15 травня, 2021
Молнупіравір: перспективний засіб для профілактики та лікування COVID‑19
Нещодавно завершився перший етап II фази [1] клінічного дослідження нового препарату проти коронавірусної хвороби (COVID‑19); його результати є багатообіцяльними. Молнупіравір, який розробляють компанії Ridgeback Biotherapeutics LP і Merck & Co., досяг поставленої мети – скорочення тривалості захворювання на COVID‑19, про що повідомляється в пресрелізі компанії Merck. Цей результат (серед інших) буде уточнено після публікації остаточних даних дослідження.
Захворювання, спричинені респіраторними вірусами, як-от грип, респіраторно-синцитіальна інфекція, а тепер і COVID‑19, досить складно лікувати в разі розгорнутої клінічної картини [2]. Оскільки респіраторні вірусні інфекції мають швидкий перебіг, імунна система відразу починає стримування реплікації вірусу. Звичайні противірусні препарати, як-от озелтамівір і балоксавір марбоксил для лікування грипу, а також ремдесивір і моноклональні антитіла проти COVID‑19, слід уводити протягом перших днів захворювання, щоби зменшити тяжкість симптомів та їхню тривалість.
Що стосується противірусних препаратів для лікування респіраторних хвороб, то вони ідеально підходять для тих, хто нещодавно відчув вплив вірусу від членів сім’ї чи на робочому місці. Після відомого контакту із зараженими особами застосування противірусного засобу проти грипу А балоксавіру марбоксилу дає змогу знизити передачу вірусу на 80% у сімейному колі. Для COVID‑19 було виявлено, що моноклональні антитіла досягають аналогічної ефективності, але вони потребують інфузійного введення в лікарняних умовах. Натомість балоксавір марбоксил і схожі противірусні препарати, що випускаються в таблетках, підходять для домашнього застосування. Новий препарат молнупіравір може бути альтернативою для лікування COVID‑19 (схожою на засіб балоксавір марбоксил у разі грипу) й потужним доповненням до вакцин (особливо для тих випадків, коли вакцини не є ефективними).
Молнупіравір уперше розроблено як профілактичний засіб і як препарат для лікування інфекцій SARS-CoV і MERS на початку 2000-х років. Раніше було виявлено, що він діє проти багатьох вірусів, які містять РНК-залежну РНК-полімеразу, котру також має SARS-CoV‑2. Полімераза – це фермент, який копіює генетичний матеріал вірусу та виробляє матричну РНК, що регулює утворення всіх вірусних білків. Молнупіравір – молекула, що змінює форму (інша назва – таутомер). Він приймає дві форми, одна з яких дуже схожа на урацил, інша – на цитозин.
Оскільки молекула існує в цих двох різних формах, після її копіювання РНК-полімераза утворює перехідні мутації, де U-нуклеотид перетворюється на C, а C-нуклеотид – на U. Копіювання РНК, що містить молнупіравір, зумовлює фатальні дефекти в послідовності, зупиняючи реплікацію, скорочуючи тривалість інфекції та обмежуючи передачу вірусу. Різниця між будовою справжнього нуклеотиду та молнупіравіру, ймовірно, є занадто незначною, щоби спричинити його видалення за допомогою репаративної екзонуклеази. Ця проблема ставала на заваді багатьом іншим інгібіторам нуклеозидів.
Ранні дослідження молнупіравіру проти SARS-CoV‑2 in vitro продемонстрували логарифмічне й дозозалежне зниження реплікації вірусу [3]. Це було можливим тому, що РНК-залежна РНК-полімераза SARS-CoV‑2 та SARS-CoV, для лікування котрого спочатку призначався препарат, має схожість нуклеотидів на рівні 99,1%. Глибоке секвенування всього геному продемонструвало дозозалежне накопичення випадкових низькочастотних мутацій. Повторний вплив препарату на вірус зумовив швидку стерилізацію, підтверджуючи, що жодна з випадкових мутацій не спричиняє резистентності до препарату. Під час ранніх досліджень тестування на людях або мишах іще не були доступні для молнупіравіру, але випробування на людях розпочалися в червні 2020 року.
Нещодавно було опубліковано дослідження безпечності та фармакокінетики молнупіравіру, що проводила компанія Ridgeback Biotherapeutics LP спільно з Covance Clinical Research та Університетом Еморі [4]. Одноразові та багаторазові дози молнупіравіру оцінювалися в цьому рандомізованому подвійному сліпому плацебо-контрольованому дослідженні I фази на здорових добровольцях, яке включало оцінку впливу їжі на фармакокінетику. Препарат швидко з’являвся в плазмі з середнім часом максимальної спостережуваної концентрації від 1,0 до 1,75 год. При введенні в режимі прийому їжі спостерігалося зменшення швидкості всмоктування, але не зменшувалася загальна експозиція. Молнупіравір добре переносився: менше половини пацієнтів повідомляли про побічну дію, частота побічних явищ була вищою після прийому плацебо, 93,3% побічних ефектів були легкими.
Як докладно описано в пресрелізі Merck & Co [1], попередні результати випробувань на людях є багатообіцяльними. До цього багатоцентрового дослідження IIа фази в США було залучено 202 дорослих, які не були госпіталізовані та мали ознаки чи симптоми COVID‑19 протягом 7 днів із підтвердженою інфекцією SARS-CoV‑2. Основним критерієм ефективності препарату було скорочення часу до негативного тесту на вірус, підтвердженого за допомогою полімеразної ланцюгової реакції в реальному часі (RT-PCR) із використанням назофарингеальних мазків. На 5-й день спостерігалося суттєве зменшення (р=0,001) позитивних тестів на наявність вірусу в осіб, які отримували молнупіравір (усі дози), порівняно з плацебо: 0% (0/47) для молнупіравіру та 24% (6/25) для плацебо.
Із 202 учасників, які отримували лікування, жодних тривожних сигналів не виявлено, а з 4 серйозних побічних явищ жодне не вважалося пов’язаним із досліджуваним препаратом. На додаток до поточних клінічних досліджень компанія Merck провела комплексну неклінічну програму для характеристики профілю безпеки молнупіравіру. Ця програма включала такі аналізи, як Big Blue та PIG-a, що мали забезпечити надійний показник здатності лікарського засобу чи хімічної речовини спричинити мутації in vivo. Тваринам уводили молнупіравір довше й у вищих дозах (мг/кг), аніж у дослідженнях на людях. Сукупність даних цих досліджень свідчить про те, що молнупіравір не є мутагенним або генотоксичним у ссавців in vivo.
«Ми дуже раді поділитися нашими початковими даними дослідження II фази на цій важливій конференції, котра залишається в авангарді критичної клінічної наукової інформації щодо інфекційних захворювань. Коли існує незадоволена потреба в противірусних засобах проти SARS-CoV‑2, нас надихають ці попередні дані», – поділилася головний медичний директор Ridgeback Biotherapeutics, доктор Венді Пейнтер.
«Вторинні об’єктивні висновки в цьому дослідженні щодо швидшого зниження рівня вірусу серед осіб із ранньою терапією COVID‑19, які отримували лікування молнупіравіром, є багатонадійними; якщо вони будуть підтверджені додатковими дослідженнями, то можуть мати важливі наслідки для громадського здоров’я, зважаючи на те, що SARS-CoV‑2 продовжує поширюватися й еволюціонувати в усьому світі», – зазначив провідний фахівець дослідження EIDD‑2801 2003, доцент кафедри медицини, кафедри легеневих хвороб і медицини екстреної допомоги Медичної школи Університету Північної Кароліни (США), доктор Вільям Фішер.
«Ми продовжуємо роботу в наших клінічних програмах II/III фази, що оцінюють молнупіравір як в амбулаторних, так і в лікарняних умовах; плануємо надавати оновлення, коли це доречно», – наголосив старший віцепрезидент, керівник відділу глобального клінічного розвитку, головний медичний радник Дослідницьких лабораторій Merck, доктор Рой Бейнс.
Опубліковані подробиці свідчать про те, що молнупіравір у його повному дозуванні зумовлює скорочення тривалості інфекції до негативного тесту на вірус у мазках із носоглотки, взятих в учасників дослідження з інфекцією SARS-CoV‑2. Хоча деталі й обсяг дослідження є обмеженими, визначене скорочення тривалості інфекції значне, оскільки коротша тривалість захворювання може зумовити менший шанс передачі інфекції чи зменшення тяжкості симптомів.
Після пресрелізу Merck з’явилося детальне дослідження цього інгібітора полімерази в тхорів [5], ураховуючи, що тхори та споріднені з ними представники роду куницевих можуть передавати віруси безсимптомно, що схоже на поширення вірусів серед людей. Дослідники виявили, що цей препарат не тільки запобігає зараженню близьких груп тварин, а й знижує передачу вірусу. Ці результати цілком можуть бути відтворені у випробуваннях на людях, коли ці дані будуть опубліковані найближчими тижнями.
Групою вчених із Бельгії та США [6] оприлюднено результати дослідження молнупіравіру на моделі зараження сирійських хом’яків SARS-CoV‑2. Лікування хом’яків, інфікованих SARS-CoV‑2, 200 мг/кг 2 р/добу протягом 4 днів поспіль (починаючи з дня зараження) суттєво знижувало титри вірусного вірусу та навантаження вірусної РНК у легенях, помітно покращувало гістопатологію легень. Коли початок лікування затримувався на 1-2 дні після зараження, спостерігався дуже помірний противірусний ефект.
Ця сама група вчених [7] також опублікувала результати дослідження комбінованої терапії із застосуванням молнупіравіру та фавіпіравіру в моделі зараження хом’яків SARS-CoV‑2. Пероральне лікування заражених хом’яків протягом 4 днів поспіль (починаючи з дня зараження) помітно зменшувало (залежно від дози) вірусні навантаження в легенях і покращувало показник гістопатології легень. Коли початок лікування високою дозою відтерміновувався на 24 год від моменту зараження, в кінцевій точці експерименту спостерігався помірний, але все ще значний противірусний ефект (96 год після зараження). Коли тварин лікували неоптимальними дозами молнупіравіру та фавіпіравіру, іншого препарату проти грипу з антикоронавірусною активністю, спостерігалася помітна комбінована ефективність із повним зменшенням титрів інфекційного вірусу в легенях більшості тварин. Обидва препарати зумовили збільшення частоти мутацій вірусної РНК, що була виявлена в легенях. У хом’яків, яким уводили комбінацію двох препаратів, спостерігалася підвищена частота мутацій C-to-T та G-to-A порівняно з індивідуальними препаратами (включаючи найвищу дозу молнупіравіру), що пояснює виражену противірусну ефективність комбінації.
Позитивні результати молнупіравіру дають надію на появу нових методів лікування COVID‑19 [2]; його пероральний прийом вказує на можливість розроблення препарату, що може бути застосований до госпіталізації та, можливо, навіть запобігти тяжким симптомам. Якщо лікування COVID‑19 було би доступне у формі таблеток, багато життів було би легко врятовано, багато лікарняних ліжок могли би стати доступними для тих, хто їх потребує.
На додаток до зниження передачі COVID‑19 молнупіравір, імовірно, буде корисним проти грипу, Еболи та значної кількості інших вірусів; його розробка видається великим досягненням у боротьбі з вірусами, адже цей препарат має бути активним проти різних штамів COVID‑19 та інших вірусів. Однак застерігаємо, що молнупіравір варто призначати в поєднанні з іншими методами лікування, щоб уникнути швидкого розвитку резистентності, котру здатні розвивати всі віруси.
З огляду на те що ці результати є попередніми, ми з нетерпінням очікуємо на отримання докладніших даних досліджень II фази та на можливі результати повного випробування препарату, що в перспективі може стати справжньою перемогою.
Література
- Ridgeback Biotherapeutics and Merck Announce Preliminary Findings from a Phase 2a Trial of Investigational COVID-19 Therapeutic Molnupiravir. Press release from March 6, 2021, www.merck.com.
- Molnupiravir: A New Hope For Prevention And Treatment Of COVID-19 And Other Dangerous Viruses. William A. Haseltine, Mar 16 2021, www.forbes.com.
- Timothy P. Sheahan et al., 2020. An orally bioavailable broad-spectrum antiviral inhibits SARS-CoV-2 in human airway epithelial cell cultures and multiple coronaviruses in mice. Science Translational Medicine Vol. 12, Issue 541, eabb5883. DOI: 10.1126/scitranslmed.abb5883.
- Wendy P. Painter et al., 2021. Human Safety, Tolerability, and Pharmacokinetics of Molnupiravir, a Novel Broad-Spectrum Oral Antiviral Agent with Activity Against SARS-CoV-2. Antimicrobial Agents and Chemotherapy, DOI: 10.1128/AAC.02428-20.
- Robert M. Cox et al., 2021. Therapeutically administered ribonucleoside analogue MK-4482/EIDD-2801 blocks SARS-CoV-2 transmission in ferrets. Nat. Microbiol 6, 11-18 (2021). https://doi.org/10.1038/s41564-020-00835-2.
- Rana Abdelnabi et al., 2020. Molnupiravir (EIDD-2801) inhibits SARS-CoV-2 replication in Syrian hamsters model. doi: https://doi.org/10.1101/2020.12.10.419242.
- Rana Abdelnabi et al., 2020. The combined treatment of molnupiravir and favipiravir results in a marked potentiation of efficacy in a SARS-CoV-2 hamster infection model through an increased frequency of mutations in the viral genome. doi: https://doi.org/10.1101/2020.12.10.419242.
Підготував Олександр Шульга
