14 січня, 2021
Еноксапарин протидіє інфекції COVID-19 і покращує виживаність госпіталізованих пацієнтів: огляд наявних доказів
У цьому огляді підсумовані надзвичайно важливі для практики результати останніх досліджень щодо ролі антикоагулянтної терапії в лікуванні пацієнтів із COVID-19. Установлено, що гепарини перешкоджають адгезії та проникненню вірусу SARS-CoV-2 в клітини та вгамовують цитокіновий шторм. Найбільш вражаючим з отриманих результатів стало зниження показників смерті серед госпіталізованих пацієнтів, яким із метою профілактики тромбоемболічних ускладнень призначали еноксапарин.
Дослідники та клініцисти в усьому світі продовжують пошуки ефективних підходів до профілактики та лікування інфекції COVID‑19. Чотири патогенетичні ланки визначають тяжкість перебігу та клінічні наслідки захворювання:
1) проникнення вірусу в клітини;
2) т. зв. цитокіновий шторм – бурхлива імунна відповідь організму з надмірним вивільненням прозапальних факторів;
3) інфільтрація легеневої тканини, що може зумовити критичне зниження насичення крові киснем;
4) гіперкоагуляція та тромбоемболічні ускладнення, що здатні спричинити різке погіршення стану пацієнта та смерть.
Механічна вентиляція легень залишається основою підтримувального лікування для хворих з виразним респіраторним дистресом. Окреслено три основні напрями специфічної терапії, які в тому чи іншому вигляді вже застосовуються на практиці та вивчаються в нових дослідженнях:
- перешкоджання проникненню вірусу та/або його реплікації шляхом застосування противірусних засобів;
- модуляція цитокінового шторму за допомогою різних протизапальних препаратів;
- профілактика тромбоемболій.
Розпочнемо з розгляду останнього напряму лікування, що здатний запобігти фатальним наслідкам інфекції.
Тромбопрофілактика в госпіталізованих пацієнтів із COVID‑19
Стан гіперкоагуляції, асоційований із гострим запаленням і змінами лабораторних показників, часто супроводжує інфекцію COVID‑19 [1, 2]. Імовірно, гіперкоагуляція спричиняється ушкодженням ендотелію судин через пряму інвазію вірусу та/або вивільненням критичної маси прозапальних цитокінів [1-4]. Запальна реакція зумовлює ушкодження мікросудин та аномальну активацію каскаду коагуляції, що, своєю чергою, спричиняє генералізований васкуліт і поширені мікротромбози [5]. Клінічні прояви можуть включати венозний тромбоемболізм (ВТЕ), тромбоемболію легеневих артерій (ТЕЛА), інсульти, інфаркти міокарда, мікроваскулярний тромбоз і гострий артеріальний тромбоз [1, 4, 6]. Тромбоемболічні ускладнення суттєво погіршують прогноз [7]. Порушення вентиляційно-перфузійного співвідношення в легенях може частково пояснювати глибоку гіпоксію, що властива для перебігу COVID‑19 [8].
У квітні 2020 року Міжнародне товариство з вивчення тромбозу та гемостазу розробило настанову із тромбопрофілактики еноксапарином у пацієнтів із COVID‑19 [9]. Всесвітня організація охорони здоров’я також включила до настанови з лікування COVID‑19 спеціальний розділ, присвячений тромбопрофілактиці, в якому рекомендує застосовувати низькомолекулярні гепарини (НМГ) [10].
Наразі не запропоновано спеціальних шкал для оцінювання ризику тромбоемболій у пацієнтів із COVID. Корисним інструментом є шкала Падуа для оцінки ризику ВТЕ, розроблена для госпіталізованих пацієнтів терапевтичного профілю, що враховує такі фактори ризику, як похилий вік, іммобілізація (починаючи із трьох днів постільного режиму!), анамнестичні дані про перенесені ВТЕ, наявність онкологічної патології тощо. Гостра інфекція, а також дихальна недостатність за шкалою Падуа теж є чинниками, що сприяють розвитку ВТЕ, тобто до групи ризику за цією шкалою потрапляє більшість пацієнтів із COVID. Хворі з тяжким і критичним перебігом COVID, які тривалий час знаходяться в нерухомому стані в умовах відділення інтенсивної терапії (ВІТ), особливо схильні до розвитку ВТЕ та ТЕЛА. Нещодавно отримано дані про те, що тромбоемболічні ускладнення розвиваються майже в кожного третього пацієнта з COVID (31%) під час перебування у ВІТ [11]. Окрім того, в усіх випадках різкого погіршення гіпоксії та нестабільної гемодинаміки слід запідозрити ТЕЛА.
У разі підвищеного ризику ВТЕ рекомендована фармакологічна тромбопрофілактика. Оптимальний режим антикоагулянтної терапії для пацієнтів із COVID не встановлений, адже бракує специфічної доказової бази. Наразі триває щонайменше 14 рандомізованих клінічних досліджень стандартних профілактичних доз НМГ або НФГ у пацієнтів з COVID, які отримують допомогу в загальних палатах чи у ВІТ [12]. Доки ми очікуємо на результати, з’являються дані обсерваційних досліджень, що демонструють переваги антикоагулянтної терапії в повсякденній практиці.
Застосування еноксапарину пов’язане з нижчою госпітальною смертністю пацієнтів
Обсерваційне дослідження, проведене на базі великої третинної багатопрофільної клініки в Італії, мало на меті оцінити вплив тромбопрофілактики еноксапарином на госпітальну смертність пацієнтів з інфекцією COVID‑19 [13]. Також оцінювали вторинні наслідки антикоагулянтної терапії – частоту переведень до ВІТ і тривалість перебування в стаціонарі. До аналізу включили дані хворих, котрих госпіталізували під час першої хвилі пандемії з 20 лютого по 10 травня і щодо яких була доступною інформація про позитивний результат полімеразної ланцюгової реакції на вірус SARS-CoV‑2. Пацієнтів розподілили на дві когорти – тих, кому призначали чи не призначали еноксапарин з метою тромбопрофілактики. Рішення щодо призначень приймали лікарі, керуючись оцінкою ризику за шкалою Падуа. Для лікування інфекції COVID‑19 хворі отримували кортикостероїди, азитроміцин та/або гідроксихлорохін, що враховували при аналізі результатів терапії. Історію пацієнтів відслідковували до настання смерті чи до виписки зі стаціонару.
Всього до відділення невідкладної терапії за зазначений період потрапила 11 671 особа, серед яких 2075 хворих мали позитивний результат тесту на SARS-CoV‑2, 1403 пацієнти були госпіталізовані. 799 хворих (57%) отримали призначення еноксапарину щонайменше одноразово під час госпіталізації (когорта еноксапарину), 604 (43%) пацієнтів не отримували антикоагулянту (когорта без еноксапарину).
Еноксапарин призначали дозою 40-80 мг/добу; тривалість терапії становила в середньому 6 днів (від 3 до 9). Першу дозу частіше вводили в перший день госпіталізації, але в частині випадків – із затримкою до 3 днів. Хворі з когорти еноксапарину були старшими (переважно – чоловіки); за цими характеристиками мали статистично значимі відмінності від когорти без еноксапарину. Також лікарі були більш схильними призначати еноксапарин пацієнтам з вищим індексом маси тіла. За поширеністю супутніх захворювань когорти не мали статистично значимих відмінностей. Приблизно третина хворих з когорт вживання еноксапарину та без його застосування мали гіпертензію, 21,8 і 19% відповідно – цукровий діабет. 53 пацієнта з когорти без еноксапарину (8,8%) та 13 хворих (1,6%) з когорти еноксапарину приймали пероральні антикоагулянти до надходження до стаціонару.
Що стосується лабораторних показників, то пацієнти, які не отримували еноксапарин, мали суттєво меншу кількість тромбоцитів (p<0,001). Із 290 хворих, котрим виконували тест на D‑димер, у когорті еноксапарину його рівні були нижчими в перший день госпіталізації – 1534 (603-2437 нг/мл), ніж у когорті без його застосування – 1559 (801-3863 нг/мл), хоча різниця була статистично незначимою (p=0,28). Проте пацієнти, які вижили, мали статистично значимі відмінності рівня D‑димеру – 1362 (634-2627 нг/мл) проти 4676 (1499-20000 нг/мл) серед тих, хто помер (p<0,001). Отже, підвищений рівень D‑димеру може слугувати маркером гіршого прогнозу.
У когорті еноксапарину частіше траплялися тромботичні події, зокрема легенева емболія, венозні тромбози, гострий інфаркт міокарда та мозковий інсульт (p<0,001); водночас частота геморагічних подій не відрізнялася між когортами. Такий результат є очікуваним, оскільки еноксапарин призначали саме для лікування тромботичних ускладнень. За результатами основного аналізу, застосування еноксапарину було пов’язане зі зниженням показників смерті хворих. Відносний ризик (ВР) госпітальної смерті в когорті еноксапарину становив 0,53 відносно когорти без його застосування (95% довірчий інтервал (ДІ) 0,40-0,70). Результат не втратив статистичної значимості після поправок на інші впливові чинники, зокрема тяжкість перебігу COVID‑19 (PaO2/FiO2, C‑реактивний білок), та інші лікарські засоби (азитроміцин, гідроксихлорохін, кортикостероїди).
Із когорти еноксапарину 487 пацієнтів отримували профілактичну дозу препарату 40 мг/добу, ще 312 хворих – терапевтичні дози, які перевищували 40 мг/добу. Серед пацієнтів, які отримували профілактичну дозу, ВР госпітальної смерті зменшувався на 50% (95% ДІ 0,36-0,69), а при застосуванні терапевтичних доз ВР становив 0,54 (95% ДІ 0,38-0,76). 194 хворих отримували ін’єкції еноксапарину протягом 1-2 днів (ВР смерті 1,41); 153 пацієнти – протягом 2-4 днів (ВР 0,52), 452 – понад 4 дні (ВР 0,34). Отже, захисний ефект еноксапарину проявляється в хворих, котрі отримують його понад 2 дні, а тривалість терапії понад 4 дні ще більше зміцнює зв’язок з покращеним виживанням. Результати підтримують гіпотезу, що довша терапія є ефективнішою за рахунок суттєвого зниження ризику тромботичних ускладнень.
Окрім того, застосування еноксапарину асоціювалося зі зниженою частотою переведення пацієнтів до ВІТ (ВР 0,48; 95% ДІ 0,32-0,69). Терміни перебування в стаціонарі були довшими серед хворих з когорти еноксапарину (ВР 1,45; 95% ДІ 1,36-1,54), що є логічним, адже пацієнти із тромботичними ускладненнями потребували більше медичної допомоги.
Обговорення результатів і досвід інших клінічних центрів
У цьому дослідженні вперше встановлено зв’язок між призначеннями еноксапарину з метою лікування / профілактики тромбоемболій і зменшенням показників смерті серед госпіталізованих пацієнтів із COVID‑19. Результати були отримані в ранню кризову фазу пандемії, коли ще не було сформульовано чітких рекомендацій із тромбопрофілактики у хворих на COVID‑19. Ще під час першого спалаху епідемії в м. Ухань (Китай) лікарі звернули увагу на те, що суттєві зрушення параметрів згортання крові погіршували прогноз у пацієнтів із тяжкою пневмонією, спричиненою вірусом SARS-CoV‑2 [2]. Клінічні спостереження та результати розтинів свідчать, що легенева емболія є поширеним ускладненням COVID‑19 [4, 8]. Раціональне застосування НМГ у тяжких випадках COVID‑19 виправдане потребою профілактики тромбоемболічних подій, які можуть бути наслідками стану гіперзапалення, особливо ТЕЛА [4, 14], що може поглиблювати вентиляційно-перфузійний дисбаланс і спричиняти тяжчу гіпоксію. Запальна реакція з вивільненням маси прозапальних цитокінів (цитокіновий шторм) спричиняє ушкодження мікроваскулярної системи й аномальну активацію системи згортання крові, що зумовлює генералізований васкуліт дрібних судин і поширений мікротромбоз. Цей стан отримав назву «тромбозапалення» (або COVID‑19-асоційованої коагулопатії) і також може пояснювати підвищений ризик ішемічного інсульту в пацієнтів із цією інфекцією [14, 15].
За даними ретроспективного дослідження Tang і співавт. [7] із лікарні Тонгджі в м. Ухань, уведення гепарину знижувало показники смерті серед хворих із тяжким COVID‑19, у яких розвинулася індукована сепсисом коагулопатія. Крім того, в пацієнтів, котрі не отримували гепарин, показники смерті зростали разом зі зростанням рівня D‑димеру. Зниження показників смерті не відбувалося в групі еноксапарину в тих хворих, у яких не розвивався стан гіперкоагуляції, спричинений інфекцією.
Ayerbe та співавт. [16] зібрали дані пацієнтів із COVID‑19, котрі перебували в 17 лікарнях в Іспанії; вони підтвердили, що введення гепарину було пов’язане з нижчою смертністю, хоча отримані дані дали можливість врахувати вплив лише двох чинників, тому не можна виключити вплив інших факторів на результат.
Інше дослідження проводилося серед хворих з лабораторно підтвердженим COVID‑19, яких госпіталізували в мережі Маунт-Сінай (Нью-Йорк, США) [17] та котрі отримували системні антикоагулянти (в оральних, підшкірних або внутрішньовенних формах) під час перебування в клініці. Факт призначення та тривалість терапії антикоагулянтами асоціювалися зі зниженням показників смерті.
Тож у дослідженні Albani та співавт. [13], детально наведеному в цьому огляді, підтвердився позитивний вплив еноксапарину на прогноз госпіталізованих пацієнтів з підтвердженим діагнозом COVID‑19. Крім того, це перше випробування, що встановило зв’язок еноксапарину зі зниженням ризику переведення до ВІТ. Основний недолік – ретроспективний обсерваційний тип дослідження. Відсутність рандомізації унеможливлює виключення упередженості під час аналізу даних та інших неврахованих чинників, які могли вплинути на результати. Рандомізовані контрольовані випробування є золотим стандартом вивчення ефективності та безпеки терапії, проте обсерваційні дослідження, які зазвичай мають вищу зовнішню валідність, можуть надати важливу інформацію про застосування лікарських засобів в умовах повсякденної практики.
Отже, ретроспективне дослідження Albani та співавт. виявило, що лікування еноксапарином під час госпіталізації було асоційоване з нижчими показниками смерті хворих; саме тому підтримується застосування еноксапарину в усіх пацієнтів, котрі потрапляють до стаціонару з діагнозом COVID‑19. Крім того, якщо еноксапарин застосовувати в терапевтичних палатах, це знижує ризик переведення до ВІТ. Узагальнення отриманих результатів на весь клас НМГ стане можливим лише після отримання даних нових обсерваційних або рандомізованих досліджень.
Інші ефекти гепаринів, які протидіють інфекції SARS-CoV‑2
Один із перспективних напрямів досліджень спрямований на розробку інгібіторів потрапляння вірусу всередину клітин. Тропність вірусів залежить не лише від взаємодії з поверхневими рецепторами входження, якими для SARS-CoV‑2 є рецептори ангіотензинперетворювального ферменту (АПФ‑2), а й від інших факторів, зокрема рецепторів прикріплення, доступності протеаз, активності транспортних шляхів, які відповідають за інтерналізацію та поширення вірусних частинок [18, 19]. Більшість патогенів використовують для адгезії та доступу в клітини поверхневий глікозаміноглікановий комплекс – гепарансульфат. Наявні докази свідчать про те, що гепарансульфат має центральну роль і в адгезії вірусу SARS-CoV‑2 до поверхні клітин. Гепарансульфат і гепарин мають схожу структуру, обидва є полісахаридами. Нещодавно C. Mycroft-West і співавт. виявили взаємодію спайкового протеїну S1 вірусу SARS-CoV‑2 з гепарином [20]. Гепарин здатний спричиняти конформаційні зміни поверхневого протеїну SARS-CoV‑2, обмежуючи здатність вірусу до взаємодії з рецепторами АПФ‑2. Саме тому інгібування вірусної адгезії шляхом введення екзогенного гепарину може стати новою опцією терапії.
Еноксапарин як модулятор цитокінового шторму
Інфекція SARS-CoV‑2 спричиняє цитокіновий шторм, що може зумовлювати некроз епітеліальних клітин, підвищену проникність судинного ендотелію, порушення клітинного та гуморального імунітету; врешті-решт розвиваються гостре ураження легень, гострий респіраторний дистрес-синдром і настає смерть [3, 13, 21]. За результатами досліджень у китайській популяції інтерлейкін‑6 (IL‑6) визнаний основним тригером цитокінового шторму [22]. В деяких ранніх дослідженнях задокументована роль гепарину в модуляції вивільнення IL‑6 [23]. Кілька років тому були отримані перші клінічні дані про ефекти еноксапарину на рівень IL‑6 [24]. Нещодавно в ретроспективному когортному випробуванні підтвердилася здатність НМГ знижувати рівень запалення в пацієнтів із COVID‑19. Застосування НМГ було пов’язане з вищим відсотковим умістом лімфоцитів; найважливішим результатом стало суттєве зниження рівня IL‑6, що демонструє потенціал НМГ як модулятора запальної відповіді на інфекцію [25].
Висновки
Експериментальні та клінічні докази, зібрані в цьому огляді, обґрунтовують доцільність застосування еноксапарину в хворих з інфекцією COVID‑19. Показанням до застосування є профілактика тромбоемболічних подій, яка показана практично всім госпіталізованим пацієнтам, оскільки в них вже наявні фактори ризику тромбозів – гостре інфекційне захворювання, дихальна/серцева недостатність, постільний режим.
Drago та співавт. [21] узагальнили потенційні корисні ефекти, які можна отримати від застосування еноксапарину при COVID‑19:
- запобігання поширенню інфекції завдяки перешкоджанню проникнення вірусу в клітини та зменшення вірусного навантаження;
- зниження рівня IL‑6, що пов’язаний із розвитком цитокінового шторму;
- запобігання гіперактивації каскаду згортання крові;
- профілактика ВТЕ;
- попередження та лікування тромбозів у судинах дрібного та середнього калібрів, що спричиняє легеневу недостатність.
Обсерваційне дослідження Albani та співавт. уперше показало, що в умовах реальної практики ці ефекти транслюються в зниження показників смерті госпіталізованих пацієнтів і запобігання їх переведенню до ВІТ. Очікується, що клінічні переваги застосування еноксапарину підтвердяться в рандомізованих контрольованих дослідженнях.
Список літератури знаходиться в редакції.
Підготував Ігор Петренко
Медична газета «Здоров’я України 21 сторіччя» № 23 (492), 2020 р.
