25 січня, 2021
Оцінка безпеки бедаквіліну в лікуванні мультирезистентного туберкульозу
Мультирезистентний туберкульоз (МР ТБ) є величезною проблемою для багатьох національних систем охорони здоров’я, оскільки ця патологія важко піддається лікуванню та має високі показники смертності. Для боротьби з МР ТБ Всесвітня організація охорони здоров’я (ВООЗ) рекомендує приділяти особливу увагу лікуванню хворих, в яких вперше виявлений ТБ, забезпечити доступ населення до діагностики ТБ, ретельний контроль над інфекцією в лікувально-профілактичних закладах, а також належне використання рекомендованих препаратів другого ряду. Лікування МР ТБ тривале, а більшість препаратів хворі переносять погано, саме тому є нагальна потреба в нових протитуберкульозних засобах із новими механізмами дії.
Бедаквілін отримав прискорене схвалення в Європейському союзі та Сполучених Штатах Америки в 2012 році. На момент затвердження це був перший протитуберкульозний препарат нового класу за більш як 40 років. Бедаквілін є препаратом групи А (тобто має бути включений в усі схеми лікування) у рекомендованих ВООЗ 2019 схемах лікування тривалого МР ТБ (стійкого до рифампіцину та ізоніазиду).
Механізм дії бедаквіліну
Бедаквілін є бактерицидним засобом, ефективність якого залежить від концентрації. Бедаквілін широко розподіляється в тканинах і значною мірою (>99%) зв’язується з білками плазми. Препарат має дуже тривалий термін напіввиведення – приблизно 5 міс (Worley M.V., 2014).
Бактерицидна дія бедаквіліну зумовлена специфічним інгібуванням протонної помпи АТФ-синтази мікобактерій (аденозин 5’трифосфат-синтази) – ферменту, що грає основну роль у процесі клітинного дихання Mycobacterium tuberculosis.
Основний шлях метаболізму препарату відбувається через ізофермент 3A4 цитохрому P450 (CYP), який каталізує N-деметилювання з утворенням метаболіту M2. Період напіввиведення М2 подібний до вихідного препарату (Diacon A.H., 2012). М2 менш активний щодо мікобактерій, ніж вихідний препарат, але індукує фосфоліпідоз, не обов’язково токсичний, але пов’язаний з подовженням інтервалу QT (Svensson E.M., 2016).
Побічні реакції внаслідок прийому бедаквіліну можуть бути тривалими та/або виникати після припинення прийому препарату, що пояснюється тривалим періодом напіввиведення як початкового препарату, так і його метаболіту М2 (Pocalla A., 2012).
Докази ефективності бедаквіліну в лікуванні МР ТБ
Підставою для прискореної реєстрації бедаквіліну стали 2 дослідження фази 2b. Першим було рандомізоване клінічне дослідження (РКД) C208, яке мало 2 стадії. На першій 47 пацієнтів із МР ТБ були рандомізовані на 2 групи: 1-ша отримувала стандартне лікування МР ТБ та бедаквілін, а 2-га – стандартну терапію та плацебо. У результаті 48% учасників, яким додатково призначили бедаквілін, отримали негативний результат культурального дослідження мокротиння на 8-му тиж лікування проти 9% у групі плацебо (Diacon A.H., 2009). Після первинного підтвердження ефективності була розпочата друга стадія дослідження, в якій додаткових 160 учасників було рандомізовано для лікування бедаквіліном або плацебо в поєднанні зі стандартним лікуванням МР ТБ. Пацієнти отримували щодня 400 мг бедаквіліну протягом 2 тиж, а потім по 200 мг тричі на тиждень протягом 22 тижнів. На цій стадії дослідження бедаквілін так само скоротив середній час до отримання негативного результату посіву мокротиння (83 дні проти 124 днів) та покращив показники лікування за 120 тиж: 58% вилікуваних у групі бедаквіліну проти 32% у групі плацебо (р=0,003).
Друге дослідження фази 2 (C209) включало 233 учасники з МР ТБ або ТБ із широкою лікарською стійкістю (ШЛС-TБ, визначений як МР ТБ із додатковою стійкістю до фторхінолонів та будь-якого з ін’єкційних препаратів другого ряду) або з пре-ШЛС-TБ (визначений як МР ТБ із додатковою стійкістю до фторхінолонів або будь-якого з ін’єкційних препаратів другого ряду). Пацієнти отримували лікування бедаквіліном протягом 24 тиж разом зі стандартними схемами лікування МР ТБ та ШЛС-ТБ. Конверсія культури становила 72% через 120 тиж; 16 учасників померли (жодна з цих смертей не вважалася пов’язаною з бедаквіліном), а 20 (8,6%) припинили лікування (Pym A.S., 2016).
У великому ретроспективному дослідженні в Південно-Африканській Республіці взяли участь 19 617 пацієнтів із ТБ, стійким до рифампіцину. З них 743 із 18 542 (4%) хворих на МР ТБ та 273/1075 (25,4%) – на ШЛС -ТБ приймали бедаквілін. Препарат асоціювався з помітним зниженням випадків смерті від усіх причин: скореговані коефіцієнти небезпеки становили 0,35 (95% ДІ 0,28-0,46) для МР ТБ та 0,26 (95% ДІ 0,18-0,38) для ШЛС-ТБ (Schnippel K., 2018).
Профіль безпеки при лікуванні бедаквіліном
Лікування МР ТБ потребує комбінованої терапії протягом тривалого періоду часу. Препарати, які використовують у схемах лікування, пацієнти часто погано переносять, до того ж можуть розвинутися серйозні побічні реакції (Wu S., 2016). Результати безпеки лікування бедаквіліном, отримані з РКД, дуже обмежені, оскільки прискорена реєстрація відбувалася лише за даними досліджень фази 2. Усі учасники фази 2 клінічних випробувань бедаквіліну приймали разом із ним кілька препаратів стандартних схем лікування МР ТБ із перекриваючими профілями токсичності, що ускладнює оцінку безпеки бедаквіліну.
На стадії 1 фази 2b РКД частка пацієнтів, які завершили 8-тижневе дослідження, становила 87% в обох групах. Не було передчасних припинень лікування через побічні явища, пов’язані з лікуванням.
На стадії 2 РКД фази 2b (С208) загальна частота побічних ефектів, асоційованих із лікуванням, була однаковою між двома групами – бедаквіліну та плацебо (70 проти 69%). Шість (8%) пацієнтів, які отримували бедаквілін, і 2 (2%) учасники групи плацебо мали підвищені рівні аланінтрансамінази (АЛТ) ІІІ або ІV ступеня. У 4 пацієнтів із групи бедаквіліну та 1 учасника з групи плацебо спостерігався підвищений рівень амілази ІІІ або ІV ступеня (Diacon A.H., 2014).
Метаболіт М2 бедаквіліну подовжує інтервал QT, оскільки він інгібує hERG, серцевий калієвий канал (Pontali E., 2017). Інтервал QT потрібно корегувати на частоту серцевих скорочень (QTc); найчастіше використовувані формули – Базетт (QTcB) та Фрідеріція (QTcF) (Postema P.G., 2014). Якщо інтервал QT подовжується, може розвинутися поліморфна шлуночкова тахікардія, «torsades de pointes», яка може спричинити фібриляцію шлуночків, що, своєю чергою, призводить до раптової смерті (Pontali E., 2017).
Інтервал QT поступово збільшується до 24-го тиж після початку лікування бедаквіліном унаслідок повільного накопичення метаболіту М2 (Pym A.S., 2016). Проводиться робота над розробкою сполук із антимікобактеріальними властивостями, подібними до бедаквіліну, але зі зниженою схильністю до інгібування каналів hERG та подовження QT (Blaser A., 2019). Інші препарати, що їх застосовують у лікуванні МР ТБ, також подовжують QTc: клофазимін, деламанід, фторхінолони (моксифлоксацин більше, ніж левофлоксацин) та претоманід.
Під час розробки лікарського засобу була стурбованість щодо впливу бедаквіліну на інтервал QT, особливо з огляду на інші препарати, які часто входять до схем лікування резистентного ТБ і які подовжують QT. На етапі 1 дослідження C208 в обох групах спостерігалося збільшення середнього QTcF, що було описано як «більш виражене» в групі бедаквіліну; жоден інтервал QTcF не перевищував 500 мс (Diacon A.H., 2009). На 24-му тиж на стадії 2 C208 середнє збільшення QTcF становило 15,4 мс при застосуванні бедаквіліну проти 3,3 мс у групі плацебо. Під час дослідження не було діагностовано клінічно значущих порушень ритму (Diacon A.H., 2014).
У південноафриканському дослідженні взяли участь пацієнти з ШЛС-ТБ, які отримували лікування бедаквіліном (n=68). У групі бедаквіліну смертність була значно нижчою: 15 проти 34% (Olayanju O., 2018).
У Німеччині в ході ретроспективного огляду 30 пацієнтів отримували бедаквілін на тлі МР ТБ в період між 2011 та 2016 роками. Не було виявлено ані серйозних побічних явищ, ані серцевих аритмій та смертей (Olaru I.D., 2017).
У корейському дослідженні 39 пацієнтам був призначений бедаквілін, 11 – бедаквілін і деламанід. Медіана збільшення QTcF від вихідного рівня становила 19 мс у тих, хто отримував лише бедаквілін, і 35 мс – в учасників, яким було призначено бедаквілін та деламанід. 26 (67%) пацієнтів, які отримували бедаквілін, і 9 (82%), які приймали обидва препарати, мали значуще подовження QTcF, яке визначали як абсолютне значення >450 мс у чоловіків або >470 мс у жінок або як збільшення >60 мс від базового рівня (Kim C.T., 2018).
Є дуже мало даних про безпечність лікування бедаквіліном у дітей. У багатоцентровій когорті спостережень із 27 дітей та підлітків, які отримували бедаквілін для лікування МР ТБ, середній вік становив 16 років (діапазон 10-17 років), у 4 пацієнтів QTcF >60 мс перевищував вихідний рівень, а в 1 учасника QtcF >500 мс (Achar J., 2017).
Висновок
Бедаквілін, завдяки новому механізму дії та ефективності, є ключовим доповненням до арсеналу препаратів для лікування МР ТБ. Препарат пришвидшує отримання негативних результатів посіву мокротиння, що сприяє зменшенню поширення ТБ та ефективності лікування. Згідно з результатами РКД (C208) прийом бедаквіліну значно знижує смертність при МР ТБ. Саме ці результати стали основою рекомендацій ВООЗ включати бедаквілін в усі тривалі схеми лікування МР ТБ, незважаючи на відсутність даних досліджень фази 3, які розпочалися лише нещодавно. Сьогодні бедаквілін успішно впроваджується для терапії МР ТБ у рутинну клінічну практику.
Реферативний огляд: Karen Cohen & Gary Maartens (2019): A safety evaluation of bedaquiline for the treatment of multi-drug resistant tuberculosis, Expert Opinion on Drug Safety, DOI: 10.1080/14740338.2019.1648429
Підготувала Анастасія Романова
CP-202071
Тематичний номер «Пульмонологія, Алергологія, Риноларингологія» № 4 (53), 2020 р.
