26 листопада, 2020
Неврологічні ускладнення COVID‑19 і противірусний імунітет: яка роль вітамінів групи В?
Останнім часом з’являється все більше повідомлень, що інфекція SARS-CoV‑2 пов’язана з тяжкими неврологічними та психіатричними розладами, як-от метаболічна енцефалопатія, епілептичні напади, ішемічно-гіпоксичні пошкодження, когнітивні порушення тощо [1-8]. Ті чи інші неврологічні симптоми виникають у кожного другого хворого, поява цих симптомів асоціюється зі значною захворюваністю та смертністю, а віддалені наслідки наразі невідомі [9, 10]. Для попередження цих ускладнень було запропоновано використовувати вітаміни групи В із нейротропними властивостями (В1, В6, В12); ці вітаміни також відіграють важливу роль у противірусному імунітеті [11].
Неврологічні ускладнення COVID‑19
Імовірні нейроінвазивні механізми SARS-CoV‑2. Вірусам притаманні нейроінвазивні та нейротропні властивості, які дозволяють їм проникати в центральну нервову систему (ЦНС) й інфікувати нейрони [12-14]. У деяких випадках це може призводили до розвитку неврологічних ускладнень. Останні, зокрема, описані для інфекцій, зумовлених респіраторно-синцитіальним вірусом, вірусами кору та грипу [15].
Коронавіруси, які спричиняють захворювання в людей, загалом є нейроінвазивними, про що свідчить виявлення коронавірусної РНК у зразках головного мозку. Потенційними механізмами потрапляння SARS-CoV‑2 у ЦНС є безпосередня інвазія нейронів ольфакторного епітелію й ольфакторної цибулини, проникнення інфікованих моноцитів і макрофагів крізь гематоенцефалічний бар’єр (ГЕБ), взаємодія вірусу з ангіотензинперетворювальним рецептором 2 типу (АСЕ2) на ендотеліальних клітинах ГЕБ, а також транссинаптична передача між нейронами периферичної та центральної нервової системи (ЦНС) [15]. За повідомленнями, вірус може визначатися в спинномозковій рідині, при цьому дослідження зразків із носоглотки може бути негативним.
Артеріальна гіпертензія, частий супутній розлад у пацієнтів із COVID‑19, може порушувати цілісність ГЕБ і таким чином підвищувати ризик асоційваних із вірусом церебральних пошкоджень [16, 17]. Нестача кисню внаслідок ураження легень зумовлює поліорганну недостатність із залученням головного мозку [18].
SARS-CoV‑2 може пошкоджувати нейрони опосередковано із залученням імунної системи людини. У пацієнтів із COVID‑19 і неврологічними ускладненням розвивається так званий цитокіновий шторм, спричинений надмірною реакцією Т-лімфоцитів і високими рівнями прозапальних цитокінів, зокрема інтерлейкінів (IL) 1β, IL‑6, гранулоцитарного й гранулоцитарно-макрофагального колонієстимулювального фактора, CXCL10, MCP‑1 тощо [19, 20]. У ЦНС головним джерелом прозапальних цитокінів, а також оксиду азоту, простагландину Е2 й активних форм кисню є мікроглія, яка експресує рецептори АСЕ2 [21]. SARS-CoV‑2 зв’язується з АСЕ2 і порушує відповідні сигнальні шляхи, що викликає надмірну запальну відповідь [22]. Крім того, SARS-CoV‑2 інфікує мієлоїдні клітини та маніпулює вродженою імунною системою, що полегшує проникнення вірусу в інші тканини [23]. Віддалені наслідки COVID‑19 можуть бути пов’язані з інфікованими лейкоцитами, які відіграють роль резервуару вірусу [24].
Неврологічні ускладнення COVID‑19 можуть бути зумовлені самою інфекцію або мати неінфекційну патофізіологію. На сьогодні отримані свідчення, що SARS-CoV‑2 може бути залучений у розвиток енцефалопатії, енцефаліту, менінгіту, гострого дисемінованого енцефаломієліту, судомних нападів, інсульту, нейром’язових розладів (синдрому Гієна-Барре, полінейропатії, парезів, атаксії) [25-63]. Систематичний огляд із метааналізом показав, що серед тяжких неврологічних ускладнень COVID‑19 найчастішим і таким, що асоціюється з найвищою летальністю (25,6%), є інсульт [64].
За даними Kayle та співавт., аносмію (втрату нюху) мали 73% пацієнтів до встановлення діагнозу COVID‑19, при цьому аносмія була першим проявом захворювання в 26% пацієнтів [65]. Британське дослідження показало, що другим (після аносмії) за поширеністю неврологічним проявом COVID‑19 є порушення психічного стану, котрі нагадують такі при енцефалопатії, енцефаліті або первинних психічних розладах і частіше спостерігаються у більш молодих пацієнтів [66]. Частими неврологічними симптомами, які супроводжують COVID‑19, також є гіпогевзія/дисгевзія, запаморочення, головний біль, порушення свідомості [66-69].
Загалом довготривалі наслідки COVID‑19 у вигляді патологічної втоми, когнітивних розладів, головного болю, депресії, які зберігаються протягом декількох місяців після одужання, спостерігаються в кожного третього пацієнта, найчастіше в осіб віком 30-60 років [70]. Наразі тривають дослідження з вивчення більш віддалених ускладнень COVID‑19, як-от деменція, хвороба Паркінсона, інші нейродегенеративні й демієлінізуючі захворювання.
Нейротропні вітаміни групи В
Імунна функція
Дотепер немає схвалених препаратів і загальнодоступних вакцин проти вірусу SARS-CoV‑2, тож профілактика COVID‑19, крім протиепідемічних заходів, має включати адекватне та збалансоване харчування для забезпечення нормального функціонування організму і посилення імунітету. Мікронутрієнти, передусім вітамін D і магній, привернули значну увагу під час пандемії завдяки їхнім імуномодулювальним властивостям [71-75]. Низькі рівні вітаміну D зумовлюють коагулопатію, пригнічують імунну систему з розвитком лімфоцитопенії, а також асоціюються з підвищеною смертністю в пацієнтів із COVID‑19 [76-79]. Так само дефіцит вітамінів деяких групи В може суттєво погіршувати функціонування клітин й імунну функцію, посилювати запалення внаслідок гіпергомоцистеїнемії [80, 81]. Роль вітамінів В1, В2 та В12 у протидії інфекції SARS-CoV‑2 представлена на рисунку.
Вітамін В1 (тіамін) здатен покращує імунну функцію і знижує ризик розвитку цукрового діабету (ЦД) 2 типу, кардіоваскулярних захворювань, вікових розладів, хронічної хвороби нирок, раку, психічних порушень і нейродегенеративних захворювань [82]. Дефіцит тіаміну погіршує роботу кардіоваскулярної системи, спричиняє нейрозапалення, підвищує рівень системного запалення і призводить до патологічних антитільних відповідей [83]. Оскільки антитіла й Т-лімфоцити є необхідними для елімінації SARS-CoV‑2, дефіцит тіаміну може викликати неадекватне вироблення антитіл із тяжчими симптомами. Отже, достатні рівні тіаміну можуть сприяти адекватній імунній відповіді на інфекцію SARS-CoV‑2. Крім того, симптоми COVID‑19 дуже нагадують такі гірської хвороби й високогірного набряку легень [84]. Для попередження цих станів часто застосовується азетазоламід, який шляхом пригнічення карбоангідорази підвищує рівні кисню в крові. Тіамін також діє як інгібітор карбоангідрази [85]; відтак, адекватні дози тіаміну, призначені на ранніх стадіях COVID‑19, можуть зменшити гіпоксію та потребу в госпіталізації.
Піридоксаль‑5’-фосфат (П5Ф) є активною формою вітаміну В6 (піридоксину) й есенціальним кофактором у багатьох запальних шляхах; його дефіцит призводить до імунної дисрегуляції [86-90]. При хронічних запальних станах концентрація П5Ф зворотно корелює з плазмовими рівнями фактора некрозу пухлини (TNF) та IL‑6 [91]. Низькі рівні П5Ф властиві пацієнтам із ЦД 2 типу й кардіоваскулярними захворюваннями, особам похилого віку, тобто групам ризику тяжчих наслідків COVID‑19 [92-94]. У хворих на COVID‑19 також визначають порушену імунну відповідь і підвищений ризик коагулопатії. У нещодавно опублікованій статті канадські дослідники зазначають, що призначення піридоксину може зменшувати симптоми COVID‑19 завдяки регуляції імунної відповіді, зниженню рівня прозапальних цитокінів, підтриманню цілісності епетеліального бар’єру й попередженню гіперкоагуляції [95]. Насправді ще три десятиліття тому було встановлено, що П5Ф зменшує порушення агрегації тромбоцитів й утворення тромбу [96]. Нещодавно дослідники з Університету Вікторія (Австралія) повідомили, що вітамін В6 підвищує рівні IL‑10 – потужного протизапального й імуносупресивного цитокіна, здатного деактивувати макрофаги й моноцити, пригнічувати антигенпрезентуючі клітини й Т-лімфоцити [97]. У пацієнтів із COVID‑19 часто спостерігають надмірні відповідь Т-лімфоцитів і секрецію прозапальних цитокінів [98-103]. Отже, піридоксин може зменшувати цитокіновий шторм і запальні пошкодження органів у пацієнтів із COVID‑19.
Вітамін В12 (ціанокобаламін) є необхідним для утворення еритроцитів, нормального функціонування нервової системи, синтезу мієліну, росту клітин і швидкого синтезу ДНК [104-107]. Активними формами вітаміну В12 є гідрокси-, аденозил- та метилкобаламін. Вітамін В12 діє як модулятор кишкової мікробіоти; за низьких його рівнів збільшується утворення метилмалонової кислоти й гомоцистеїну, що стимулює запалення, утворення активних форм кисню й оксилювальний стрес [108]. Гіпергомоцистеїнемія спричиняє ендотеліальну дисфункцію, активацію тромбоцитів і каскадів коагуляції, мегалобластну анемію, порушення цілісності мієлінової оболонки та зниження імунних відповідей [109-112]. SARS-CoV‑2 може втручатися в метаболізм вітаміну В12, порушуючи проліферацію кишкових бактерій. З огляду на це можна припустити, що симптоми дефіциту вітаміну В12, як-от підвищені окислювальний стрес й активність лактатдегідрогенази, гіпергомоцистеїнемія, активація каскадів коагуляції, вазоконстрикція, ниркова та легенева васкулопатія, є пов’язаними з COVID‑19 [113, 114]. Крім того, дефіцит вітаміну В12 може призводити до розладів дихальної, шлунково-кишкової та центральної нервової систем [115]. У нещодавньому дослідженні було встановлено, що призначення метилкобаламіну зменшує зумовлені COVID‑19 симптоми й ураження внутрішніх органів [116]. Інше клінічне дослідження продемонструвало, що пацієнти з COVID‑19, які приймали вітамін В12 (500 мкг), вітамін D (1000 МО) і магній, мали легші симптоми хвороби, рідше потребували оксигенотерапії та госпіталізації до відділення інтенсивної терапії [117].
У нещодавній статті колектив авторів із США, Великої Британії, Австралії й інших країн зазначає, що вітаміни групи В не лише допомагають будувати й підтримувати здорову імунну систему, а й можуть попереджувати COVID‑19 і зменшувати симптоми хвороби [118]. Вітаміни групи В модулюють імунну відповідь шляхом зниження рівнів прозапальних цитокінів і надмірного запалення, зменшують порушення дихання та шлунково-кишкові розлади, а також попереджують гіперкоагуляцію, що може покращувати наслідки та скорочувати термін госпіталізації в пацієнтів із COVID‑19.
Значимість для нервової системи
Вітамін В1 давно відомий своєю визначною роллю в нормальному функціонуванні нервової системи. Зв’язок між дефіцитом тіаміну та розвитком фатальних станів, як-от бері-бері (синдром ураження периферичної нервової системи з поліневритом і кардіоваскулярними проявами) і нейропсихіатричний синдром Верніке-Корсакова (енцефалопатія з психозом), були описані ще в середині ХХ сторіччя [119, 120].
Загалом тіамін є необхідним для багатьох фізіологічних функцій, він бере участь у метаболізмі глюкози, підтриманні функціонування клітинних мембран нейронів, синтезі мієліну й багатьох нейротрансмітерів (ацетилхоліну, серотоніну, γ-аміномасляної кислоти тощо) [121-125]. Однак чи не найважливішою функцію цього вітаміну вважають участь у клітинному енергетичному метаболізмі, де він є кофактором перетворення вуглеводів і допомагає постачати енергію нервовим клітинам [126, 127]. Постійне постачання енергіє є необхідним, оскільки нервові клітини, особливо в головному мозку, споживають її у великій кількості для виконання своїх функцій, але самі не можуть зберігати високоенергетичні сполуки [128]. Якщо говорити докладніше, тіамін робить можливим біохімічні реакції в продукуючих енергію процесах – пентозофосфатному шляху, гліколізі й циклі Кребса. Ці процеси постачають нервовим клітинам енергію у вигляді аденозинтрифосфату (АТФ) або нікотинамідаденіндинуклеотидфосфату (НАДФ), які, своєю чергою, необхідні для численних інших процесів і реакцій у нервах [129-131]. Завдяки цьому тіамін опосередковано забезпечує енергетично витратний синтез нуклеїнових кислот, нейротрансмітерів і мієліну. Оскільки вищезазначені метаболічні шляхи не лише продукують енергію, а й виконують відновлювальну функцію, тіамін також має антиоксидантні, а відтак, протекторні властивості в нервових клітинах [132, 133].
Крім коферментних функцій, тіамін безпосередньо бере участь у нервові стимуляції неферментними шляхами, пов’язаними з втручанням у структуру та функцію клітинних мембран і здатністю регулювати іонні канали [134-137]. Завдяки антиоксидантним властивостям тіамін може попереджувати пошкодження нервових клітин унаслідок гіперглікемії [138, 139].
Оскільки вітамін В1 є необхідним для вироблення енергії (АТФ і НАДФ) і нормального функціонування нервових клітин, його дефіцит може спричиняти пошкодження і загибель нейронів [140]. Неврологічні прояви нестачі тіаміну включають сплутаність свідомості, психомоторну загальмованість, порушення пам’яті й інших когнітивних функцій; ці симптоми також спостерігаються в пацієнтів, які одужали від COVID‑19 [141, 142]]. Слід зазначити, що серед пацієнтів із ЦД 2 типу, які є вразливою популяцію щодо тяжчих наслідків COVID‑19, поширеність дефіциту вітаміну В1 досягає 98% [143].
Вітамін В6 як кофермент бере участь у понад 140 біохімічних процесах [144-146]. Піридоксин є необхідним для синтезу нейротрансмітерів, зокрема дофаміну, серотоніну й ГАМК [145, 147, 148]. Вважають, що нейропротекторна роль цього вітаміну пов’язана з його здатністю регулювати глутаматергічну систему, тобто рівні ГАМК і глутамату [144, 145, 149]. ГАМК є головним гальмівним нейротрансмітером, і її дефіцит може призводити до тяжких наслідків, як-от судомні напади. У дослідженнях лікування ГАМК або піридоксином знижувало судомну активність [144, 150]. Крім того, призначення піридоксину зменшує ексайтотоксичність нейротоксину домоєвої кислоти [151]. Активна форма вітаміну В6 – П5Ф – є кофактором у синтезі сфінголіпіду, з якого складається мієлінова оболонка нервів.
В умовах дефіцит вітаміну В6 порушується баланс нейротрасмітерів, що проявляється погіршенням когнітивної функції, конвульсивними судомними нападами, депресією та передчасним старінням нейронів. На периферичному рівні виникають тунельні синдроми й сенсорна полінейропатія [144, 145, 152]. Дефіцит вітаміну В6 властивий групам ризику щодо COVID‑19 – пацієнтам із ЦД (особливо 1 типу), особам похилого віку, пацієнтам із хронічними системними запальними захворюванням [153-155].
Вітамін В12, крім визначної участі в гемопоезі, також відіграє есенціальну роль у багатьох біохімічних реакціях, які підтримують або відновлюють здоров’я нервової системи [156-161]. Так, ціанокобаламін є необхідним для синтезу ДНК олігодендроцитами та мієліну, забезпечує регенерацію нервів після пошкодження. Крім того, він залучений у метаболізм гомоцистеїну, обмінні реакції у нервах (трансметилювання), вироблення енергії, процеси дозрівання клітин. Рівні ціанокобаламіну впливають на кількість відновленого глутатіону – потужного актиоксиданта, тому нестача цього вітаміну наражає клітини на окислювальний стрес [156].
Дефіцит ціанокобаламіну може маніфестувати різноманітними симптомами – від легких проявів до станів, які загрожують життю [157-164]. Неврологічними проявами є склероз спинного мозку, поліневрити, нейропатія, мієлопатія, атрофія очного нерву й розлади когнітивної функції, зумовлені порушенням синтезу нейротрансмітерів, стоншенням мієлінової оболонки, підвищеним утворенням гомоцистеїну й метилмалонової кислоти. Демієлінізація залучає периферичні й центральні нерви; особливо страждають довгі шляхи білої речовини задніх і латеральних стовпів спинного мозку, які містять сенсорні волокна, але також уражаються рухові волокна. Клінічно це може проявлятися симетричною дизестезією, спастичним пара- або тетрапарезом, парестезіями, онімінням кінцівок, труднощами з виконанням повсякденних справ. Дефіцит вітаміну В12 є поширеним серед осіб похилого віку (30-40%), що є наслідком мальабсорбції, а також серед пацієнтів із ЦД 2 типу, які приймають метформін [165, 166].
З огляду на виражену нейтротропність вірусу SARS-CoV‑2, небезпеку гострих і довготривалих неврологічних ускладнень COVID‑19, а також з урахуванням обнадійливих даних пілотних клінічних досліджень застосування вітамінів групи В, передусім нейротропних (В1, В6, В12), було запропоноване як потенційно ефективна, безпечна і доступна стратегія для профілактики та зменшення симптомів інфекції SARS-CoV‑2 [11].
Профілактичне або лікувальне призначення нейротропних вітамінів групи В може бути особливо корисним пацієнтам із ЦД 1 і 2 типу й особам похилого віку, які часто мають дефіцит цих вітамінів і є групою ризику щодо тяжких наслідків COVID‑19, а також особам молодого віку, в яких найчастіше спостерігають довготривалі неврологічні ускладнення COVID‑19.
Медична газета «Здоров’я України 21 сторіччя» № 20 (489), 2020 р.
