15 травня, 2021

Актуальные аспекты диагностики и лечения COVID‑19

20 апреля состоялся вебинар «COVID‑19 сегодня: варианты, течение, ошибки и осложнения, особенности терапии», в котором приняли участие заведующий кафедрой анестезиологии и интенсивной терапии Одесского национального медицинского университета, доктор медицинских наук, профессор Олег Александрович Тарабрин и заведующая кафедрой инфекционных болезней Национального медицинского университета им. А. А. Богомольца (г. Киев), доктор медицинских наук, профессор Ольга Анатольевна Голубовская.

Спикеры подытожили все значимые наблюдения и наработки, касающиеся патогенеза, симптомов и лечения коронавирусной болезни (COVID‑19).

В своем докладе «Патогенетические маркеры диагностики нарушений системы гемостаза при COVID‑19» О. А. Тарабарин подчеркнул, что в основе патогенеза тромбоэмболических осложнений COVID‑19 лежит цитокиновый шторм с уклонением возбудителя от клеточного иммунного ответа. Также очень важным является включение в патогенетическую цепочку нейтрофилов в периферической крови и легких пациентов с SARS-CoV‑2. Тяжесть поражения легких коррелирует со степенью легочной инфильтрации нейтрофилами и макрофагами, а также с их большим количеством в периферической крови. В связи с тем, что нейтрофилы являются основным источником хемокинов и цитокинов, развитие цитокинового шторма может привести к острому респираторному дистресс-синдрому (ОРДС), являющемуся основной причиной летальных случаев.

Ассоциированная с COVID‑19 дисфункция клеток эндотелия приводит к избыточному образованию тромбина и истощению фибринолиза, что указывает на состояние гиперкоагуляции. Гипоксия, выявляемая у пациентов с коронавирусной инфекцией, может способствовать развитию тромбообразования не только путем увеличения вязкости крови, но и через пути передачи сигналов индуцируемым гипоксией фактором (HIF). Указанные изменения в системе гемостаза были подтверждены выявлением окклюзии и микротромбозов легочных сосудов мелкого калибра при диссекции легкого у пациента с тяжелой формой COVID‑19.

Хорошо известно, что вирус SARS-CoV‑2 проникает через экспрессированные рецепторы ангиотензинпревращающего фермента‑2 (ACE2) в клетки-мишени – эндотелиоциты сосудов, эпителиоциты легких, слизистой рта, носоглотки, языка, энтероциты тонкого кишечника и т. д. Репликация вируса приводит к гибели и разрушению этих клеток с массированным высвобождением в сосудистое русло агрессивных провоспалительных факторов, активирующих моноциты, макрофаги, нейтрофилы, дендритные клетки, каскад комплимента.

Еще в 2004 г. специалистами экстремальной медицины широко обсуждалась парадигма, уточняющая приоритеты в патогенезе и интенсивной терапии тяжелых инфекций и сепсиса; она основывалась на двух теориях – микроциркуляторно-митохондриального дистресс-синдрома и молекулярных паттернов, ассоциированных с повреждением и патогенами (DAMP/PAMP). При этом было показано, что именно моноциты – ключевые клетки патогенеза цитокинового шторма при сепсисе и COVID‑19.

При инфекционной агрессии толл-подобные рецепторы фагоцитов распознают патоген-ассоциированные молекулярные паттерны (PAMP) – компоненты бактерий, вирусов, грибов – и активируют клеточный иммунитет. Мононуклеарная система фагоцитов продуцирует комплекс биологически активных соединений – монокинов – медиаторов воспаления и иммуномодуляции (интерлейкин‑1, фактор некроза опухоли, интерферон, лизоцим, фактор активации нейтрофилов, компоненты системы комплемента С1, С2, С3, С5, а также интерлейкины – 3, 6, 8, 10, 12, 15).

Мононуклеарные фагоциты – широко распространенное семейство клеток, а также составная часть врожденного и адаптивного иммунитета. Циркулирующие фагоциты и тканевые макрофаги задействованы на всех стадиях течения COVID‑19. Приведены данные по обнаружению вирусной инфекции и антител, но следует разрабатывать адекватные тесты для определения степени активации моноцитов и тканевых макрофагов, а также риска прогрессирования фатального гипервоспалительного синдрома. Доступность исследований крови позволит контролировать тяжесть и риск потенциально летальных осложнений путем разработки тестов для оценки степени активации моноцитов/макрофагов, выявления тенденций как прогрессирования воспалительной дисрегуляции, так и для прогноза выздоровления.

Стоит заметить, что в новых публикациях все больше упоминается о патологическом воспалении у пациентов с COVID‑19, где ключевая роль отводится именно моноцитам и макрофагам. Недавно было установлено, что активированные нейтрофилы прикрепляются к эндотелию, выбрасывая из клетки в просвет сосудов NET – нейтрофильные внеклеточные ловушки, которые представляют собой волокна ДНК, вынесенные за пределы нейтрофила, а также гистоны – антимикробные протеины и эластазу, которая повреждает эндотелий. Кроме того, в структуру NET входят тромбоциты и плотная фибриновая сеть, обволакивающая патогены. NET относятся к системе противомикробной защиты организма. Показано, что нейтрофилы могут захватывать и нейтрализовать бактерии во внеклеточном пространстве. В то же время NET стимулируют адгезию тромбоцитов и способствуют развитию гиперкоагуляции. Происходит активация тромбоцитов, что усиливает процессы эндотелиальной дисфункции.

Таким образом, тяжелая SARS-CoV‑2-инфекция запускает лавинообразный выброс активированными моноцитами, макрофагами, нейтрофилами провоспалительных цитокинов с развитием цитокинового шторма – генерализованной гипервоспалительной реакции со стремительным универсальным повреждением эндотелия сосудов, развитием эндотелиита и тромбовоспалительного синдрома.

Механизм повреждения легких в первую очередь объясняется повреждением альвеолярных капилляров, приводящим к прогрессирующему эндотелиальному легочному синдрому с микрососудистым тромбозом.

С раннего периода распространения инфекции по миру стало ясно, что вирус проникает в клетки через рецепторы ACE2, которые экспрессируются клетками легких, сердца, почек, кишечника, а также эндотелием. Вопрос патогенеза внелегочных проявлений COVID‑19 до сих пор полностью не изучен. Большое внимание уделяется системной тромбовоспалительной реакции и диссеминированному внутрисосудистому свертыванию в ответ на цитокиновый шторм. Предполагается, что эндотелиальная дисфункция, возникающая в результате прямой вирусной инвазии, лежит в основе микрососудистого повреждения и микроциркуляторного тромбоза, приводящего к возникновению системных проявлений инфекции и полиорганной недостаточности.

Данные о 12 пациентах, подвергшихся посмертному исследованию в Гамбурге (возраст больных варьировал от 52 до 87 лет, 10 скончались в стационаре, 2 – в амбулаторных условиях):

массивная легочная эмболия как основная причина летального исхода была выявлена в 4 (33%) случаях и сопровождалась верифицированным тромбозом глубоких вен нижних конечностей;
еще в 3 (25%) случаях обнаружили признаки тромбоза глубоких вен без явлений легочной эмболии;
тромбоз парапростатических вен был выявлен у 6 из 9 скончавшихся мужчин (67%);
венозные тромбоэмболические осложнения (ВТЭО) были зарегистрированы у 7 из 12 (58%) пациентов;
при микроскопическом исследовании признаки диффузного альвеолярного повреждения и раннего ОРДС были выявлены в 8 случаях (67%);
максимальная вирусная нагрузка (по данным ПЦР) была обнаружена в легких и тканях глотки. Также вирусная РНК обнаружена в печени, почках и сердце, что указывает на системный характер поражения.

Лабораторные тесты, рекомендованные при COVID‑19:

клинический анализ крови с акцентом на уровень тромбоцитов;
протромбиновое время (исследование при поступлении в динамике);
продукты деградации фибрина (критерий развития ДВС-синдрома);
D-димер (высокие значения определяют неблагоприятный прогноз заболевания).

Практика показала, что пациенты с COVID‑19, госпитализированные в стационар, имеют очень высокий риск развития венозных тромбоэмболических осложнений и микроциркуляторного тромбоза, поэтому фармакологическая профилактика рекомендуется всем при отсутствии противопоказаний. Индивидуальная оценка развития ВТЭО (например, с помощью шкалы Caprini) рекомендуется в момент поступления в стационар, чтобы идентифицировать пациентов из группы очень высокого риска (>8 баллов), имеющих множественные предрасполагающие к тромбозу состояния (помимо инфекции). В таком случае целесообразно использовать повышенные дозы антикоагулянтов. Финальную оценку по шкале Caprini рекомендуется выполнять перед выпиской из стационара; пациенты, у которых уровень превышает 8 баллов, могут иметь преимущество от фармакопрофилактики (в т. ч. с использованием прямых оральных антикоагулянтов – ПОАК).

Препараты для фармакопрофилактики ВТЭО:

низкомолекулярные гепарины (НМГ): 30 мг 2 р/сут или 40 мг 1 р/сут (в эквиваленте эноксапарина), с коррекцией на функцию почек и массу тела при ожирении;
при морбидном ожирении и очень высоком риске ВТЭО по шкале Caprini (>8 баллов) рекомендуется рассмотреть удвоенные дозы НМГ (60 мг 2 р/сут в эквиваленте эноксапарина);
при тяжелом нарушении функции почек (скорость клубочковой фильтрации <30 мл/мин) или острой почечной недостаточности – нефракционированный гепарин (НФГ) 5000 ЕД 3-4 р/сут;
при наличии в анамнезе или риске развития гепарин-индуцированной тромбоцитопении – фондапаринукс;
при уровне тромбоцитов <30 000, значительном кровотечении либо наличии других противопоказаний к антикоагулянтам рекомендуется использовать средства механической профилактики;
ПОАК не должны применяться в стационарных условиях (сложно контролировать).

Антикоагулянтная терапия у больных с COVID‑19 и верифицированным ВТЭО:

НФГ под контролем АЧТВ;
НМГ 1 мг/кг массы тела 2 р/сут;
НФГ является более предпочтительным при остром течении заболевания в связи с возможностью быстрой инактивации;
НМГ могут быть полезны в связи с наличием противовоспалительной активности.

Антикоагулянтная терапия после выписки:

в случае развития верифицированного тромботического события рекомендуется продолжать антикоагулянтную терапию до 3 мес;
пациентам с очень высоким риском ВТЭО (морбидное ожирение, баллы по шкале Caprini >8) следует рекомендовать продленную фармакопрофилактику на срок до 6 нед;
если решено продолжить использование антикоагулянтов на амбулаторном этапе, необходимо рассмотреть возможность замены НМГ на ПОАК;
пациентам, имевшим значительное повышение уровня D-димера (>3 раз от верхней границы нормы) и начавшим лечебную антикоагуляцию, рекомендуется:
- продолжать лечебную антикоагуляцию до выполнения контрольного осмотра через 2-3 нед;
- выполнить УЗИ вен верхних и нижних конечностей, если венозный тромбоз не был исключен ранее;
- в случае отсутствия признаков венозного тромбоза продолжить антикоагуляцию до 6 нед;
- при наличии признаков тромбоза продолжить антикоагуляцию до 6 мес.

Приведем результаты одного из наблюдений: несмотря на проводимую стандартную для группы высокого риска профилактику ВТЭО (введение гепаринов и/или использование интермиттирующей пневматической компрессии), тромбоз глубоких вен был обнаружен у 4 из 138 пациентов (2,9%), из которых 3 находились в критическом состоянии. Таким образом, среди 15 пациентов отделения реанимационно-интенсивной терапии (ОРИТ) все имели высокий риск ВТЭО; частота развития тромбоза на фоне стандартной профилактики достигала 20. Большое кровотечение было выявлено в одном случае (0,7%), а любое кровотечение – у 6 (4,3%) пациентов. Все они имели высокий риск осложнений (6 из 9,67%) и находились в ОРИТ (6 из 15,40%). Авторы сделали вывод, что критические больные с COVID‑19 находятся в группе риска развития как тромботических, так и геморрагических событий, поэтому требуют более эффективных подходов к профилактике осложнений.

Практические рекомендации по профилактике тромбоза и ведению пациентов с COVID‑19, коагулопатиями и ДВС

Фармакологическая тромбопрофилактика должна проводиться всем иммобилизованным и тяжелобольным пациентам с COVID‑19, если нет противопоказаний.
Необходимо учитывать возможность тромбоэмболии легочной артерии у пациентов (особенно с внезапным ухудшением оксигенации, острой дыхательной недостаточностью, снижением артериального давления).
Необходимо рассмотреть возможность перехода на НМГ у пациентов, принимающих ПОАК или антагонисты витамина K для профилактики инсульта, фибрилляции предсердий и ВТЭО.

О. А. Голубовская выступила с докладом под названием «Варианты SARS-CoV‑2 и особенности клинического течения COVID‑19».

Глобальный геномный надзор и быстрый обмен последовательностями вирусных геномов из открытых источников облегчает обнаружение, сравнение и отслеживание эволюционирующих вариантов SARS-CoV‑2 в режиме реального времени, что помогает общественному здравоохранению в борьбе с пандемией. Некоторые мутации в вирусном геноме возникают и исчезают, а другие могут придавать селективное преимущество варианту: повышенную трансмиссивность, вирулентность и т. д. В начале пандемии варианты SARS-CoV‑2, содержащие мутацию D614G в S-белке, увеличили авидность связывания рецептора и быстро стали доминирующими.

14 декабря 2020 г. Великобритания сообщила о вызывающем беспокойство варианте SARS-CoV‑2 происхождения В.1.1.7 (также называемом VOC202012/01 или 20I/501Y.V1.*B.1.1). По оценкам, данный вариант появился в сентябре 2020 г. и быстро стал доминирующим циркулирующим вариантом SARS-CoV‑2 B.1.1.7 в Англии; обнаружен более чем в 30 странах, включая США.

Также обнаружены варианты линии В.1.351, впервые выявленные в Южной Африке, и недавно идентифицированный субклад В.1.1.28 (переименованный в Р.1), обнаруженный у 4 предшественников из Бразилии. Эти варианты несут совокупность генетических мутаций, в т. ч. в домене, который необходим для связывания с АСЕ2 клетки-хозяина, облегчая проникновение вирусов. Другие мутации, обнаруженные в этих вариантах, влияют на эффективность некоторых диагностических тестов в реальном времени, а также снижают чувствительность к нейтрализующим антителам: были зарегистрированы первые случаи повторного заражения SARS-CoV‑2 в Бразилии вариантом, который содержал мутацию E484K**, снижающую нейтрализацию сывороткой реконвалесцентов.

На данный момент в популяции циркулирует множество различных вариантов вируса SARS-CoV‑2. В сотрудничестве с межведомственной группой (обеспечивает координацию CDC, FDA, Национального института здоровья, Министерства обороны США, Управления передовых биомедицинских исследований и разработок) по изучению SARS-CoV‑2 (SIG) CDC разработали следующую классификацию вариантов возбудителя COVID‑19, разделив их на три группы:

варианты, представляющие интерес (VoI);
варианты, вызывающие обеспокоенность (VoC);
варианты, вызывающие значительные последствия (VoHC).

Варианты, представляющие интерес (VoI)

Включают варианты (В.1.526, Нью-Йорк; В.1.525, Нью-Йорк; Р.2, Бразилия) со специфическими генетическими маркерами, которые ассоциированы с изменениями в связывании с рецепторами, сниженной нейтрализацией антителами (после перенесенной инфекции либо вакцинации), сниженной эффективностью назначаемой терапии, потенциальным воздействием на специфическую диагностику, прогнозируемым увеличением тяжести заболевания или предполагаемого повышения заразности.

Вероятное значение:

предполагается, что генетические маркеры повлияют на передачу возбудителя, диагностику заболевания, лечение, уход от иммунного ответа;
ограниченное распространение в США и других странах.

Варианты, вызывающие обеспокоенность (VoC)

Включают варианты (В.1.1.7, Великобритания; Р.1, Япония/Бразилия; В.1.351, Южная Африка; В.1.427, США, Калифорния; В.1.429, США, Калифорния), для которых получены доказательства в пользу увеличения трансмиссивности, более тяжелого течения заболевания (увеличение числа госпитализаций или смертей), значительного снижения нейтрализации вируса антителами (после перенесенной инфекции или вакцинации), снижения эффективности лечения или вакцинации; увеличения числа диагностических ошибок.

Вероятное значение (дополнительно к тем, которые были характерны для 1-й группы):

доказательства отрицательного влияния на диагностику, лечение и вакцины (широкое распространение влияния на мишени диагностических тестов; подтвержденные случаи повышения устойчивости к одному или нескольким классам лекарственных препаратов; значительное снижение нейтрализации вируса антителами после перенесенной инфекции или вакцинации);
доказательства снижения протекторного эффекта вакцинации от тяжелых форм заболевания;
доказательства повышения заразности и тяжести течения заболевания.

Варианты, вызывающие значительные последствия (VoHC)

Данные варианты (в настоящее время отсутствуют) имеют неоспоримые доказательства того, что профилактические меры или медицинские контрмеры имеют значительно более низкую эффективность по сравнению с ранее распространенными вариантами.

Вероятное значение:

увеличение числа диагностических ошибок (отрицательные результаты методов специфической диагностики);
низкая эффективность вакцинации в предупреждении тяжелых форм заболевания, увеличения числа случаев инфицирования у лиц, которые были вакцинированы;
значительное снижение эффективности лекарственных средств, которые были одобрены для лечения пациентов с коронавирусной инфекцией;
значительное возрастание числа тяжелых форм/случаев госпитализации.

Что касается ситуации в Украине, то 3 марта 2021 г. в секвенированных образцах материала 2 больных (г. Ивано-Франковск) была выявлена мутация в S-белке в положении 501 – N501Y. Эта мутация обнаруживается у британского, бразильского и южноафриканского штаммов. Предполагается, что она способствует усилению заразности из-за большего сродства вируса к рецепторам АСЕ2. Длительное время считалось, что она не вызывает увеличения смертности. Однако сейчас за короткий промежуток времени произошел рост заболеваемости с большой долей тяжелых больных.

На территории Полтавской области впервые установлена циркуляция мутировавших штаммов, имеющих южноафриканское (В.1.351) происхождение. Также выявлена циркуляция мутировавших штаммов, имеющих британское происхождение (генетическая линия В.1.1.7).

В апреле 2021 г. в журнале Nature был опубликован препринт исследования, анализирующего данные 2 245 263 положительных тестов на SARS-CoV‑2 и 17 452 случая смерти от COVID‑19 в Англии с 1 сентября 2020 по 14 февраля 2021 г. Сделан вывод, что В.1.1.7 не только передается легче, чем существовавшие ранее варианты SARS-CoV‑2, но и вызывает более тяжелые формы заболевания. Риск смерти, связанный с В.1.1.7, возрастает на 61%.

Особенности клиники COVID‑19 в 2020 г.

Первая волна (март-апрель) сопровождалась паникой. Характеризовалась большим количеством госпитализаций больных с легким течением (до 20-30%), умеренной летальностью в возрастной группе 45-70 лет, классической клинической картиной и средней продолжительностью пребывания в стационаре 10 дней.
Отсутствовали нормативные документы на государственном уровне. Лечение резко ограничивалось рекомендациями ВОЗ, применялся гидроксихлорин.
С мая-июня выросла заболеваемость с большим количеством тяжелых форм среди возрастных пациентов (70-80 лет и более), произошел коллапс стационаров.
В середине лета количество больных оставалось прежним, стали появляться случаи бурного течения заболевания у сравнительно молодых лиц (до 55 лет). Тем не менее в целом клиническое течение COVID‑19 теряло свою агрессивность.
С середины сентября постепенно увеличилось количество тяжелых больных, среди которых все чаще появлялись т. н. зависшие пациенты в возрастной группе 40-65 лет, находившиеся более 4 нед в стационаре, требовавшие активной респираторной поддержки и значительных ресурсов. К этому времени протокол лечения обновлялся 4 раза, уже были расписаны антикоагулянтная и антибактериальная терапия.
С середины декабря по январь на фоне реального постепенного снижения количества больных в стационарах появилось непомерно большое количество тяжелых, «зависших» пациентов в возрасте 50-65 лет, трудно поддававшихся терапии, с частыми тромбоэмболическими событиями. Также значительно выросло число рецидивов после выписки из стационара, требующих повторной госпитализации и возобновления терапии.

Особенности клиники COVID‑19 в 2021 г.

Заметно выросла доля молодых пациентов в возрасте старше 30 лет с тяжелым течением заболевания.
Участились случаи обострения процесса в остром периоде (увеличилась длительность болезни).
Появилось много пожилых кислородозависимых пациентов после стойкой стабилизации состояния, что создало проблемы с выпиской.
Участились случаи ухудшения состояния на 12-16-й день болезни.
Стало чрезвычайно много реанимационных больных.
Отсутствовала четкая корреляция между тяжестью течения заболевания и лабораторными показателями.
Снизился ответ на терапию кортикостероидами; напротив, на их фоне наблюдалось обострение процесса, сопровождаемое резким снижением абсолютного количества лимфоцитов.
Выработалась тактика ориентироваться на клинику заболевания в большей степени, чем на лабораторные показатели.
Приходилось использовать высокие дозы стероидов (вплоть до пульс-терапии) и дополнительные методы (тоцилизумаб, в/в иммуноглобулины) даже в более поздние сроки заболевания.

Подготовил Александр Соловьев

Медична газета «Здоров’я України 21 сторіччя» № 7 (500), 2021 р.

Номер: Медична газета «Здоров’я України 21 сторіччя» № 7 (500), 2021 р.