15 травня, 2021
Судинний ендотелій і мікроциркуляція як мішені COVID-19: чого вчать патофізіологія та клінічний досвід першого року пандемії?
Пандемія коронавірусної хвороби (COVID-19), спричинена коронавірусом гострого респіраторного синдрому 2 типу (SARS-CoV-2), – стійка загроза світовому здоров’ю. Основними клітинами для проникнення та реплікації SARS-CoV-2 вважають епітеліоцити дихальних шляхів – від носоглотки до легеневих альвеол. Тяжкість захворювання визначається як прямою ушкоджувальною дією вірусу, так і характером імунної відповіді організму хазяїна [1].
Альвеолярні макрофаги відіграють важливу роль, оскільки їх активація спричиняє т. зв. цитокіновий шторм – феномен масивного вивільнення фактора інгібування міграції макрофагів, фактора некрозу пухлини (TNF), інтерлейкінів 1, 2R, 6, 8 і 10, які приваблюють нейтрофіли, котрі, своєю чергою, вивільняють лейкотрієни, окислювальні ферменти та протеази. Усі перелічені фактори здатні спричиняти гострий респіраторний дистрес-синдром (ГРДС), що зумовлює тяжкість перебігу COVID‑19 і потребу в госпіталізації [1]. Проте в клінічній практиці не можна ігнорувати інші численні ураження органів і систем, асоційовані з коронавірусною інфекцією; вони пов’язані з системною запальною відповіддю, порушенням функцій судинного ендотелію та станом гіперкоагуляції, що спричиняють порушення мікроциркуляції в різних судинних басейнах. Концепція ендотеліальної дисфункції, котру ми звикли розглядати як наслідок низки генетичних і середовищних факторів ризику, що зумовлюють розвиток і прогресування серцево-судинних захворювань, отримала логічне продовження в контексті патогенезу COVID‑19 (рис.) [2, 3].
COVID‑19 як тригер серцево-судинних катастроф
Щоб потрапити до клітини-хазяїна, SARS-CoV‑2 своїм S‑глікопротеїном прикріплюється до рецептора ангіотензинперетворювального ферменту‑2 (АПФ‑2) на поверхні клітин. Рецептори АПФ‑2 широко представлені в серці, нирках, мозку та шлунково-кишковому тракті, тому COVID‑19 може мати численні позалегеневі прояви [1]. Наприклад, клітинами-мішенями для вірусу в міокарді можуть бути перицити капілярів, які в значній кількості експресують рецептори АПФ‑2. У результаті ураження ендотелію капілярів з’являється порушення кровопостачання міокарда за типом мікроваскулярної дисфункції [4].
На додачу до системного запалення й ендотеліальної дисфункції SARS-CoV‑2 зумовлює розлади коагуляції, котрі також можуть відігравати роль у декомпенсації фонових захворювань, спричиняти ішемічні катастрофи [5]. Індикатором тривалого утворення тромбів є підвищений протромбіновий час. Підвищені рівні D‑димеру, продуктів розпаду фібрину та феритину також корелюють із гіперкоагуляцією. Маркерами запалення є підвищені рівні С‑реактивного білка й інтерлейкіну‑6, які обидва асоціюються зі збільшенням тяжкості перебігу COVID‑19. Підвищений рівень креатиніну в плазмі є показником дисфункції ендотеліального бар’єра та пов’язаний зі зниженням функції нирок у пацієнтів із COVID‑19 [3].
Отже, коронавірусна інфекція може наближати своїх жертв до серцево-судинних катастроф різними шляхами: внаслідок системної запальної відповіді, протромботичного порушення каскаду згортання крові, мікроваскулярної дисфункції міокарда, стресової кардіоміопатії, ураження міокарда, що з’являється внаслідок невідповідності постачання і потреб кисню, а також нестабільності атеросклеротичних бляшок, що спричиняє гострий коронарний синдром [1].
З іншого боку, прогноз перебігу COVID‑19 також залежить від серцево-судинних факторів ризику. Старший вік – найбільш згадуваний у публікаціях фактор ризику смерті від COVID‑19. Гіпертензія, ожиріння та цукровий діабет також часто згадуються як обтяжливі чинники перебігу COVID‑19; всі вони патогенетично пов’язані з ендотеліальною дисфункцією [1]. Li та співавт. установили, що частки пацієнтів із гіпертензією, цереброваскулярною патологією, діабетом були відповідно вдвічі, втричі та вдвічі вищими серед тих, кого довелося госпіталізувати до відділення інтенсивної терапії (порівняно з тими, хто хворів на COVID‑19 у легкій формі) [6].
Докази прямого ураження ендотелію вірусом і його клінічні наслідки
Ендотеліальні клітини разом із респіраторним епітелієм нещодавно були віднесені до основного типу клітин, які беруть участь в ініціації та розповсюдженні руйнівних ефектів SARS-CoV‑2, зокрема ГРДС і серцево-судинних ускладнень [2, 3].
Наразі існують численні прямі докази інфікування ендотеліоцитів вірусом SARS-CoV‑2. Так, Ackermann і співавт. на секційному матеріалі пацієнтів, які померли від COVID‑19, виявили внутрішньоклітинні та позаклітинні віріони SARS-CoV‑2 в ендотеліальних клітинах мікросудин легеневої тканини [7]. Використовуючи електронну мікроскопію, Paniz-Mondolfi та співавт. описали міжклітинну міграцію вірусоподібних частинок із мікросудинних ендотеліальних клітин головного мозку до навколишніх нейронів у зразку від пацієнта після смерті від COVID‑19 [8]. Ще одне посмертне дослідження зразків ендотелію 14 пацієнтів із COVID‑19 задокументувало вірусні частинки SARS-CoV‑2 в ендотеліальних клітинах нирок [9].
На підтвердження концепції про ключову роль ендотелію в патогенезі COVID‑19 Varga та співавт. представили три клінічні випадки, що мають спільну рису залучення ендотеліальних клітин через судинні русла різних органів у пацієнтів із супутніми серцево-судинними захворюваннями [10]. Залучені пацієнти (2 чоловіки й 1 жінка, вік – 58-71 рік) мали різні фонові стани: артеріальну гіпертензію, ішемічну хворобу серця та діабет. Після зараження SARS-CoV‑2 всі пацієнти потребували госпіталізації через розвиток дихальної недостатності, двобічні легеневі інфільтрати та мезентеріальну ішемію. Два пацієнти померли від ускладнень, спричинених інфекцією. Перший пацієнт (чоловік віком 71 рік) помер через мультисистемну органну недостатність на 8-й день госпіталізації. Другий пацієнт (жінка віком 58 років) помер через гостру оклюзію правої коронарної артерії. Посмертний аналіз обох пацієнтів виявив лімфатичний ендотеліїт із набором запальних клітин і надзвичайно великою кількістю апоптотичних тіл у багатьох органах. Окрім того, накопичення запальних клітин в ендотелії спричинило тромбоз дрібних судин легень. Третій пацієнт (чоловік віком 69 років) пережив інфекцію, але в нього розвинулися фібриляція передсердь і дилатація лівого шлуночка із систолічною дисфункцією. Гістологічний аналіз резектованої частини тонкої кишки в цього хворого виявив виражений ендотеліїт підслизових судин і наявність апоптотичних тіл. Автори зазначили, що присутність вірусу в ендотеліальних клітинах (разом зі зміненою запальною реакцією) спричиняє ендотеліїт і загибель клітин у багатьох органах, що зумовлює порушення мікроциркуляції. Отже, головним висновком цього дослідження є те, що ендотеліальні клітини безпосередньо інфікуються SARS-CoV‑2; це може призводити до прогресування захворювання та летальних наслідків [10].
Запропоновані підходи до лікування
Varga та співавт. надають обґрунтування того, що, крім пригнічення реплікації вірусу, ключовою метою запобігання тяжкому перебігу COVID‑19 має бути стабілізація ендотелію за допомогою протизапальних та/або антицитокінових препаратів, інгібіторів АПФ та/або статинів. Ця стратегія може бути особливо актуальною для вразливих пацієнтів із наявною дисфункцією ендотелію, котра асоціюється з курінням, гіпертензією, діабетом, ожирінням і діагностованими серцево-судинними захворюваннями [10].
Новий інтерес зумовлює давно відома мультифункціональна молекула з властивостями покращення мікроциркуляції та реологічних властивостей крові – пентоксифілін. За походженням і біохімічною активністю пентоксифілін є похідним метилксантину, неселективним інгібітором фосфодіестерази, що каталізує розщеплення циклічних нуклеотидів – цАМФ і цГМФ. Пентоксифілін підвищує гнучкість еритроцитів за рахунок підвищення рівня АТФ еритроцитів і рівня циклічних нуклеотидів; він зменшує в’язкість крові, пригнічуючи агрегацію еритроцитів і стимулюючи фібриноліз. Усі ці ефекти посилюють здатність крові протікати через периферичні судини (гемореологічна дія). Крім того, пентоксифілін пригнічує синтез тромбоксану та збільшує синтез простацикліну, що сприяє зменшенню агрегації тромбоцитів. У пацієнтів із порушеннями кровообігу пентоксифілін продемонстрував ефект зниження адгезії тромбоцитів до стінки судини [11].
Пентоксифілін схвалений Управлінням із контролю якості продуктів харчування та лікарських засобів США (FDA) для симптоматичного лікування переміжної кульгавості, пов’язаної з хронічними оклюзійними порушеннями периферичних судин нижніх кінцівок. У таких пацієнтів препарат покращує перфузію тканин, полегшує симптоми ішемічного болю [12].
Клінічні дослідження продемонстрували роль протизапальних, антифібротичних і гемореологічних властивостей пентоксифіліну при різних захворюваннях. У проспективному плацебо-контрольованому рандомізованому клінічному дослідженні в кандидатів на шунтування коронарних артерій із фракцією викиду (меншою чи рівною 30%) попереднє лікування пентоксифіліном протягом 3 днів до процедури було пов’язане зі зниженням рівня TNF, інтерлейкіну‑6, покращенням фракції викиду лівого шлуночка, зменшенням часу перебування у відділенні інтенсивної терапії, часу вентиляції легень і потреби в інотропних засобах і переливанні крові [13].
У пацієнтів із діабетичною нефропатією, котрі приймали інгібітори АПФ або блокатори ангіотензинових рецепторів протягом понад 6 міс, додавання терапії пентоксифіліном зменшувало протеїнурію, покращувало контроль глюкози та резистентності до інсуліну [14].
Розпочинається набір пацієнтів для залучення до клінічного дослідження ефективності пентоксифіліну як допоміжної терапії в пацієнтів із COVID‑19 (ClinicalTrials.gov Identifier: NCT04433988). Як основний регулятор метаболізму цАМФ фосфодіестераза‑4 відіграє ключову роль у прозапальних та імунних клітинах.
Отже, гіперкоагуляція та тромботичні ускладнення є одними з провідних факторів обтяженого перебігу COVID-19. Завдяки здатності покращувати мікроциркуляцію й антиагрегантним властивостям пентоксифілін може знижувати ризик тромбозів, а також сприяти покращенню як ранніх, так і віддалених наслідків інфекції. Враховуючи унікальний вплив на імунну систему, фібриноліз і окислювальний стрес, пентоксифілін може становити багатоцільову та загалом безпечну ад’ювантну терапію для пацієнтів із COVID‑19.
Список літератури знаходиться в редакції.
Підготував Ігор Петренко
