28 грудня, 2024
Раціональна антибіотикотерапія при респіраторних захворюваннях: баланс між користю та ризиком
За матеріалами конференції PedSMART Кашель‑2024
У рамках конференції PedSMART Кашель‑2024, організованої Українською академією педіатричних спеціальностей (м. Київ) і групою компаній «МедЕксперт», завідувачка відділення дитячої пульмонології та алергології ДУ «Національний науковий центр фтизіатрії, пульмонології та алергології ім. Ф.Г. Яновського НАМН України» (м. Київ), доктор медичних наук Олена Олександрівна Речкіна представила доповідь, присвячену сучасним поглядам на застосування протимікробних препаратів при респіраторній патології.
На початку свого виступу спікерка зазначила, що актуальність гострих респіраторних інфекцій в дітей базується на декількох факторах: висока питома вага захворювань у структурі інфекційних захворювань, високий ризик розвитку тяжких ускладнень, складність диференційної діагностики між вірусною та бактеріальною етіологією, необхідність обґрунтованого і виваженого рішення щодо застосування антибіотиків із позиції доказової медицини. Саме тому знання сучасних принципів використання антибактеріальної терапії (АБТ) інфекцій дихальних шляхів на амбулаторному етапі лікування в педіатрії є надзвичайно актуальними та необхідними для кожного практикуючого лікаря з огляду на збільшення стійкості мікроорганізмів до протимікробних препаратів унаслідок їхнього неналежного призначення та самостійного прийому пацієнтами.
Цифри також невтішні: від 9 до 23%, а за деякими джерелами до 50% призначень антибіотиків у первинній медичній допомозі вважаються недоречними. До 11,5 млн призначень антибіотиків щороку дітям і підліткам не потрібні! Досить часто антибіотики призначаються без показань та неправильно, що сприяє розвитку побічних реакцій, резистентності збудника, алергізації організму й інфікуванню Clostridium difficile. За даними Всесвітньої організації охорони здоров’я (ВООЗ), антибіотикорезистентність (АБР) є однією з найбільших світових загроз для здоров’я людини, що суттєво знижує ефективність лікування та профілактики інфекцій, посилюючи в такий спосіб рівень захворюваності та смертності пацієнтів.
Поширеність АБР серед дітей теж постійно зростає. За результатами досліджень, проведених у США, ≈30% пневмоній у дітей спричинені штамами бактерій, стійкими до стандартних антибіотиків першої лінії (зокрема, до амоксициліну). В країнах із середнім і низьким рівнем доходу, де контроль за використанням антибіотиків є менш суворим, резистентність до поширених антибіотиків (пеніцилінів і макролідів) сягає 40-60% серед педіатричних пацієнтів. У багатьох країнах проблемою є самостійне використання антибіотиків батьками без призначення лікаря.
Найпоширенішими бактеріями в дітей, стійкими до антибіотиків, є Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae та Escherichia coli.
Внаслідок АБР збільшуються тривалість захворювання, частота госпіталізацій, ускладнень, а також летальність, значно зростають витрати на лікування інфекцій АБР. Отже, АБР у дітей на сьогодні є серйозною проблемою, яка потребує особливої уваги з боку медичних працівників.
Пані Речкіна підкреслила, що раціональна АБТ є найважливішою для стримування зростання резистентності мікроорганізмів до антимікробних препаратів, тому постає запитання: як цього досягти?
Варто згадати основи стратегії раціональної АБТ – SMART, де:
- S – standard – вибір лікарського засобу має бути заснований на світових стандартах і рекомендаціях, які ґрунтуються на даних доказової медицини;
- M – mind (раціональність) – рішення про призначення антибіотика необхідно підтверджувати конкретними показаннями;
- A – adequate (адекватність) – засіб призначають в оптимальному дозуванні;
- R – resistance (резистентність) – антибіотик має бути дієвим щодо основних збудників захворювання;
- T – time (час) – мають бути обрані оптимальні час і курс лікування, тобто своєчасність АБТ.
Найпоширенішими помилками при призначенні АБТ в амбулаторній практиці є необґрунтоване призначення, неправильний вибір препарату, неадекватний режим дозування, необґрунтована / нераціональна комбінація препаратів, неправильні критерії оцінки ефективності лікування, невідповідна тривалість терапії, АБТ без урахування місцевих тенденцій АБР.
Перед призначенням антибіотика амбулаторно клініцисту важливо відповісти на такі запитання:
- яким є клінічний діагноз?
- чи показані антибіотики?
- якщо показані, то негайно чи може бути відтерміноване призначення?
- який саме антибіотик? (емпіричний стартовий підхід);
- алергологічний анамнез: на які антибіотики, коли та якими були прояви?
- анамнез щодо нещодавнього використання антибіотика: коли, який?
- який оптимальний режим застосування та дозування?
- вік пацієнта, комплаєнс;
- яка має бути тривалість терапії?
- оцінка відповіді на лікування;
- врахування проблеми АБР.
Фізіологічні особливості дитячого організму можуть спричиняти зміни фармакокінетики більшості ліків, а також впливають на вибір форми випуску та точність дозування антибіотиків. Важливо пам’ятати, що згідно з міжнародними рекомендаціями, дітям віком <12 років необхідно призначати антибіотики в суспензіях із розрахунком дози на 1 кг маси тіла. Під час вибору лікарської форми АБП слід ураховувати якість активного фармацевтичного інгредієнта, його біодоступність при пероральному прийомі, клінічну ефективність, високий профіль безпеки, різноманіття форм випуску, зручність дозування.
Одним із препаратів на ринку України, який може бути препаратом вибору при амбулаторному лікуванні та котрий відповідає вищезазначеним вимогам, є Азимед® (азитроміцин) виробництва ПАТ «Київмедпрепарат», фармацевтична корпорація «Артеріум». Цей антибіотик має широкий спектр дії, ефективно впливає на збудники, розташовані як у тканинах, так і внутрішньоклітинно. Висока концентрація азитроміцину в фагоцитувальних клітинах і подальша доставка до місць інфекції (як складової вродженої імунної системи) дозволяють цьому макроліду успішно впливати на перебіг багатьох інфекцій (Kricker J.A., Page C.P., Gardarsson F.R. et al., 2021).
Переваги азитроміцину (Firth A., Prathapan P., 2020):
- абсолютна біодоступність при пероральному прийомі становить приблизно 37%;
- після введення одноразової пероральної дози 500 мг концентрації у тканинах перевищують мінімальну інгібувальну концентрацію, яка пригнічує 90% імовірних патогенів;
- концентрація азитроміцину в макрофагах є у 5-200 разів вищою в тканинах порівняно з такою в сироватці крові, що свідчить про нижчу потребу в дозуванні (порівняно з іншими класами антибіотиків);
- завдяки періоду напіврозпаду (68 год) такі ефективні рівні можна підтримувати протягом декількох днів.
Особливістю азитроміцину є також його плейотропні ефекти. Окрім антибактеріального, він має, зокрема, імуномодулювальний ефект, який є складним і багатофакторним, включаючи вплив на поляризацію макрофагів, міграцію нейтрофілів і вивільнення цитокінів (McMullan B.J., Mostaghim M., 2015; Parnham M.J., Erakovic Haber V., Giamarellos-Bourboulis E.J. et al., 2014; Zimmermann P. et al., 2018). Протизапальна дія азитроміцину обумовлена пригніченням хемотаксису, окислювального вибуху й ендотеліальної адгезії нейтрофілів. Окрім того, він пригнічує сигнальні шляхи запальних клітин, запобігає активації сигнального шляху NF-κВ, зменшуючи регуляцію експресії прозапальних генів. Протизапальному впливу також сприяють зменшення вивільнення IL‑8 та інфільтрації дихальних шляхів нейтрофілами, дегрануляція та деградація позаклітинної мієлопероксидази, зменшення окислювального вибуху нейтрофілів і зниження продукування лейкотрієну В4. Азитроміцин допомагає макрофагам переходити від типу М1 до М2 шляхом пригнічення експресії прозапальних цитокінів (включаючи IL‑12 та IL‑6) і зміни експресії поверхневих рецепторів (Heidary M., Ebrahimi Samangani A., Kargari A. et al., 2018; Parnham M.J., Erakovic Haber V., Giamarellos-Bourboulis E.J. et al., 2014; Zimmermann P. et al., 2018). Протизапальна дія азитроміцину проявляється навіть при субтерапевтичних концентраціях і може бути зіставною з ефектом нестероїдних протизапальних препаратів.
Особливу увагу спікерка приділила механізму дії азитроміцину при захворюваннях дихальних шляхів, підкресливши спочатку, що гіперсекреція слизу дихальних шляхів є важливою складовою хронічних респіраторних захворювань. Муцин 5AC (MUC 5AC), що продукується епітеліальними клітинами дихальних шляхів, є основним муцином; саме його гіперсекреція – ознака різних запальних процесів респіраторного тракту. Азитроміцин може брати участь в інгібуванні MUC 5AC, продукування матричної металопротеїнази‑9 та IL‑8 в епітеліальних клітинах дихальних шляхів (Yang J., 2020). Деякі дослідження показали, що азитроміцин безпосередньо пригнічує секрецію MUC 5AC епітеліальними клітинами дихальних шляхів, маючи потенціал нового протизапального засобу. В клініці азитроміцин чинить значний пригнічувальний ефект на секрецію слизу в дихальних шляхах (Yang J., 2020). При його застосуванні спостерігається зменшення гіперреактивності дихальних шляхів, що часто супроводжує респіраторні інфекції нижніх дихальних шляхів (Rechkina O.O., 2024).
Існують оригінальні препарати та генерики; варто зауважити, що генерик – це лікарський засіб, що має такий самий якісний та кількісний склад діючих речовин та таку саму лікарську форму, що й референтний лікарський засіб; його біоеквівалентність з референтним лікарським засобом доведена відповідними дослідженнями.
Саме для препарату Азимед® ретельно вивчена та доведена біоеквівалентність щодо оригінального засобу. Лікарські засоби вважаються біоеквівалентними, якщо вони є фармацевтично еквівалентними (містять таку саму молярну кількість активної речовини) і якщо їхня біодоступність після введення в одній і тій самій молярній дозі схожа так, що ефекти цих лікарських засобів щодо ефективності й безпеки є однаковими. Порівняльний аналіз суспензії Азимед® (100 і 200 мг), капсул Азимед® (500 мг) та оригінального азитроміцину показав, що їхня фармакокінетика однакова (Зупанец И.А, Безуглая Н.П., Либина В.В. и др., 2013).
! Які переваги препарату Азимед®?
- ефективно впливає на мікроорганізми, розташовані в тканинах і внутрішньоклітинно;
- нетривалий курс лікування порівняно з іншими антибіотиками;
- прийом 1 р/добу;
- сприятливий профіль переносимості.
Азитроміцин має широкий спектр рекомендацій до застосування. Він рекомендований дітям у випадках передбачуваного або документованого інфікування В. pertussis (особи, що знаходилися в тісному контакті з хворим на кашлюк або в періоди епідемічних спалахів) в перші 3 тиж від початку захворювання (Ivaska L. et al., 2022). Показанням для призначення азитроміцину також є позалікарняна пневмонія в дітей віком >5 років (за підозри атипового збудника чи алергії на β-лактамні антибіотики) (Beigelman A., Isaacson-Schmid M., Sajol G. et al., 2015; Tsai T.A. et al., 2021; Khaytovich N., 2022). Іншими показаннями до призначення є муковісцидоз (постійний прийом) (Firth A., Prathapan P., 2020; Hardman S.J., Shackley F.M., Ugonna K. et al., 2023), бронхоектатична хвороба в дітей без муковісцидозу (Hill A.T., Sullivan A.L., Chalmers J.D. et al., 2019; Song G. et al., 2023), первинна циліарна дискінезія (Kobbernagel H.E., Buchvald F.F., Haarman E.G. et al., 2020; Paff T. et al., 2021), неконтрольована БА в дітей (Ghimire J.J., Jat K.R., Sankar J., 2022), вірус-індукований візинг із нейтрофільним фенотипом (Bacharier L.B. et al., 2015).
Наприкінці своєї доповіді пані Речкіна зупинилася на рекомендаціях щодо АБТ стрептококового фарингіту (на основі рекомендацій 2021 Nelson’s Pediatric Antimicrobial Therapy 27th Edition), згідно з якими препаратами першого вибору є амоксицилін протягом 10 днів / пеніцилін / бензатин пеніцилін у вигляді одноразової дози. Проте при алергії на пеніцилін рекомендовані еритроміцин, азитроміцин або кліндаміцин. За фарингіту схвалений FDA 5-денний курс лікування для азитроміцину в дозі 12 мг/кг/день і деяких пероральних цефалоспоринів (цефдінір, цефподоксим).
Безпека азитроміцину за дитячих інфекційних захворювань була доведена в клінічному систематичному огляді та метааналізі з включенням 9 досліджень за участю 3597 пацієнтів. Висновок: клінічна безпека азитроміцину була відносно кращою, ніж в інших антибіотиків (Li D., Wang Y., 2021). ВООЗ вважає азитроміцин одним із найбезпечніших препаратів для будь-якої національної системи охорони здоров’я. Протягом останніх декількох десятиліть його застосування при респіраторних захворюваннях спричинило небагато короткострокових побічних ефектів порівняно з іншими антибіотиками (навіть у вагітних і дітей).
Завершуючи доповідь, Олена Олександрівна ще раз звернула увагу на багатоспрямовані властивості азитроміцину (бактеріостатична й імуномодулювальна активність, протизапальна, секретолітична, противірусна та бактерицидна дії) (Heidary M., Ebrahimi Samangani A., Kargari A. et al., 2022; McMullan B.J., Mostaghim M., 2015; Parnham M.J., Erakovic Haber V., Giamarellos-Bourboulis E.J. et al., 2014), хорошу переносимість, сприятливий профіль безпеки (Zeng L., 2020; Li D., Wang Y., 2021). Широка лінійка препарату Азимед® (наявність трьох форм випуску: суспензії з різною концентрацією та об’ємом, таблеток і капсул) робить зручним використання цього засобу для всіх вікових категорій пацієнтів, а також надає змогу застосовувати його в лікуванні широкого спектра захворювань респіраторного тракту (гострих та хронічних), спричинених мікроорганізмами, чутливими до азитроміцину.
Підготувала Олена Костюк
ⓘ
Медична газета «Здоров’я України 21 сторіччя» № 22 (584), 2024 р
