28 грудня, 2024

VII Міжнародний конгрес Antibiotic resistance STOP! Шляхи подолання глобальної кризи

У межах Всесвітнього тижня обізнаності про стійкість до протимікробних препаратів 14-15 листопада в Києві відбувся щорічний конгрес, присвячений антибіотикорезистентності та шляхам подолання цієї проблеми. Пропонуємо огляд найцікавіших доповідей, які представили провідні фахівці різних медичних спеціальностей.

Президентка ГО «Всеукраїнська асоціація інфекціоністів України», завідувачка кафедри інфекційних хвороб Національного медичного університету ім. О. О. Богомольця (м. Київ), доктор медичних наук, професор Ольга Анатоліївна Голубовська відкрила конгрес доповіддю «Стійкість до антибіотиків: підсумок глобальної кризи».

Інфекційні хвороби та їхнє лікування є актуальними питаннями сучасної медицини. За даними Всесвітньої організації охорони здоров’я, 2021 року коронавірусна хвороба (COVID‑19) стала однією з провідних причин смерті у світі. Щоденним викликом для лікарів є вибір відповідного лікування інфекційного захворювання, що в багатьох випадках передбачає призначення антибактерійних препаратів (АБП).

Нині антибіотики широко застосовуються в багатьох сферах життя: медицині, тваринництві, харчовій промисловості. Різнопланове використання АБП в поєднанні з такими чинниками, як глобальні зміни клімату, міграція населення, глобалізація торгівлі, широке використання АБП у клініках, невідповідна утилізація медичних відходів, відсутність нових молекул АБП останніми роками, безрецептурний продаж, неконтрольоване використання у ветеринарії, впливає на розвиток стійкості патогенів.

Брак лабораторної інфраструктури позбавляє лікарів можливості дослідити чутливість збудника до АБП і призначити адекватну терапію, що спричиняє розвиток резистентності збудників. Унаслідок цього пацієнти стають важливим резервуаром антибіотикорезистентних штамів.

COVID‑19 може відіграти важливу роль у появі та передачі резистентних патогенів, особливо грамнегативних мікроорганізмів у лікарнях. Понад 60% пацієнтів з COVID‑19, які мали бактерійну інфекцію, були носіями високорезистентних штамів [1].

Тільки в США стійкі до АБП збудники внутрішньолікарняних інфекцій спричиняють до 99 тис. смертей щорічно. У майбутньому економічний тягар становитиме близько 3 трлн доларів на рік, що приблизно дорівнює річному бюджету охорони здоров’я США [2]. Медичні експерти висловлюють серйозну стурбованість поверненням у доантибіотичну епоху.

Небезпека полягає в тому, що протимікробна резистентність (ПМР) може передаватися плазмідами та бактеріофагами різними шляхами: трансформація, трансдукція чи кон’югація. Один ген резистентності здатний передавати стійкість до двох або кількох антибіотиків, які належать до одного класу (перехресна резистентність).

Гени, що детермінують стійкість до антибіотиків різних класів, розташовуються в ДНК бактерії поруч, вони можуть передаватися одночасно (корезистентність). Застосування антибіотика одного типу може призводити до розвитку стійкості не лише до цього АБП, а й до інших препаратів того самого класу (перехресна резистентність) або інших класів (корезистентність).

Швидкість розвитку стійкості патогенів до АБП потребує розробки терапевтичних стратегій боротьби з резистентністю. Сучасні науковці бачать такі шляхи:

▶ розробка стратегій контролю замість боротьби з еволюцією бактерій;

▶ створення біологічних препаратів для боротьби з бактерійною інфекцією;

▶ використання нанотехнологій – комбінація наночастинок і наявних протимікробних агентів для посилення дії, що можуть створювати активні форми кисню, які призведуть до загибелі бактерій. Колоїдні форми цинку, срібла, міді та титану можуть бути використані як протимікробні засоби;

▶ протимікробні пептиди (ПМП) – нові протимікробні агенти, які наявні у тварин, мікроорганізмів, рослин і мають ширший спектр дії, особливо активні проти різних бактерій, грибів і найпростіших. Однак існує ризик розвитку резистентності до ПМП під час використання в клінічній практиці. Потрібні глибокі дослідження молекулярних механізмів дії ПМП для їх раціонального використання як альтернативи антибіотикам [2];

▶ розвиток персоналізованої медицини на підставі нових ефективних інструментів молекулярної діагностики, що дадуть змогу виявити пацієнтів, які справді потребують антибіотикотерапії (АБТ);

▶ вивчення взаємозв’язку між людиною, тваринами та довкіллям має унікальне значення, оскільки шляхи передачі ПМР між ними встановлені [2].

Стратегії інфекційного контролю, нові молекули АБП і профілактика інфекцій є основними напрямами, що допоможуть сповільнити розвиток стійкості патогенів. Утілення в життя запропонованих стратегій неможливе без всебічного схвалення та підтримки державних органів і достатнього фінансування.

Ректор Національного медичного університету ім. О. О. Богомольця, член-кореспондент НАМН України, доктор медичних наук, професор Юрій Леонідович Кучин представив доповідь «Антибіотикотерапія та якість медичної допомоги», в якій висвітлив проблему протимікробної резистентності в площині громадського здоров’я.

Яким чином якість охорони здоров’я впливає на поширення стійкості патогенів до АБП? Відповідь на це запитання дає Стратегія розвитку системи охорони здоров’я до 2030 року, метою якої є універсальне охоплення послугами охорони здоров’я всього населення України в умовах обмежених ресурсів держави.

Усі громадяни повинні мати доступ до необхідних їм якісних послуг охорони здоров’я, зокрема послуг із профілактики, зміцнення здоров’я, лікування, забезпечення лікарськими засобами, реабілітації та паліативної допомоги, а також фінансовий захист при отриманні необхідних послуг в охороні здоров’я; не мають зазнавати катастрофічних витрат у разі хвороби. Крім того, мати фармацевтичну безпеку в країні та безперебійний доступ до сучасних, ефективних і безпечних лікарських засобів і медичних виробів.

Цілями стратегії є використання послуг відповідно до потреби, забезпечення якості послуг і фінансовий захист. Використання відповідно до потреби означає відсутність незадоволених запитів у громадян. Фінансовий захист – відсутність фінансових проблем у пацієнта в разі труднощів, з якими він може зіткнутися під час отримання медичних послуг. Якість послуг має багато складових: ефективність, раціональність, своєчасність, орієнтованість на людей, справедливість, інтегрованість.

Якість оцінюється відповідно до структури надання допомоги, процесу, типу допомоги та способу її надання, результатів надання допомоги, тобто впливу на пацієнта й населення.

Серед структурних питань – наявність відділу інфекційного контролю для забезпечення відповідної АБТ з погляду боротьби з ПМР. АБТ і ПМР впливають на якість послуг через структуру.

Процес – час очікування тестування, лікування, відповідність АБТ затвердженим стандартам. Стійкість патогенів до АБП збільшує тривалість перебування в лікарні, підвищує частоту захворюваності, ускладнень і смертності, витрати на госпіталізацію. АБТ, призначена відповідно до стандартів, істотно впливає на результат лікування [3].

Розвиток ПМР обмежує АБТ. Якщо не впливати на ПМР, до 2050 року очікується близько 10 млн смертей на рік, спричинених стійкими до антибіотиків патогенами [3].

Надмірне призначення лікарських засобів, у тому числі антибіотиків, є найбільшою фінансовою небезпекою. Справедливий і стабільний доступ до АБП має вирішальне значення в якості надання медичної допомоги.

Протидія ПМР – ефективне лікування інфекцій і контроль протимікробної стійкості. Розвиток тотальної стійкості патогенів матиме вплив на здоров’я та якість медичної допомоги через високий ризик тяжкого й ускладненого перебігу типових інфекцій (ранової, інфекції сечовивідних шляхів, пневмонії, гастроентериту тощо). Дитячі та материнські інфекції можуть знову стати фатальними. Планові операції не виправдають себе через високий ризик ускладнень. Методи лікування, пов’язані з пригніченням імунітету (хіміотерапія, імуносупресивна терапія, трансплантація органів), будуть ризикованими, оскільки неускладнені інфекції можуть стати летальними.

Стійкість патогенів до антибіотиків може мати вагомий вплив на запобігання бідності та досягнення цілей загального охоплення медичними послугами через високу вартість ліків від резистентних інфекцій.

Подолання резистентності можливе шляхом забезпечення якісного лікування в установах усіх форм власності, доступної та орієнтованої на пацієнта первинної медичної допомоги, доступної діагностики та ліків для всіх верств населення.

Провідна роль у боротьбі з ПМР має належати профілактиці:

◆ доступ до чистої води та належні санітарні умови, імунізація, профілактика й контроль інфекцій. Раціональне використання антибіотиків шляхом доступу до діагностики та первинної медичної допомоги;

◆ епідемічний контроль (одноразовий інструментарій, одяг тощо);

◆ АБТ не має розглядатися як заміна інших лікувальних технік за профілактики ускладнень (наприклад, дренування, оперативне втручання тощо).

Внесок кожного медичного працівника в боротьбу з ПМР – своєчасне призначення відповідного до стандартів лікування АБП з відповідним шляхом уведення, вчасно припинене лікування; дотримання положень нормативних документів Міністерства охорони здоров’я (МОЗ) із раціонального використання протимікробних препаратів; постійний моніторинг дотримання встановлених стандартів використання антибіотиків.

Перший заступник міністра охорони здоров’я України, доктор медичних наук, професор Сергій Олександрович Дубров обрав темою виступу «Раціональне застосування антибактеріальних і антифунгальних препаратів з лікувальною та профілактичною метою».

Україна сьогодні перебуває в умовах подвійної кризи ПМР, спричиненої гуманітарними умовами – наслідками пандемії COVID‑19 і тривалою війною.

Наказ МОЗ України № 1513 від 23.08.2023 «Про затвердження Стандарту медичної допомоги «Раціональне застосування антибактерійних і антифунгальних препаратів з лікувальною та профілактичною метою» регламентує використання цих препаратів на всіх рівнях надання медичної допомоги, крім призначення парентеральної періопераційної антибіотикопрофілактики й антимікобактерійної терапії.

Доповідач представив основні положення документа. Зокрема, зупинився на загальних принципах раціонального призначення антибактерійних і антифунгальних препаратів у закладах охорони здоров’я (ЗОЗ):

лікування антибактерійними й антифунгальними лікарськими засобами для системного застосування слід розпочинати лише за наявної в пацієнта лабораторно підтвердженої або з високою ймовірністю підозрюваної бактерійної/грибкової (мікози) інфекції;
у ЗОЗ, що надають спеціалізовану медичну допомогу, керівник закладу організовує цілодобовий доступ до забору зразків біологічного матеріалу, тимчасового зберігання до надсилання до мікробіологічної лабораторії й отримання результатів мікробіологічних досліджень;
заборонено призначення антибактерійних і антифунгальних препаратів для системного застосування з метою лікування інфекційних хвороб, спричинених вірусами, грибами або паразитами.

С. О. Дубров зауважив, що згідно з положеннями документа персистенція бактерій/грибів у кількості 10²‑10³ КУО/мл у нестерильному локусі або виділення з нестерильного локусу нового мікроорганізму без клінічних симптомів інфекційної хвороби в пацієнта не може бути обґрунтуванням для початку, продовження або корекції АБТ / протигрибкової терапії.

Призначення АБТ обґрунтовують:

встановлена чи з високою ймовірністю підозрювана хвороба бактерійної етіології та критерії, які враховувалися для призначення АБТ;
назва АБП;
доза, лікарська форма, кратність і шлях уведення;
передбачувана тривалість АБТ;
дата наступного перегляду та/або припинення призначеної АБТ (через 48-72 год).

У разі емпіричної АБТ вибір препарату для її проведення ґрунтується на передбачуваному терапевтичному ефекті проти найімовірнішого інфекційного агента та його можливої стійкості до обраного АБП.

Шляхи введення АБП – пероральний, внутрішньовенний, внутрішньокістковий та інколи інгаляційний. Не мають доведених переваг внутрішньоартеріальний, внутрішньочеревний, внутрішньом’язовий, ендолімфатичний шляхи та безпосередньо в рану, їх застосування заборонено.

Критерії припинення АБТ:

зниження температури тіла (≤37,5 °C впродовж 24-48 год без використання антипіретиків);
зникнення та/або значне ослаблення проявів основних клінічних симптомів/синдромів інфекційної хвороби;
тенденція до нормалізації або нормалізація основних лабораторних показників (у тому числі нормалізація або зниження більш ніж на 80% рівня прокальцитоніну);
ерадикація бактерії з крові / інших стерильних локусів або зменшення їхньої кількості в нестерильному локусі;
відсутність ознак поліорганної недостатності, яка пов’язана з інфекційною хворобою.

Зменшити нераціональне використання АБП допоможуть:

проспективне консультування щодо оптимізації призначення АБП фармацевтом клінічного відділу інфекційного контролю ЗОЗ;
телемедичне консультування щодо раціонального застосування АБП на всіх рівнях надання допомоги;
оцінювання ефективності АБТ що 48-72 год після початку введення антибіотика;
ретроспективний аудит призначень АБП.

Доповідач загострив увагу на тому, що з метою зниження ПМР не рекомендовано:

використовувати цефалоспорини ІІІ покоління для емпіричної АБТ;
поєднувати два β-лактамні АБП;
призначати комбінацію фторхінолонів і антипсевдомонадних карбапенемів;
призначати АБП проти Pseudomonas aeruginosa без підтвердження наявності інфекційної хвороби, спричиненої нею;
призначати АБП проти MRSA за відсутності підтвердження MRSA‑інфекції в пацієнта.

Дотримання вимог чинних нормативних актів МОЗ України, що регламентують використання АБП всіма учасниками лікувального процесу, дасть змогу стримати розвиток ПМР в Україні.

Старша наукова співробітниця відділу клінічної аритмології та електрофізіології ДУ «ННЦ «Інститут кардіології, клінічної та регенеративної медицини ім. М. Д. Стражеска» НАМН України» (м. Київ), лікарка-кардіолог, кандидат медичних наук Олена Миколаївна Романова виступила з доповіддю «На що звернути увагу при призначенні антибіотиків пацієнтам, які приймають антиаритмічні препарати».

Одночасне застосування антиаритмічних препаратів (ААП) й АБП може призвести до життєзагрозливих порушень серцевого ритму.

Основні чинники, які потрібно враховувати при призначенні АБП пацієнтам, які отримують ААП:

1) подовження інтервалу QT;

2) лікарські взаємодії;

3) електролітні порушення.

Спричинити подовження інтервалу QT можуть такі препарати:

■ макроліди: еритроміцин, кларитроміцин;

■ фторхінолони: моксифлоксацин;

■ триметоприм;

■ протималярійні препарати, зокрема хлорохін.

При взаємодії з ААП (аміодарон, соталол, дофетилід, прокаїнамід) вони підвищують ризик подовження інтервалу QT, що призводить до розвитку аритмій.

АБП можуть впливати на метаболізм ААП через інгібування або індукцію ферментів цитохрому P450. Наприклад, макроліди та деякі азоли (кетоконазол) інгібують CYP3A4, що зумовлює підвищення рівня ААП у крові та збільшення ризику побічних ефектів. У такому випадку може знадобитися корегування дози ААП, оскільки затримання препарату в крові підвищує ризик передозування.

Призначаючи комбінацію препаратів, потрібно звертати увагу на їхні фармакокінетику та фармакодинаміку. Визначити потенційні небезпечні взаємодії між лікарськими засобами практичним лікарям може допомогти онлайн-ресурс drugs.com.

Пацієнти, які отримують ААП, мають бути під наглядом для контролю рівнів електролітів. Особливо важливі калій і магній, оскільки їх дефіцит може спричинити подовження інтервалу QT й аритмії. Деякі АБП можуть зумовлювати електролітні порушення, наприклад гентаміцин, що належить до аміноглікозидів. Інфекційні хвороби, що потребують призначення АБП і супроводжуються блювотою та тривалою діареєю, можуть бути причиною гіпокаліємії.

Потрібно враховувати добові коливання рівня калію при лабораторних дослідженнях, що можливі в межах 0,6 ммоль/л. Оцінювати рівень калію краще в першій половині дня, оскільки його рівень знижується під дією інсуліну. Найнижчий рівень фіксується вночі. У сироватці крові рівень калію зазвичай на 0,1-0,3 ммоль/л вищий, аніж у плазмі. Гіпокаліємія трапляється в 13,5 раза частіше за гіперкаліємію.

Гіпокаліємія є високопроаритмогенним станом, особливо при застосуванні дигоксину або ААП, саме тому потребує уваги.

Калій є критично важливим для роботи кардіоміоцитів, скелетних і гладких м’язових волокон, а також для процесів деполяризації та реполяризації клітин. Магній допомагає зберігати рівень калію всередині клітин і є важливим кардіопротектором. Окрім того, магній є коферментом більш ніж 600 ферментів, що задіяні в біохімічних реакціях.

Важливим є фізіологічний гемостаз калію та магнію. Рівні калію та магнію в клітині значно вищі, ніж у сироватці крові: K⁺ – 150-160 ммоль/л, Mg²⁺ – 1,65-2,55 ммоль/л. Добова потреба калію – 3600 мг, магнію – 400 мг. Добова потреба в Mg²⁺ збільшується в спортсменів, вагітних і в період грудного вигодовування до 450 мг/добу [4].

При зниженні рівня калію до ≤2,7 ммоль/л на електрокардіограмі реєструються депресія інтервалу ST, інверсія зубця Т, поява зубця U та подовження інтервалу QT.

Калій і магній працюють як синергісти. Їх дефіцит значно підвищує ризик серцевих аритмій, включаючи фібриляцію шлуночків і раптову серцеву смерть (РСС). Гіпокаліємія може призводити до розвитку шлуночкових і надшлуночкових аритмій, підвищує ризик РСС. За наявної гіпокаліємії варто скористатися алгоритмом, наведеним на рисунку.

Рис. Алгоритм дій у разі гіпокаліємії

Дослідження, зокрема Фремінгемське, показують, що 12% усіх випадків природної смерті внаслідок серцевих захворювань є результатом РСС [5]. Тяжкі порушення ритму серця, спричинені електролітними змінами, є головною причиною РСС, серед них – шлуночкова тахікардія (62,42%), брадикардія (16,54%), «пірует»-тахікардія (12,46%) і первинна фібриляція шлуночків (8,28%) [5].

Ризик РСС значно зростає при одночасному прийманні АБП й ААП. Статистика раптової смерті в цій ситуації варіює залежно від географічних і демографічних відмінностей, типів препаратів, що застосовують у різних країнах, доступності моніторингу та контролю використання АБП й ААП.

Наприклад, одночасне приймання макролідів, особливо еритроміцину та кларитроміцину, підвищує ризик РСС у 2-3 рази на 1000 пацієнтів порівняно з тими, хто не отримує ці препарати. Фторхінолони (ципрофлоксацин, левофлоксацин) збільшують ризик подовження інтервалу QT у 1,5-2 рази порівняно з контрольною групою. Одночасне застосування аміодарону та макролідів підвищує ризик РСС у 2-5 разів, особливо в пацієнтів з наявними чинниками ризику, як-от серцева недостатність або електролітні порушення.

Призначаючи АБП на тлі приймання ААП, варто врахувати такі чинники ризику:

▶ вік понад 65 років;

▶ наявність наразі чи в минулому подовженого інтервалу QT;

▶ гіпокаліємія, гіпомагніємія;

▶ одночасне приймання декількох препаратів, які впливають на метаболізм через CYP3A4.

Контроль стану пацієнтів, що отримують АБП на тлі приймання ААП, здійснюють за таким алгоритмом:

1) регулярний моніторинг інтервалу QT до та під час лікування;

2) особлива увага до показників інтервалу QT (>450 мс у чоловіків, >470 мс у жінок);

3) контроль рівнів калію, магнію та кальцію;

4) контроль функціональних проб печінки та нирок, особливо при призначенні препаратів, що метаболізуються через систему цитохрому Р450.

Рекомендовані поєднання препаратів:

пеніциліни, цефалоспорини й інші β-лактамні антибіотики мають мінімальний вплив на інтервал QT, тому вважаються безпечними при сумісному застосуванні з ААП;
тетрацикліни (наприклад, доксициклін) також мають низький ризик подовження інтервалу QT.

Небезпечні поєднання:

макроліди та фторхінолони, особливо при подовженні інтервалу QT;
азольні протигрибкові препарати в поєднанні з ААП потребують особливої уваги та моніторингу.

Список літератури знаходиться в редакції.

Підготувала Тетяна Нестерова

Медична газета «Здоров’я України 21 сторіччя» № 22 (584), 2024 р

Номер: Медична газета «Здоров’я України 21 сторіччя» № 22 (584), 2024 р