4 січня, 2024

Практична фармакологія кліндаміцину: властивості, переваги, клінічне застосування

Широке використання антибіотиків сприяло постійному зростанню резистентності збудників протягом останніх років. Ця всесвітня проблема охорони здоров’я, а також зниження темпів розробки нових протимікробних засобів зумовили тривожну ситуацію, коли альтернативи для лікування інфекцій стають дефіцитними. Науковці та фахівці охорони здоров’я частіше звертаються до ліків, які вже давно є в арсеналі й можуть забезпечувати високі клінічні результати за умови належного використання з урахуванням фармакологічних особливостей та індивідуальних потреб пацієнтів. Прикладом такого антибіотика з невичерпаним потенціалом є кліндаміцин.

Цей напівсинтетичний лінкозамідний антибіотик був розроблений у середині 1960-х років і наразі є основним представником свого класу, що застосовується в клінічній практиці. Кліндаміцин схвалено Управлінням з контролю за якістю продуктів харчування та лікарських засобів США (FDA) для використання в дорослих і дітей, які потребують системного лікування стафілококових, стрептококових, анаеробних бактеріальних інфекцій, як-от септицемія, інфекції черевної порожнини, нижніх дихальних шляхів, кісток і суглобів, а також шкіри та м’яких тканин [1]. Найчастіше кліндаміцин використовується для лікування пацієнтів з алергією на β-лактами чи в інших ситуаціях, коли β-лактами не можна призначати. Завдяки його профілю ефективності та безпеки, високій біодоступності, проникності в тканини кліндаміцин також застосовується як складова мультимодальної пероральної терапії замість тривалих схем парентерального введення антибіотиків, зокрема для лікування перипротезного остеомієліту [2].

В цьому огляді представлено сучасні уявлення про фармакокінетичні та фармакодинамічні особливості кліндаміцину, його ефективність за різних інфекцій, профіль безпеки та лікарські взаємодії, щоб допомогти персоналізованому застосуванню в клінічній практиці.

Фармакодинаміка та цільові збудники

! Кліндаміцин чинить виняткову активність (як in vitro, так і при клінічних інфекціях) проти аеробних грампозитивних коків (родів Staphylococcus spp., Streptococcus spp.) і широкого спектра анаеробних бактерій, наприклад Fusobacterium spp., Prevotella spp., Bacteroides spp. Аеробні грамнегативні бактерії, зокрема E. coli та синьогнійна паличка (P. aeruginosa), зазвичай не сприйнятливі до цього антибіотика. Крім того, метицилін-резистентний золотистий стафілокок (MRSA) та коагулазонегативні стафілококи (CoNS), наприклад S. epidermis, S. haemolyticus, також часто стійкі до кліндаміцину [2, 3].

Cпіввідношення між площею під кривою концентрації у сироватці крові (AUC) за 24 год і мінімальною інгібіторною концентрацією для різних збудників (AUC_0-24 /МІК) є найважливішим параметром для прогнозування клінічної ефективності антибіотиків. Концентрації кліндаміцину в сироватці зростають лінійно зі збільшенням дози; експозиція перевищує МІК для більшості чутливих мікроорганізмів протягом щонайменше 6 год після введення рекомендованої дози [2, 4].

У чутливих мікроорганізмах кліндаміцин специфічно зв’язується із 23S рибосомальною РНК 50S субодиниці бактеріальної рибосоми, порушуючи ініціацію збірки пептидного ланцюга. Це зумовлює переважно бактеріостатичну активність кліндаміцину, оскільки пригнічення активного центру рибосоми перериває ранні стадії синтезу білка. Однак за вищих концентрацій препарат може чинити залежну від часу бактерицидну дію проти чутливих штамів, вбиваючи бактерії за рахунок постантибіотичного ефекту [5].

З огляду на механізм дії резистентність до кліндаміцину здебільшого зумовлена експресією генів метилази (Erm), які зумовлюють метилювання сайту зв’язування рибосомальної РНК 23S (т. зв. резистентність MLSB) [6]. Крім того, стійкість може бути спричинена модифікацією / інактивацією антибіотика специфічними ферментами бактеріальної клітини [5]. Механізм перехресної резистентності до макролідів, лінкозамідів і стрептограміну B (MLSB) часто наявний у стафілококів (як метицилінчутливих, так і MRSA) та стрептококів. Найпоширеніший макролідний індуктор такої резистентності – еритроміцин. Резистентність типу MLSB до кліндаміцину є варіабельною, тому дискіндукційний тест (D-тест) рекомендований на практиці для виявлення резистентних до еритроміцину, але чутливих до кліндаміцину ізолятів [7].

Лікарські форми, дозування та спосіб застосування

Особливістю кліндаміцину є широкий спектр лікарських форм і дозувань, у яких він доступний на різних ринках.

! В Україні оригінальний кліндаміцин від світового гіганта фармацевтики «Пфайзер» зареєстрований у таких формах:

Далацин Ц – капсули по 150 і 300 мг для перорального прийому дорослим і дітям віком >14 років;
Далацин – вагінальні супозиторії по 100 мг, а також крем вагінальний 2% для лікування бактеріального вагінозу в жінок;
Далацин Ц Фосфат – розчин для ін’єкцій із вмістом кліндаміцину 150 мг/мл, по 2 або 4 мл в ампулі для парентерального введення при тяжких інфекціях у дорослих та дітей віком >1 міс.

Спосіб застосування та дози необхідно визначати за ступенем тяжкості інфекції, станом пацієнта та чутливістю збудників. Стандартна доза кліндаміцину з огляду на середню масу тіла дорослого 70 кг становить 600 мг кожні 8 год перорально чи внутрішньовенно (як рекомендовано в настановах Американського товариства інфекційних хвороб з лікування позагоспітальних інфекцій, спричинених MRSA) [8]. Для тяжчих інфекцій в Інструкції для медичного застосування зазначено внутрішньовенне введення від 2400 до 2700 мг/день у 2-4 рівні дози [9]. Дорослим із загрозливими для життя інфекціями Далацин можна вводити внутрішньовенно в дозі до 4800 мг/день. В українській інструкції для медичного застосування ін’єкційної форми Далацин Ц Фосфат зазначений також внутрішньом’язовий шлях введення в дозі, що не перевищує 600 мг за 1 раз. При внутрішньом’язовому введенні препарат потрібно застосовувати нерозведеним, а перед внутрішньовенним – його необхідно розвести та вводити повільно; швидкість інфузії не має перевищувати 30 мг/хв. У дітей розрахунок дози проводиться на масу тіла. Дітям віком >1 міс кліндаміцин можна вводити внутрішньовенно чи внутрішньом’язово в дозі 20-40 мг/кг/добу за 3 або 4 введення рівними дозами [10].

Фармакокінетика

! За перорального прийому препарат демонструє швидке та повне всмоктування із шлунково-кишкового тракту (ШКТ). Біодоступність становить ≈87% [11]. У дорослих, які отримували стандартну дозу 150 мг перорально, середній піковий рівень кліндаміцину в сироватці 2,5 мкг/мл досягався протягом 45 хв. Молекула кліндаміцину може транспортуватися через мембрани як шляхом пасивної дифузії, так і за допомогою нуклеозидних транспортерів. Важливою перевагою є те, що перорально введена доза всмоктується епітеліальними клітинами кишечнику без значних змін концентрації препарату під час одночасного прийому їжі [2].

Завдяки ліпофільним властивостям кліндаміцин має високий об’єм розподілу (Vd): у здорових дорослих він становить у стабільному стані 0,79 л/кг [12]. Ступінь зв’язування з білками залежить від концентрації та коливається від 62 до 94%. Із проходженням через кровоток цей лінкозамід широко розподіляється в рідинах організму, органах і тканинах, включаючи кістки та абсцеси. Кліндаміцин легко проникає крізь плаценту людини, але неефективно долає гематоенцефалічний бар’єр, не створює значних концентрацій у спинномозковій рідині, тому не застосовується для лікування інфекцій центральної нервової системи [2]. Натомість високі концентрації кліндаміцину досягаються в кістковій тканині, синовіальній, перитонеальній, плевральній рідинах, у слизі дихальних шляхів і гної. Повідомляється про такі одночасні концентрації препарату щодо концентрації у крові: в кістковій тканині 40% (20-75%), у синовіальній рідині 50%, у перитонеальній – 50%, у плевральній – 50-90%, у виділеннях із дихальних шляхів – 30-75%, у гної – 30% [11].

Кліндаміцин зазнає метаболізму в печінці до основного біоактивного сульфоксиду (первинний метаболіт) і N-деметил метаболітів, а також деяких неактивних метаболітів. Дослідження in vitro на мікросомах печінки та кишечнику людини показали, що кліндаміцин переважно окислюється ферментом цитохрому P450 CYP3A4 із незначним внеском CYP3A5 з утворенням вищезазначених метаболітів [4]. Після метаболізму в печінці та впродовж 24 год після прийому лише 10-20% пероральної дози виводиться із сечею у вигляді активного препарату та метаболітів. Ще ≈3,6% виявляється у фекаліях, а решта виводиться у вигляді неактивних метаболітів [13]. Біологічний період напіввиведення (T_1/2) у здорових дорослих із нормальною функцією нирок становить 1-3 год [13]. T_1/2може бути подовженим у пацієнтів із помірною та тяжкою печінковою або нирковою дисфункцією, але корекція дози не потрібна. Коригування дози та моніторинг рекомендовані лише для хворих із тяжкою печінковою недостатністю [2].

Оскільки в метаболізмі кліндаміцину бере участь фермент системи цитохрому CYP3A4, слід ураховувати можливі фармакокінетичні взаємодії з іншими ліками, які можуть бути індукторами чи інгібіторами цього ферменту. Деякі макролідні антибіотики (еритроміцин) і антиретровірусні препарати (ритонавір) сильно інгібують CYP3A4, потенційно призводячи до підвищення концентрації кліндаміцину та ризику токсичності чи побічних ефектів. У повсякденній клінічній практиці макроліди не часто поєднуються із кліндаміцином для антимікробної терапії, оскільки еритроміцин є індуктором резистентності до MLSB. Проте в терапії еритроміцин може бути призначений для перорального прийому в низькій дозі (125-250 мг) як гастропрокінетик з метою контролю кислотного рефлюксу [2].

Рифампіцин також є потужним індуктором CYP3A4, а тому може прискорювати кліренс кліндаміцину, знижувати його концентрацію в крові. Повна індукція CYP3A4 досягається через ≈1 тиж терапії рифампіцином, а для відновлення до базової активності після відміни рифампіцину потрібно ≈2 тиж [14]. Ця взаємодія може мати значення за комбінованого застосування кліндаміцину та рифампіцину з метою лікування інфекцій кісток.

Що стосується противірусних препаратів, то слід ураховувати можливі взаємодії з ритонавіром. Нірматрелвір і ритонавір – два противірусні засоби, що застосовуються одночасно під назвою Paxlovid із метою лікування COVID‑19. FDA видано дозвіл на екстрене використання, щоб зробити цей противірусний препарат доступним під час пандемії. Ритонавір неактивний проти SARS-CoV‑2 і діє як підсилювач, потужно інгібуючи CYP3A4 і підвищуючи в такий спосіб концентрацію нірматрелвіру в плазмі. Пацієнт, інфікований цим вірусом, який проходить лікування кліндаміцином, може зазнати впливу підвищеної концентрації кліндаміцину через вплив ритонавіру на CYP3A4 [2].

Клінічна ефективність

Профілактика хірургічних інфекцій

Анестезіологи та хірурги часто призначають кліндаміцин згідно з рекомендаціями Американського товариства фармацевтів системи охорони здоров’я (ASHP) та Американського товариства інфекційних захворювань (IDSA) з метою профілактики хірургічних інфекцій [1]. У настанові ASHP зазначається, що переважними мікроорганізмами, котрі спричиняють інфекції у місці втручання після чистих процедур, є переважно S. aureus, а друге місце посідають коагулазонегативні стафілококи. Під час умовно чистих втручань, включаючи абдомінальні процедури та трансплантацію серця, нирок і печінки, переважними патогенами є грамнегативні палички й Enterococcus spp. на додаток до шкірної флори. Інфекції, зумовлені Enterococcus spp., не можна лікувати кліндаміцином, оскільки лінкозаміди їх не покривають [2]. Хоча кліндаміцин не є антибіотиком першої лінії, Товариством хірургічних інфекцій (SIS) рекомендовано використання кліндаміцину як альтернативи для антимікробної профілактики в хірургії у пацієнтів з алергією на β-лактамні препарати, як-от цефазолін [15].

Залежно від збудника та тяжкості інфекції кліндаміцин можна застосовувати як монотерапію або в комбінації з іншими протимікробними препаратами, наприклад аміноглікозидами, фторхінолонами. Шлях уведення залежить від типу процедури та стану пацієнта.

Для більшості процедур ідеальним є внутрішньовенне введення, оскільки воно забезпечує швидке, надійне та передбачуване досягнення терапевтичної концентрації у сироватці й тканинах. Згідно з рекомендаціями SIS [15], стандартне передопераційне внутрішньовенне введення становить 900 мг для дорослих і 10 мг/кг для дітей з повторними введеннями кожні 6 год. Однак деякі спеціалізовані клінічні центри [16, 17] рекомендують внутрішньовенне введення 600 мг (за маси тіла <70 кг) і 900 мг (у разі маси тіла >70 кг) кожні 6-8 год. Стандартної рекомендації щодо внутрішньовенного дозування 600 мг на кожні 8 год (при масі тіла <70 кг) також дотримуються університетська лікарня Левена й інші європейські установи [2].

Профілактика та лікування інфекцій під час вагітності та після пологів

! Кліндаміцин класифікується FDA як препарат категорії B для вагітних і вважається безпечним та ефективним під час вагітності [13]. На основі експериментальних досліджень на тваринах не очікується, що кліндаміцин збільшить ризик вроджених аномалій [18]. Проте ризик не можна виключити, тому в інструкції на лікарський засіб зазначено, що препарат слід застосовувати під час вагітності лише за нагальної потреби [10].

При пероральному та внутрішньовенному введенні кліндаміцин проникає через плацентарний бар’єр до кровообігу плода, а також виявляється в грудному молоці, тому препарат не слід приймати матерям, котрі годують грудьми, через потенціал серйозних побічних реакцій у грудних дітей [10, 18].

Кліндаміцин широко призначали протягом декількох десятиліть для профілактики чи лікування інфекцій під час вагітності та в період після пологів [13, 19]. Найпоширенішою хірургічною процедурою під час вагітності є кесарів розтин, який може спричинити інфекції у місці втручання (наприклад, ранову інфекцію, ендометрит, інші серйозні ускладнення). Інші інфекції під час вагітності, як-от ендометрит або хоріоамніоніт, можуть виникнути після операції на плоді [19].

! За наявності в матері алергії на пеніциліни кліндаміцин є раціональною альтернативою для антимікробної профілактики та лікування інфекцій під час вагітності й після пологів, спричинених S. aureus, коагулазонегативними стафілококами, стрептококом групи B (GBS) [20].

У жінок під час вагітності та протягом післяпологового періоду колонізація статевих шляхів GBS зазвичай перебігає безсимптомно, але клінічні прояви GBS можуть включати вищезазначені інфекції. У дослідженні продемонстровано високу ефективність кліндаміцину: швидке зниження кількості колоній GBS (<5%) протягом перших 2 год після введення [19]. Крім того, дані проспективного дослідження трансплацентарного проходження кліндаміцину підтвердили, що рекомендоване CDC дозування забезпечує терапевтичний рівень у матері та в пуповинній крові [23].

Лікування інфекцій діабетичної стопи

Інфекція діабетичної стопи (ІДС) визначається як будь-яка інфекція нижче кісточок у людини із цукровим діабетом; здебільшого розвивається в місці локалізації діабетичної виразки стопи [24]. Залежно від тяжкості та глибини ураження ІДС може спричинити ускладнення, зокрема діабетичний остеомієліт стопи, що зумовлює ампутацію. За ступенем тяжкості в рекомендаціях IDSA з діагностики та лікування ІДС [25] інфекції класифіковано на легкі (поверхневі з обмеженими розмірами і глибиною), помірні (глибші чи ширші ураження), тяжкі (що супроводжуються системними ознаками або метаболічними порушеннями). Зазвичай ізольовані збудники ІДС – це S. aureus, β-гемолітичні стрептококи та грамнегативні види. Гострі інфекції зазвичай є мономікробними, тоді як серйозні інфекції у госпіталізованих пацієнтів часто спричиняються 3-5 видами бактерій [24, 25].

Відповідно до рекомендацій IDSA (2012), кліндаміцин – ефективний вибір для лікування легких, середніх і тяжких ІДС. Незважаючи на те що це прямо не зазначено в настановах IDSA (2012), кліндаміцин зазвичай не призначають як лікування першої лінії, а як альтернативу за тяжкої алергії на β-лактами [26, 27].

! У разі легких ІДС, спричинених метицилін-чутливими стафілококами та стрептококами, рекомендовано пероральний прийом кліндаміцину в дозі 300-450 мг кожні 8 год [25, 28]. Коли з’являються ознаки системної інфекції, пацієнти з помірними та тяжкими коінфекціями можуть потребувати госпіталізації, а також комбінованої терапії з внутрішньовенним введенням кліндаміцину (режим 600 мг кожні 8 год використовується університетськими лікарнями Левена) із ципрофлоксацином або левофлоксацином до стабілізації стану хворого, після чого можна переходити на пероральний прийом еквівалентного антибіотика [25, 27].

Вибір кліндаміцину обґрунтований високою біодоступністю при пероральному прийомі та проникністю в кістку. Цей лінкозамід продемонстрував свою ефективність у клінічних випробуваннях у пацієнтів з ІДС, зокрема за лікування остеомієліту діабетичної стопи [25, 27].

Лікування інфекцій кісток і суглобів

Інфекції кісток і суглобів (ІКС) можна розподілити на декілька підгруп, включаючи інфекції, пов’язані з переломами, перипротезні інфекції суглобів, інфекції хребта, септичний артрит і остеомієліт діабетичної стопи [29, 30]. Найпоширенішими бактеріями, що спричиняють ІКС у дорослих, утворюючи біоплівки, є стафілококи (метицилін-чутливий та MRSA), CoNS, стрептококи, ентерококи, синьогнійна паличка, анаеробні бактерії [29].

Лікування ІКС зазвичай потребує хірургічного втручання в поєднанні з довготривалою антибіотикотерапією. Думки щодо оптимальної тривалості терапії є суперечливими; це питання недостатньо досліджено. За наявності імплантату антибіотикотерапія зазвичай проводиться внутрішньовенно протягом щонайменше 6 тиж, після чого продовжується пероральним прийомом до 12 тиж [29, 31]. Проте рандомізовані контрольовані дослідження показали, що пацієнти, які отримували до 7 днів внутрішньовенного введення антибіотиків із подальшою пероральною терапією, мали такий самий результат, як і хворі, котрі одержували тривалішу внутрішньовенну терапію (зазвичай 6-12 тиж) [31, 32].

! Звичайна доза кліндаміцину для лікування інфекцій кісток і суглобів у дорослих становить 600 мг кожні 8 год перорально чи внутрішньовенно [11]. Кліндаміцин широко використовується для лікування ІКС у дорослих і дітей через його високу активність проти бактерій, що утворюють біоплівки, та високий рівень проникнення до кістки [11, 33, 34]. Крім того, кліндаміцин має високу пероральну біодоступність і добре переноситься [2].

Щоб запобігти виникненню резистентності S. aureus, використовується синергічна бактерицидна комбінація кліндаміцину та рифампіцину. В рекомендаціях Консенсусу міжнародної групи експертів запропоновано одночасне введення кліндаміцину (600 мг кожні 8 год) із рифампіцином (300-450 мг кожні 12 год) для лікування системних стафілококових інфекцій, пов’язаних із переломами [29]. Загалом ця специфічна комбінація демонструє потенційну клінічну користь і за інших ІКС [2].

Склад кісток відрізняється від такого інших тканин значно меншою васкуляризацією. Високий рівень проникнення кліндаміцину в кістки та суглоби (≈30%) пояснюється його фізико-хімічними і фармакокінетичними властивостями. Для залежної від часу бактерицидної дії необхідне співвідношення концентрації у кістках/МІК щонайменше 5:1 [35]. Кліндаміцин відповідає цьому критерію через його проникність та адекватну активність проти бактерій, що утворюють біоплівки. Рифампіцин також добре проникає до біоплівок порівняно з іншими доступними наразі антимікробними засобами, але не може застосовуватися в монотерапії через швидку появу резистентних мутантних штамів [33]. Загалом кліндаміцин із рифампіцином – добре переносима комбінація, яка була протестована для лікування ІКС [33]. Обидва антимікробні препарати недорогі, мають високу біодоступність при пероральному прийомі, можуть успішно проникати до твердої кісткової структури та синовіального простору, щоб пригнічувати адгезію бактерій, утворення біоплівки [2].

Обмежувальним чинником є те, що рифампіцин потужно індукує CYP3A4, а тому може знижувати концентрацію кліндаміцину в крові та його ефективність. У 2015 році Curis і співавт. [36] проспективно проаналізували вплив рифампіцину на концентрацію кліндаміцину в плазмі в пацієнтів з ІКС, а також виявили незначне збільшення частки неефективності лікування, пов’язане з більшою масою тіла хворих. Водночас результати підтвердили, що рифампіцин за одночасного введення знижує мінімальну (C_min) і пікову концентрацію (C_max) кліндаміцину. Клінічне значення цієї взаємодії в аспекті лікування інфекцій точно не встановлено. Крім того, інтерпретація клінічних наслідків ускладнена через утворення активних метаболітів кліндаміцину [2, 4]. Вочевидь, взаємодія через індукцію CYP3A4 чинить значніший вплив при пероральному прийомі кліндаміцину внаслідок ефекту першого проходження печінки. В разі внутрішньовенного введення AUC не є чутливою до змін активності печінкових ферментів. Ці дані можна враховувати під час вибору шляху введення та коригування дози [2].

Профіль безпеки

Терапія кліндаміцином загалом добре переноситься, хоча в інструкції описано деякі побічні ефекти, які можна контролювати шляхом коригування дози чи припинення прийому [10]. Найпоширеніші побічні ефекти при системному застосуванні кліндаміцину – розлади роботи ШКТ, що є наслідком суттєвих змін мікрофлори. Знищення значної частки власної мікрофлори кишечнику під впливом антибіотика може зумовити розвиток діареї, спричиненої C. difficile (CDAD). Діарея – найпоширеніше побічне явище; виникає у 20% пацієнтів, а CDAD може з’являтися частіше порівняно з іншими пероральними засобами [37]. Інші поширені шлунково-кишкові побічні ефекти: нудота, блювання або болі в животі. Тяжкішим, але рідкісним побічним ефектом, який може розвинутися під час або після лікування кліндаміцином, є псевдомембранозний ентероколіт, асоційований з C. difficile. Проте в нещодавно опублікованому систематичному огляді [38] оновлено докази зв’язку між різними класами антибіотиків та інфекцією C. difficile, а також зазначено про скромний зв’язок між кліндаміцином і цим ускладненням. Cучасний синтез доказів свідчить про те, що кліндаміцин є відносно безпечним препаратом порівняно з іншими антибіотиками, наприклад карбапенемами, цефалоспоринами ІІІ та ІV поколінь.

Висновки

Кліндаміцин застосовується >50 років як ефективний лінкозамідний антибіотик у дорослих і дітей, які потребують системного лікування стафілококових, стрептококових, анаеробних бактеріальних інфекцій різних локалізацій.

До переваг цього препарату належать:

різноманіття лікарських форм для різних шляхів уведення: капсули, розчин для ін’єкцій, місцеві форми для лікування гінекологічних інфекцій (в Україні всі вони наявні в лінійці препаратів Далацин);
високе співвідношення плазмової концентрації кліндаміцину до мінімальної інгібіторної концентрації для чутливих збудників, що гарантує високі показники виліковування;
висока біодоступність за перорального застосування незалежно від прийомів їжі, що робить пероральний шлях уведення альтернативою ін’єкційному для багатьох пацієнтів;
висока проникність до тканин, зокрема до погано васкуляризованих, включаючи кістки та суглоби;
хороша переносимість; профіль побічних ефектів здебільшого зумовлений впливом на кишкову мікрофлору та не відрізняється на тлі інших популярних антибіотиків;
відсутність тератогенності (клас В за FDA), можливість застосування у ІІ-ІІІ триместрах вагітності;
можливість застосування в дітей віком >1 міс.

Список літератури знаходиться в редакції.

Стаття друкується в скороченні.

Alvarez L.A. et al. Ways to Improve Insights into Clindamycin Pharmacology and Pharmacokinetics Tailored to Practice. Antibiotics (Basel).
2022 May 21;11(5):701.

Переклав з англ. Ігор Петренко