15 травня, 2021
Значення тромбопрофілактики в пацієнтів із коронавірусною інфекцією
На початку пандемії коронавірусної хвороби (COVID‑19) вважалося, що основним її ускладненням є неконтрольована імунна відповідь організму з активацією та проліферацією лімфоцитів й альвеолярних макрофагів – так званий цитокіновий шторм. Високий рівень зазначених цитокінів спричиняє генералізацію запальної реакції, підвищує проникність судинної стінки, що може призвести до розвитку поліорганної недостатності. Згодом стало відомо, що перебіг COVID‑19 часто супроводжується тромботичними ускладненнями (венозний тромбоз, інфаркт міокарда, дисеміноване внутрішньосудинне згортання крові, неврологічні порушення), ризик яких зростає у віддаленому періоді захворювання. Деякі дослідники вважають COVID‑19 мікроваскулярним захворюванням, оскільки вона супроводжується вираженим запаленням і тромбозом на рівні капілярів.
Спробуємо розібратись, які патогенетичні процеси лежать в основі цих змін і які методи їх профілактики можна застосувати в пацієнтів із COVID‑19.
Добре відомо, що для проникнення в клітину вірус SARS-CoV‑2 використовує рецептор ангіотензинперетворювального ферменту-2 (АПФ‑2), широко експресований на епітеліоцитах дихальних шляхів. Утім, рецептори АПФ‑2 у значній кількості також представлені й на поверхні ендотеліальних клітин, які вистилають внутрішню судинну стінку. На сьогодні отримано докази прямого інфікування вірусом SARS-CoV‑2 ендотеліальних клітин і спричиненого цим дифузного запалення ендотелію. Зокрема, було доведено, що SARS-CoV‑2 може безпосередньо інфікувати епітеліоцити кровоносних судин людини in vitro [1].
Пряме ураження ендотеліоцитів вірусом, а також їх опосередковане пошкодження імунними клітинами, цитокінами та вільними радикалами може зумовити виражену дисфункцію ендотелію. Ендотелій судин є активним паракринним, ендокринним й автокринним органом, він необхідний для регуляції тонусу судин і підтримання гомеостазу [2].
Ендотеліальна дисфункція вважається провідним фактором порушень мікроциркуляції шляхом зміщення судинного тонусу в бік вазоконстрикції з подальшою ішемією органа, запаленням, асоційованим набряком тканини, а також із прокоагулянтним станом крові [3]. Ендотеліїт може пояснити системні порушення мікроциркуляторної функції в різних судинних руслах та їхні клінічні наслідки в пацієнтів із COVID‑19.
На сьогодні ушкодження ендотеліальних клітин вважається базовим механізмом, який пов’язує запалення та тромбоз у разі тяжкого перебігу COVID‑19. Патоморфологічні дослідження показали наявність як ендотеліального запалення, так і мікроваскулярного тромбозу в таких хворих [4].
Основним проявом ендотеліальної дисфункції в пацієнтів із тяжким перебігом COVID‑19 є артеріальні та венозні тромбози, що можуть траплятися в багатьох судинних басейнах. Так, поширеність венозного тромбозу серед пацієнтів відділень інтенсивної терапії досягає 20-35%, тоді як тромбоз глибоких вен нижніх кінцівок був виявлений у 70-100% хворих, які померли від COVID‑19 [5]. Клінічно значущі артеріальні тромбози, котрі призводять до розвитку інфаркту міокарда й інсультів, спостерігаються в середньому в 4% пацієнтів із COVID‑19.
Водночас у хворих на COVID‑19 має місце стан гіперзапалення, що характеризується підвищеним рівнем прозапальних цитокінів (фактор некрозу пухлини-α (TNF-α) й інтерлейкін‑6 – IL‑6), які здатні зумовлювати запальні реакції з боку судинної стінки й асоціюються з тяжким перебігом захворювання [6, 7]. Ці порушення можуть спричинити тяжку дисфункцію ендотелію шляхом індукції рецептора ангіотензину II та С-реактивного протеїну, а також шляхом прямого пригнічення ендотеліальної NO-синтази [8]. Варто звернути увагу й на те, що при тяжкій COVID‑19 вивільнення прозапальних цитокінів індукує експресію тканинного фактора ендотелієм і мононуклеарами, що призводить до активації коагуляції й утворення тромбіну [9, 10].
Varga та співавт. вважають, що важливу роль у пошкодженні ендотеліальних клітин у пацієнтів із COVID‑19 відіграє індукція апоптозу та піроптозу. Це може пояснити системні порушення мікроциркуляції в різних судинних руслах і клінічні наслідки в пацієнтів із COVID‑19. Зазначена гіпотеза надає теоретичне обґрунтування для терапії, спрямованої на захист і стабілізацію ендотеліальних клітин. Така стратегія може виявитися особливо актуальною для вразливої категорії пацієнтів, які вже мають ендотеліальну дисфункцію (чоловіки, наявність в анамнезі куріння, артеріальної гіпертензії, діабету, ожиріння, встановлених серцево-судинних захворювань).
Якщо брати до уваги ризик тромботичних ускладнень у пацієнтів із COVID‑19, виникає необхідність у застосовуванні антитромбоцитарних препаратів із метою профілактики первинних і повторних кардіоваскулярних подій. Оскільки важливими чинниками патогенезу цих ускладнень у пацієнтів із COVID‑19 є не лише традиційні фактори ризику тромбоутворення, а й запальні процеси (цитокіновий шторм), логічно припустити доцільність застосування антитромбоцитарного препарату, котрий зміг би поєднати протизапальні й ендотеліопротекторні властивості. Саме таким лікарським засобом є трифлузал, представлений на українському фармацевтичному ринку препаратом Дісгрен. Трифлузал характеризується антитромбоцитарною ефективністю, зіставною з такою ацетилсаліцилової кислоти (АСК), але має сприятливіший профіль безпеки, доведений результатами клінічних досліджень [11].
Антитромбоцитарний вплив трифлузал поєднує з іншими важливими плейотропними ефектами. На відміну від АСК, він потенціює дію ендотелійного фактора вазодилатації NO, здатен стимулювати синтез NO ендотелієм, а також збільшувати експресію ендотеліальної NO-синтетази приблизно на 57%. Трифлузал блокує циклооксигеназу‑1 і фосфодіестеразу‑3, що сприяє пригніченню синтезу тромбоксану А2 та зменшенню кальційзалежної агрегації тромбоцитів. Препарат стимулює синтез природного антиагреганта й вазопротектора простацикліну, а також циклічного аденозинмонофосфату, що відіграє важливу роль у регуляції судинного тонусу [12].
Трифлузал має кілька механізмів, спрямованих на гальмування судинного запалення (антицитокіновий ефект). На відміну від аспірину, він перешкоджає виділенню медіаторів запалення IL‑1, IL‑6, TNF-α, а також достовірно знижує рівень такого маркера запалення, як С-реактивний протеїн [13, 14].
Ендотеліопротекторний ефект і зменшення активності внутрішньосудинної агрегації сприяють поліпшенню реологічних властивостей крові: зниженню в’язкості крові в судинах різного діаметра, відновленню стабільності гемоваскулярного гомеостазу та зменшенню агрегаційної активності еритроцитів. Проявом зазначених ефектів є збільшення перфузії на рівні мікросудин (що підтверджується достовірним підвищенням об’ємної швидкості кровотоку) та поліпшення кисневого забезпечення тканин [15, 16].
Важливість антитромботичної терапії в пацієнтів із COVID‑19 не викликає сумнівів, але, враховуючи високий ризик як артеріальних, так і венозних тромбозів, доцільним є поєднання антитромбоцитарного препарату з антикоагулянтом. У цьому випадку Дісгрен також демонструє суттєві переваги порівняно з АСК, оскільки характеризується значно нижчим ризиком геморагічних ускладнень у разі комбінованого прийому з антикоагулянтом. Це особливо актуально в пацієнтів з інфекцією SARS-CoV‑2, котрі мають підвищений ризик розвитку ішемічного інсульту (ішемічний інсульт в анамнезі).
Здатність комбінації трифлузалу й антикоагулянта додатково знижувати ризик тромбоемболічних подій була доведена у великому рандомізованому проспективному багатоцентровому клінічному дослідженні NASPEAF (National Study for Prevention of Embolism in Atrial Fibrillation), у якому брали участь пацієнти з фібриляцією передсердь.
При комбінованому лікуванні середній рівень міжнародного нормалізованого відношення в обох групах був нижчим, аніж у разі антикоагулянтної терапії (1,93 vs 2,47 відповідно; p<0,001), що значно зменшує ризик виникнення судинних подій, не підвищуючи ризику розвитку геморагічних ускладнень. Досліджені раніше комбінації варфарину з АСК таких характеристик не мали.
Переваги Дісгрену порівняно з АСК щодо співвідношення користь/ризик геморагічних ускладнень доведено результатами метааналізів. Згідно з даними кокранівського огляду, пацієнти, котрі приймали трифлузал, мали суттєво нижчу частоту кровотеч порівняно з АСК – як малих (ВР 1,60; 95% ДІ 1,31-1,95), так і великих (ВР 2,34; 95% ДІ 1,58-3,46), а також негеморагічних гастроінтестинальних побічних ефектів.
Отже, у вторинній профілактиці судинних порушень ішемічного характеру трифлузал не поступається АСК. При цьому трифлузал значно рідше спричиняє кровотечі навіть у разі супутнього застосування антикоагулянтної терапії, має значну перевагу в протизапальному й ендотеліопротекторному ефектах, що гарантує високу якість і безпечне застосування, особливо в пацієнтів із коморбідністю та в умовах пандемії COVID‑19.
