагностики понад половину пацієнтів уже має віддалені метастази, що одразу виключає можливість радикального хірургічного лікування [4].

Лікування мРПЗ протягом останнього десятиліття базувалося на двох режимах: FOLFIRINOX, що продемонстрував медіану ЗВ 11,1 місяця у дослідженні PRODIGE 4/ACCORD 11, та комбінації гемцитабіну з наб-паклітакселом із медіаною 8,7 місяця у дослідженні MPACT [5, 6]. Вибір між ними визначався передусім функціональним статусом пацієнта: FOLFIRINOX традиційно резервувався для осіб із ECOG 0-1 та віком до 75-76 років через вищу токсичність.

У квітні 2025 р. відбулися суттєві зміни: ESMO опублікувало Express Update клінічних рекомендацій, де режим NALIRIFOX офіційно включено до переліку опцій першої лінії (рис. 1) [7]. Це рішення ґрунтується на результатах дослідження NAPOLI‑3 [8] та регуляторному схваленні Управлінням із санітарного нагляду за якістю харчових продуктів і лікарських засобів США (FDA) і Європейського агентства з лікарських засобів (EMA), отриманому у 2024 р. Фактично йдеться про перший новий режим першої лінії для мРПЗ за більш ніж десятиліття. Ця подія заслуговує детального аналізу [7].

Рис. 1. Оновлений алгоритм системної терапії мРПЗ згідно з рекомендаціями ESMO 2025 [7]

Дослідження NAPOLI‑3: дизайн і ключові результати

NAPOLI‑3 (NCT04083235) – міжнародне рандомізоване дослідження III фази, що проводилось у 187 центрах 18 країн. До нього було включено 770 пацієнтів із підтвердженою метастатичною протоковою аденокарциномою підшлункової залози, які раніше не отримували системної терапії. Рандомізація 1:1 передбачала розподіл між NALIRIFOX (n = 383) та стандартною комбінацією гемцитабіну з наб-паклітакселом (n = 387) [8].

! Принципова відмінність NALIRIFOX від класичного FOLFIRINOX – використання ліпосомальної форми іринотекану замість звичайної. Ліпосомальна інкапсуляція забезпечує пролонговану циркуляцію препарату і переважне накопичення в пухлинній тканині завдяки ефекту підвищеної проникності та затримки (EPR-ефект).

Схема включає ліпосомальний іринотекан 50 мг/м², оксаліплатин 60 мг/м², кальцію фолінат 400 мг/м² та 5-фторурацил 2400 мг/м² (46-годинна інфузія) на 1-й та 15-й дні 28-денного циклу.

Результати при медіані спостереження 16,1 місяця виявились статистично значущими за первинною кінцевою точкою: медіана ЗВ становила 11,1 місяця (95% ДІ 10,0-12,1) проти 9,2 місяця (95% ДІ 8,3-10,6) у контрольній групі. ВР 0,83 (95% ДІ 0,70-0,99) при p = 0,036 означає зниження ризику смерті на 17% (таблиця).

Таблиця. Порівняння ефективності режимів у дослідженні NAPOLI‑3 [8]
Показник	NALIRIFOX	Gem + NabP	ВР (95% ДІ)	p
Медіана ЗВ, міс.	11,1	9,2	0,83 (0,700,99)	0,036
Медіана ВБП, міс.	7,4	5,6	0,69 (0,580,83)	< 0,0001
ВБП на 12 міс.,%	27,4	13,9	–	–
Об’єктивна відповідь,%	42	36	–	0,11

Ще переконливішими виглядають дані щодо ВБП: 7,4 проти 5,6 місяця (ВР 0,69; 95% ДІ 0,58-0,83; p < 0,0001). Зниження ризику прогресування на 31% – клінічно значущий результат для такого агресивного захворювання. Частка пацієнтів без прогресування через 12 місяців становила 27,4% у групі NALIRIFOX порівняно з 13,9% у групі гемцитабін/наб-паклітаксел – практично двократна різниця.

Частота об’єктивних відповідей: 42% проти 36% (p = 0,11). Хоча різниця статистично не значуща, тенденція на користь NALIRIFOX очевидна [5].

Профіль токсичності NALIRIFOX відрізняється від Gem + NabP. Частота небажаних явищ ≥ 3 ступеня була подібною (87% проти 86%), однак спектр різний: NALIRIFOX частіше спричиняв діарею (20% проти 5%) та гіпокаліємію (15% проти 4%), тоді як Gem + NabP – нейтропенію (25% проти 14%) й анемію (17% проти 11%). Летальність, пов’язана з лікуванням, становила 2% в обох групах [8]. Ці дані важливі для індивідуалізації вибору терапії.

Якість життя: чому це принципово важливо

При захворюванні з медіаною виживаності близько року якість прожитого часу набуває особливого значення. Агресивна хімієтерапія може подовжити життя ціною його якості – баланс, що потребує ретельної оцінки. У 2025 р. опубліковано повний аналіз PRO-даних (patient-reported outcomes) з дослідження NAPOLI‑3, що дає змогу зробити обґрунтовані висновки [9].

Якість життя оцінювалась за допомогою валідованого опитувальника Європейської організації з дослідження та лікування раку EORTC QLQ-C30. До аналізу було включено 245 пацієнтів групи NALIRIFOX та 232 пацієнти групи Gem + NabP, які заповнили базову анкету та щонайменше ще одну під час лікування. Первинні показники загального стану здоров’я (GHS) були порівнянними: 62,1 та 61,2 бала відповідно [9].

Динаміка GHS виявилась подібною в обох групах: початкове зниження до 12-го тижня з подальшою стабілізацією. Це закономірно – адаптація до лікування потребує часу. Ключовим показником став час до стійкого погіршення (TUDD) – момент, коли GHS знижується на ≥ 10 балів без подальшого відновлення. Медіана TUDD становила 15,7 місяця для NALIRIFOX проти 12,2 місяця для Gem + NabP (ВР 0,74; 95% ДІ 0,53-1,04, p = 0,08).

Особливу увагу привертає аналіз функціонального статусу за ECOG. Час до погіршення функціонального статусу до ≥ 2 (момент, коли пацієнт потребує допомоги у повсякденному житті) був статистично значуще довшим при NALIRIFOX: ВР 0,72 (95% ДІ 0,55-0,92; p = 0,009). Це не просто статистика, а додаткові місяці автономного життя для пацієнтів. Ці результати, деталізовані у публікації D. Melisi та співавт. (2025), підтверджують, що інтенсифікація терапії за схемою NALIRIFOX не відбувається ціною функціональних можливостей пацієнта. Навпаки, збереження статусу ECOG 0-1 дає змогу значно більшій частці пацієнтів залишатися кандидатами для наступних етапів лікування (рис. 2) [9].

Рис. 2. Час до стійкого погіршення загального стану здоров'я (EORTC QLQ-C30 GHS) [9]

Збереження функціонального статусу має ще один практичний аспект: пацієнт із ECOG 0-1 при прогресуванні – кандидат на другу лінію терапії. Пацієнт із ECOG 3-4 – кандидат лише на симптоматичне лікування. Отже, NALIRIFOX потенційно розширює вікно терапевтичних можливостей.

Стратегія лікування: що після першої лінії?

Конгрес ESMO 2025 (Берлін, жовтень) засвідчив зростання інтересу до послідовності ліній терапії при мРПЗ [10]. Зокрема, Тьєррі Конрой (Thierry Conroy), професор Університету Лотарингії (Нансі, Франція), почесний генеральний директор Інституту раку Лотарингії (ICL), наголосив на важливості переходу від вибору окремих препаратів до розроблення комплексних терапевтичних стратегій [3, 11]. Згідно з оновленими настановами ESMO, провідним автором яких він був, успішне лікування метастатичного процесу тепер розглядається як оптимальна послідовність ліній терапії [7].

! Такий підхід передбачає вибір першої лінії (зокрема режиму NALIRIFOX) так, щоб не лише забезпечити максимальний контроль пухлини [8], а й зберегти задовільний функціональний статус пацієнта для можливості отримання наступних етапів лікування [9]. Включення NALIRIFOX змінює логіку планування.

Згідно з оновленими рекомендаціями ESMO [7], після прогресування на NALIRIFOX раціональним вибором є режим на основі гемцитабіну [V, C]. Це логічно: пацієнт ще не отримував гемцитабін, отже пухлина до нього чутлива.

Практичне значення цих даних: вибір першої лінії визначає опції другої. Якщо пацієнт отримує NALIRIFOX і зберігає хороший функціональний статус при прогресуванні, він має перспективи перейти на режими, що містять гемцитабін. І навпаки – після Gem + NabP у першій лінії опції обмежені схемами, що містять фторпіримідин.

Схема, яку запропонував доцент Віденського медичного університету Джеральд Прагер (Dr. Gerald Prager), наочно демонструє цю логіку.

! Пацієнт із ECOG 0-1, який отримує NALIRIFOX у першій лінії та зберігає функціональний статус, може розраховувати на дві-три лінії активного лікування. Це суттєво більше, ніж було можливо ще кілька років тому (рис. 3).

Рис. 3. Терапевтичні послідовності при мРПЗ залежно від вибору першої лінії (презентовано G. Prager на ESMO 2025)

Практична доцільність цього алгоритму нещодавно була підтверджена аналізом даних реальної клінічної практики (RWE) австрійської популяції пацієнтів, проведеним під керівництвом A. Reichinger та G. Prager (2025) [12]. Дослідження продемонструвало, що використання триплету NALIRIFOX як фундаменту першої лінії забезпечує клінічну відповідь, порівнянну з результатами рандомізованих досліджень, навіть у пацієнтів із високим пухлинним навантаженням, створюючи передумови для успішного секвенування терапії [12].

Українські реалії: стандарт МОЗ – 2025

15 жовтня 2025 р. набув чинності національний стандарт медичної допомоги «Рак підшлункової залози» (наказ МОЗ № 1573) [13]. Документ узгоджено з міжнародними рекомендаціями, і NALIRIFOX включено до переліку режимів для лікування місцевопоширеного та метастатичного захворювання.

Відповідно до додатку 16 стандарту, режим призначається пацієнтам із функціональним статусом ECOG 0-2. Схема введення: ліпосомальний іринотекан 50 мг/м² (90-хвилинна інфузія), оксаліплатин 60 мг/м² (120 хв), кальцію фолінат 400 мг/м² (120 хв), 5-фторурацил 2400 мг/м² (46-годинна інфузія через порт-систему). Цикл повторюється кожні 14 днів. Наявність режиму в національному стандарті створює правову основу для його застосування та потенційного включення до програм державного забезпечення [13].

Отже, у 2025 р. суттєво змінилися підходи до лікування мРПЗ. NALIRIFOX офіційно увійшов до арсеналу першої лінії терапії з найвищим рівнем доказовості за класифікацією ESMO [I, A] та оцінкою клінічної користі MCBS 2 бали. Результати дослідження NAPOLI‑3 переконливо демонструють переваги нового режиму: зниження ризику смерті на 17% і ризику прогресування на 31% порівняно з комбінацією гемцитабіну та наб-паклітакселу. Водночас ефективність не досягається ціною якості життя – навпаки, час до погіршення функціонального статусу статистично значуще довший при застосуванні NALIRIFOX, що розширює можливості для подальшого активного лікування.

Принципово важливо, що вибір першої лінії тепер визначає всю стратегію терапії. Пацієнт, який отримав NALIRIFOX і зберіг задовільний функціональний стан, має перспективи перейти на режими на основі гемцитабіну у другій лінії – концепція послідовної терапії, яка ще кілька років тому здавалася не надто реалістичною для цієї патології.

! Включення NALIRIFOX до стандарту МОЗ України 2025 р. створює необхідну нормативну базу для впровадження режиму в клінічну практику.

Література

American Cancer Society (2025) Cancer Facts & Figures 2025. Atlanta: American Cancer Society; 2025 https://www.cancer.org/content/dam/cancer-org/research/cancer-facts-and-statistics/annual-cancer-facts-and-figures/2025/2025-cancer-facts-and-figures-acs.pdf
Klose J., Doebereiner J., Sunami Y. et al. (2025) Future of Pancreatic Cancer Therapy: Getting Better, But not Good Enough Ye. Arch Med Res. Dec;56(8):103336. doi: 10.1016/j.arcmed.2025.103336.
Roshni S., Lijeesh A.L., Jose J. et al. (2021) Evaluation of Treatment Outcome and Acute Toxicity in Patients Undergoing Adjuvant Therapy in Ductal Carcinoma Pancreas: A Prospective Observational Study. EMJ Oncol. 2021;9[1]:72-80. DOI/10.33590/emjoncol/21-00018.
Slodkowski M., Wronski M., Karkocha D. et al. Current Approaches for the Curative-Intent Surgical Treatment of Pancreatic Ductal Adenocarcinoma. Cancers (Basel). 2023 Apr 30;15(9):2584. doi: 10.3390/cancers15092584.
Conroy T., Desseigne F., Ychou M. et al. FOLFIRINOX versus gemcitabine for metastatic pancreatic cancer. N Engl J Med. 2011;364(19):1817-1825.
Von Hoff D.D., Ervin T., Arena F.P. et al. Increased survival in pancreatic cancer with nab-paclitaxel plus gemcitabine. N Engl J Med. 2013;369(18):1691-1703.
Conroy T., Ducreux M. ESMO Clinical Practice Guideline Express Update on the management of metastatic pancreatic cancer. ESMO Open. 2025;10(4):104528.
Wainberg Z.A., Melisi D., Macarulla T. et al. NALIRIFOX versus nab-paclitaxel and gemcitabine in treatment-naive patients with metastatic pancreatic ductal adenocarcinoma (NAPOLI 3): a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet. 2023;402(10409):1272-1281.
Melisi D., Macarulla T., de la Fouchardiere C. et al. Health-related quality of life and performance status with NALIRIFOX versus nab-paclitaxel + gemcitabine in treatment-naive patients with metastatic pancreatic ductal adenocarcinoma: results from the NAPOLI 3 trial. ESMO Open. 2025;10(8):105534.
Digestive Cancers Europe. Progress in Pancreatic Cancer: Highlights from ESMO 2025. Available at: https://digestivecancers.eu
Digestive Cancers Europe. Progress in Pancreatic Cancer: Highlights from ESMO 2025 (Berlin).
Reichinger A., Friedrich A., Lentner T. et al. NALIRIFOX in the treatment of metastatic pancreatic ductal adenocarcinoma: an exploratory analysis of real-world data. ESMO Open. 2025 Oct;10(10):105827. doi: 10.1016/j.esmoop.2025.105827.
Стандарт медичної допомоги «Рак підшлункової залози». Затверджено Наказом МОЗ України від 15.10.2025 № 1573.

Підготував Максим Голуб

На замовлення ТОВ «Серв’є Україна».

В Україні ліпосомальний іринотекан зареєстрований під торговою назвою ОНІВАЙД^® пегильований ліпосомальний. Інструкція для медичного застосування лікарського засобу ОНІВАЙД^® пегильований ліпосомальний Р/П № UA/18775/01/01 Наказ № 1768 від 20.08.2021. Дата останнього перегляду 18.08.2025.

ONY-С1-2 (2025-2027, 2 years)-58

Тематичний номер «Онкологія. Гематологія. Хімієтерапія» № 6 (99) 2025 р.