25 січня, 2022
Вплив COVID-19 на осіб з гемобластозами й іншими захворюваннями крові
Пандемія COVID-19 триває, тому на 63-й щорічній конференції Американського товариства гематології (ASH) були представлені результати п’яти досліджень, які пролили світло на постійний тягар COVID-19 для пацієнтів із супутніми захворюваннями крові.
Доктор медицини Лаура Міхаеліс із Медичного коледжу Вісконсіна зазначила: «Ми піклуємося про пацієнтів із найвищим ризиком захворіти на COVID-19 і тих, хто найменше реагує на вакцину; ці та інші дослідження підкреслюють подвійну вразливість наших пацієнтів. Гематологи продовжують відігравати унікальну роль у розвитку науки про COVID-19, особливо в контексті наявного досвіду у сфері проблем згортання крові. ASH продовжує бути провідником у ці мінливі часи, маючи перевірені ресурси та актуальні рекомендації для найкращого ведення пацієнтів в умовах пандемії».
У двох дослідженнях аналізують дані з Реєстру гематології COVID-19 ASH Research Collaborative (ASH RC) – бази даних для клініцистів, які є на передовій у боротьбі з COVID-19, та дослідників з усього світу, що був створений на початку пандемії. У вересні 2021 р. Центри з контролю та профілактики захворювань США виділили фінансові ресурси ASH RC для визначення тягаря захворюваності на COVID-19, впливу нерівності у галузі охорони здоров’я та її наслідків, а також сфер, де майбутні ресурси мають бути зосереджені для лікування осіб з гемобластозами. З поповненням бази даних дослідники вияснили потенційні причини тяжкого перебігу захворювання, госпіталізації та смертності. Дані також свідчать про те, що агресивна підтримуюча терапія може покращити прогноз у багатьох пацієнтів, тому таку тактику слід пропонувати хворим.
Третє дослідження проведене серед пацієнтів із серпоподібно-клітинною анемією (СКА). Отримані дані стали підставою для припущень, що COVID-19 може спричинити оклюзійні явища та призвести до виникнення епізодів болю.
В останніх двох дослідженнях розглядають відповідь антитіл після вакцинації в осіб із різними онкогематологічними захворюваннями і допомагають визначити групи пацієнтів, які все ще мають високий ризик зараження COVID-19 після імунізації.
Ризик госпіталізації та смерті у пацієнтів із захворюваннями крові: дані Реєстру гематології ASH RC COVID-19
Пацієнти із захворюваннями крові мають вищий ризик тяжкого перебігу COVID-19 та смерті. Фактори, які сприяють цьому ризику, включаючи лікування раку, не були чітко окреслені. Реєстр ASH RC COVID-19 – відкритий для громадськості реєстр волонтерів, який повідомляє про результати інфікування COVID-19 пацієнтів із основними захворюваннями крові. Автори повідомляють про багатофакторний аналіз впливу лікування раку й інших ключових змінних на смертність від COVID-19 і госпіталізацію у хворих на гемобластози.
Дані були зібрані з 1 квітня 2020 по 2 липня 2021 р. Включено відомості про 1029 пацієнтів. Середня вікова категорія – особи віком 50-59 років (діапазон від 5 до >90 років). Типи гематологічних захворювань: у 354 (34%) – гострий лейкоз/мієлодиспластичний синдром (МДС), у 255 (25%) – лімфома, у 206 (20%) – хвороби з ураженням плазмоцитів (мієлома/амілоїдоз/POEMS), у 116 (11%) – хронічний лімфоцитарний лейкоз, у 98 (10%) – мієлопроліферативні неоплазії (МПН). Більшість (73%) пацієнтів отримували лікування протягом попереднього року. Смертність від COVID-19 у всій когорті склала 17,0% (ред. – у загальній популяції США у різний час пандемії – від 1,6 до 6,2%). За даними аналізу, вік >60 років, чоловіча стать, поганий прогноз щодо онкогематологічної патології (очікувана тривалість життя <6 міс) до захворювання на COVID-19 та вибір тактики відкладання лікування у відділені інтенсивної терапії, коли воно було рекомендоване, асоціювалися з підвищеним ризиком смерті від COVID-19. Не спостерігалося підвищення ризику смерті від COVID-19 у пацієнтів, які отримували лікування з приводу захворювання крові протягом попереднього року, хоча рівень госпіталізації серед них був вищим. Пацієнти з деякими захворюваннями крові (МПН, хвороби з ураженням плазмоцитів) можуть мати менш тяжкий перебіг COVID-19, ніж інші.
L.K. Hicks et al. 3040. Risks for Hospitalization and Death Among Patients with Blood Disorders from the ASH RC COVID-19 Registry for Hematology.
Клінічні предиктори прогнозу при COVID-19 у дорослих із гострими лейкозами та МДС: звіт бази даних ASH RC
Дані щодо предикторів тяжкого перебігу COVID-19 у пацієнтів з гострим мієлоїдним лейкозом (ГМЛ), гострим лімфоцитарним лейкозом (ГЛЛ) і МДС обмежені. Пацієнти з активним захворюванням можуть мати гірші наслідки інфекції через загальний прогноз і цитопенію. Метою цього аналізу було виявити фактори ризику тяжкого перебігу COVID-19 у хворих на ГМЛ, ГЛЛ, МДС на основі даних реєстру ASH RC.
Характеристики пацієнтів, наслідки та предиктори були проаналізовані та стратифіковані за статусом захворювання (активна фаза при початковому діагнозі та рецидив/рефрактерна хвороба проти ремісії) й типом гемобластозу. Змінні характеристики включали вік, супутні захворювання, тип гемобластозу (ГМЛ, ГЛЛ, МДС), кількість нейтрофілів і лімфоцитів на момент встановлення діагнозу COVID-19 та активне лікування на момент встановлення діагнозу COVID-19.
Були проаналізовані дані 257 пацієнтів з ГМЛ (n=135), МДС (n=40) та ГЛЛ (n=82); 46% перебували в стадії ремісії, 44% мали активне захворювання, 10% – невідомо. Загальна смертність від інфекції COVID-19 склала 21%. Пацієнти з активним захворюванням значно частіше мали помірний і тяжкий перебіг COVID-19 порівняно з тими, хто перебував у стадії ремісії (ремісія проти активного захворювання: тяжкий перебіг – 33 та 67% відповідно; помірний перебіг – 45 та 55% відповідно, легкий перебіг – 67 та 33% відповідно; p<0,001). Тяжкість COVID-19 також була пов’язана з наявністю ГМЛ, серйозних супутніх захворювань, нейтропенії та лімфоцитопенії на момент встановлення діагнозу COVID-19. Багатофакторний аналіз показав, що у всіх пацієнтів факторами підвищеного ризику смерті внаслідок COVID-19 є наявність нейтропенії на момент встановлення діагнозу, очікувана тривалість життя <6 міс до захворювання на COVID-19, відмова від надання медичної допомоги у відділенні інтенсивної терапії. Серед стаціонарних хворих підвищений ризик смерті внаслідок COVID-19 був асоційований із поганим прогнозом щодо очікуваної тривалості життя хворого (<6 міс до захворювання на COVID-19) та відмовою від надання медичної допомоги у відділенні інтенсивної терапії. Ні активність захворювання, ні поточне лікування гемобластозу не були пов’язані з підвищенням ризику смерті у госпіталізованих пацієнтів.
Отже, пацієнти з активним захворюванням мають тяжчий перебіг COVID-19, проте активність хвороби не впливає на ризик смерті від інфекції. Хворі з нейтропенією, поганим прогнозом щодо онкогематологічного захворювання мають вищий ризик смерті від інфекції, а також, імовірно, частіше відмовляються від лікування у відділеннях інтенсивної терапії. За бажанням госпіталізованих пацієнтів доцільна агресивна підтримка при COVID-19 незалежно від статусу ремісії.
P. Desai et al. 280. Clinical Predictors of Outcome in Adult Patients with Acute Leukemias and Myelodysplastic Syndrome and COVID-19 Infection: Report from the American Society of Hematology Research Collaborative (ASH RC) Data Hub.
COVID-19 та його наслідки: дані Центру серпоподібних клітин
Центр серпоподібних клітин у Грейді (м. Атланта) є найбільшим центром для дорослих пацієнтів з СКА у США, де відкрито перше відділення невідкладної допомоги 24/7 для лікування вазооклюзійних подій на тлі СКА. У 2019 р. було зафіксовано 3077 амбулаторних візитів і 3695 візитів до відділення невідкладної допомоги. Під час пандемії кількість звернень до центру істотно скоротилася. Цей звіт відстежує усі випадки COVID-19 у дорослих пацієнтів зі СКА в одному центрі протягом 1 року.
Клінічна база центру відстежує усі випадки COVID-19. Із 1343 пацієнтів на COVID-19 захворіло 55 осіб, 47% хворих мали хронічний біль (щоденні епізоди болю більше 4 днів на тиждень протягом останніх 3 міс). Частота госпіталізації пацієнтів (у тому числі у відділення невідкладної допомоги) склала 80%; 49% відвідувань були пов’язані з вазооклюзійними подіями, а 27% – переважно з COVID-19; 20% хворих не потребували ні госпіталізації, ні невідкладної допомоги з приводу COVID-19 чи СКА.
Серед симптомів COVID-19 58% хворих відмітили біль як основний симптом, 40% – кашель і лихоманку, 31% – задишку. За даними рентгенографії органів грудної клітки у 25% пацієнтів була виявлена пневмонія. У 2 пацієнтів розвинувся гострий респіраторний дистрес-синдром, 2 хворих померли.
Загалом опубліковано кілька повідомлень про перебіг COVID-19 у пацієнтів з СКА. Досвід цього центру відрізнявся тим, що з 55 хворих 16 потребували лікування, 2 померли. Слід зазначити, що смертельні випадки сталися на початку пандемії (червень-липень 2020 р.), коли загалом було діагностовано 20 випадків COVID-19 (з березня по вересень 2020 р.). У період, коли були зареєстровані решта 35 випадків, смертей не було (з жовтня 2020 по березень 2021 р.), при цьому частота ускладнень COVID-19 зменшувалася із покращенням терапевтичних можливостей. Для покриття медичних потреб пацієнтів зі СКА центр запровадив віртуальні візити. Цей захід допоміг захистити хворих від інфікування. Незважаючи на другий пік захворюваності на COVID-19 взимку 2021 р., не було зафіксовано жодного смертельного випадку. Це означає, що усвідомлення хворими важливості залишатися вдома в період пандемії стало вирішальним фактором у зниженні захворюваності та смертності від COVID-19. Можливість віртуальних візитів для надання медичної допомоги відіграла ключову роль у цьому, тому таку модель слід застосовувати і надалі у пацієнтів зі СКА.
F. El Rassi et al. 3105. COVID-19 Infection and Outcomes at a Comprehensive Sickle Cell Center.
Відповідь антитіл на вакцинацію BNT162b2, мРНК-1273 і ChADOx1 у пацієнтів з мієлоїдними та лімфоїдними неоплазіями
Загалом пацієнти з гематологічними захворюваннями схильні до розвитку інфекцій. Тяжкий перебіг COVID-19, пов’язаний із високою смертністю, є більш імовірним у цій когорті пацієнтів порівняно із загальною популяцією. У онкогематологічних хворих на тлі імунних дефектів, асоційованих з основним захворюванням та/або імуносупресивними режимами лікування, ефективність вакцинації може бути знижена. Поки дані у цьому напрямі обмежені.
У цьому проміжному аналізі обсерваційного одноцентрового дослідження наводяться результати визначення рівня антитіл щонайменше через 2 тижні після вакцинації проти COVID-19. Для кількісної оцінки антитіл (включаючи IgG) проти домену, що зв’язує рецептор (RBD) шипового білка SARS-CoV-2, використовували схвалений FDA/CE електрохемілюмінесцентний аналіз (ECLIA; Elecsys®, Roche, Мангейм, Німеччина). Дані були проаналізовані у пацієнтів без виявленого анти-N (нуклеокапсидного) антитіла SARS-CoV-2 (тобто у тих, які не інфіковані SARS-CoV-2).
З лютого по липень 2021 р. у це дослідження було включено загалом 175 пацієнтів з гематологічними захворюваннями. Середній вік становив 66 років (діапазон 21-90 років). Рівні антитіл вимірювали щонайменше через 14 днів (медіана 58 днів) після введення другої дози вакцини. Пацієнти були щеплені BNT162b2 (BioNTech, n=134), мРНК-1273 (Moderna, n=19), ChADOx1 (AstraZeneca, n=12) або отримали першу дозу вакцини BNT162b2, а другу – ChADOx1 (n=10). Загалом у 145/175 (82,9%) осіб діагностовано злоякісне гематологічне захворювання, а у 30/175 – незлоякісне гематологічне захворювання. 124 (70,1%) пацієнти отримували активну терапію, а 51 (29,1%) хворий лікувався раніше або не лікувався.
Здебільшого відповідь антитіл на вакцинацію була позитивною (≥0,8 ОД/мл) – у 148/175 (84,6%) пацієнтів із середнім рівнем антитіл 208,6 ОД/мл (діапазон 0,8-250,0), негативною (<0,8 ОД/мл) – у 27/175 (15,4%) пацієнтів. Розподіл когорти з негативною відповіддю за підгрупами захворювань був таким: мієлоїдні неоплазії – у 7/27 (25,9%), лімфоїдні неоплазії – у 16/27 (59,3%), незлоякісні гематологічні захворювання – у 4/27 (14,8%). У цій когорті 21/27 (77,8%) пацієнт отримував активну терапію, 6/27 (22,2%) лікувалися раніше або не лікувалися.
Серед пацієнтів з мієлоїдними неоплазіями найвищу негативну відповідь антитіл найчастіше мали хворі на класичні МПН – 4/7 (57,1%), а також особи з МДС – 2/7 (28,6%). Усі пацієнти з хронічним мієлоїдним лейкозом мали вимірювану імунну відповідь.
Серед пацієнтів з лімфоїдними неоплазіями найвищу негативну відповідь антитіл найчастіше мали хворі на неходжкінську лімфому (НХЛ) low-grade (переважно хронічний лімфолейкоз) – 13/16 (81,3%), а також high-grade – 4/8 (50,0%; переважно дифузна великоклітинна В-клітинна лімфома).
При незлоякісних гематологічних захворюваннях негативну відповідь антитіл мали лише пацієнти з аутоімунними захворюваннями.
Отже, у деяких групах пацієнтів із гематологічними захворюваннями виявлено відсутність або низький рівень імунної відповіді після введення другої дози вакцини від COVID-19, особливо в осіб з НХЛ low-grade, МДС та аутоімунним захворюванням. Імовірно, що частка пацієнтів з МПН і низькою відповіддю є меншою. У пацієнтів із хронічним мієлоїдним лейкозом проблем не виявлено.
Потрібні подальші дослідження з акцентом на потенційному ризику інфекції COVID-19, незважаючи на повну вакцинацію: потенціал третьої ревакцинації слід з’ясовувати в рамках клінічних досліджень.
J. Rotterdam et al., 218. Antibody Response to Vaccination with BNT162b2, mRNA-1273, and ChADOx1 in Patients with Myeloid and Lymphoid Neoplasms.
Відповідь на вакцинацію проти COVID-19 у пацієнтів з МДС і ГМЛ
Пацієнти з мієлоїдними злоякісними новоутвореннями, включаючи ГМЛ і МДС, мають високий ризик тяжкого перебігу інфекції SARS-CoV-2. Не відомо, чи у хворих на ГМЛ та МДС, які часто мають кількісний і якісний дефіцит нейтрофілів та/або лімфоцитів, розвинеться імунітет після вакцинації проти COVID-19. Основною метою цього аналізу було описати імунну відповідь і профіль безпеки вакцини мРНК-1273 у пацієнтів з ГМЛ та МДС.
З цією метою до великого обсерваційного дослідження щодо вакцинації мРНК-1273 онкологічних пацієнтів були залучені хворі на ГМЛ та МДС з 12 по 25 січня 2021 р. Для аналізу титрів антитіл зразки крові брали до введення першої та другої доз вакцини (1-й і 29-й дні) та через ~28 днів після введення другої дози вакцини (57-й день). Для оцінки серостатусу проведено двоетапний імуноферментний аналіз із вимірюванням відповідей IgG. Позитивні показники антитіл до SARS-CoV-2 порівнювали за допомогою точного тесту Фішера або тесту Хі-квадрат. Для визначення зв’язку між титрами антитіл до SARS-CoV-2 та характеристиками пацієнта використовували тест Краскала – Волліса. Парний t-тест застосовували для аналізу різниці титрів антитіл SARS-CoV-2 у 1-й день після введення першої та другої доз.
Усього в дослідження було включено 46 пацієнтів (30 з ГМЛ і 16 з МДС). Середній вік – 68 років (діапазон 37-85 років). Середній час від встановлення діагнозу до початку вакцинації становив 24,3 міс (діапазон 4,5-105,0 міс). Третина (32,6%; n=15) пацієнтів під час вакцинації отримувала активне лікування з приводу основного захворювання (у тому числі таргетну терапію), 32 (69,6%) пацієнти перенесли алогенну трансплантацію гемопоетичних стовбурових клітин (ало-ТГСК). Середній час після ало-ТГСК становив 17,0 міс (діапазон 4,9-75,8 міс). Більшість (n=40; 87%) пацієнтів на момент вакцинації перебували в стані ремісії. У 2 пацієнтів з ГМЛ після вакцинації виник рецидив.
Загалом у 69,6% пацієнтів зафіксовано серопозитивний статус на 29-й день (після введення першої дози вакцини), а в 95,7% пацієнтів – на 57-й день (після введення двох доз вакцини). Вік, стать, раса, статус захворювання, час після діагностики захворювання до вакцинації, кількість попередніх ліній терапії, лабораторні параметри, проведена ало-ТГСК, наявність терапії в період вакцинації істотно не вплинули на рівень серопозитивності. Титр антитіл був значно вищим після введення другої дози вакцини, ніж після першої. Найпоширенішими побічними явищами після вакцинації були помірний біль у місці ін’єкції, втома, головний біль і набряк руки.
Отже, дані найбільшого на сьогодні обсерваційного дослідження щодо ефекту вакцинації проти COVID-19 у хворих на ГМЛ та МДС, у яких проводили серію серологічних аналізів, демонструють, що більшість пацієнтів після двох доз вакцини досягали серопозитивного статусу. Хоча загальний розмір вибірки був відносно невеликим, більшість клінічних і лабораторних змінних (включаючи нейтропенію та лімфоцитопенію) не впливали на рівень серопозитивності. Титр антитіл різко зростав після введення другої дози вакцини, що вказує на потенційну користь серійності вакцинації (тобто застосування додаткової дози) у пацієнтів, які погано реагують. Хоча ці висновки мають бути підтверджені на більшій кількості учасників, вакцина мРНК-273 SARS-CoV-2 забезпечує сильну гуморальну відповідь у пацієнтів з ГМЛ і МДС.
A.G. Jain et al. 217. Responses to Sars-Cov-2 Vaccines in Patients with Myelodysplastic Syndrome and Acute Myeloid Leukemia.
Підготувала Ілона Цюпа
Тематичний номер «Онкологія, Гематологія, Хіміотерапія» № 6 (73) 2021 р.
