15 грудня, 2020

Застосування назального інтерферону для профілактики та лікування гострої респіраторної вірусної інфекції

Автори:

М. В. Хайтович, д-р мед. наук, професор, завідувач кафедри клінічної фармакології та клінічної фармації Національний медичний університет імені О. О. Богомольця

Стаття у форматі PDF

Гострі респіраторні вірусні інфекції (ГРВІ) є найпоширенішими і соціально значимими захворюваннями. Вважається, що чи не кожна людина щорічно переносить ГРВІ. Висока захворюваність асоціюється зі значними економічними втратами, насамперед за рахунок великого числа непрацездатних пацієнтів.

В наш час відмічається значне поширення інфекції COVID‑19. При цьому відсутні специфічні противірусні лікарські засоби. Тому пошук ефективних і безпечних засобів профілактики та лікування ГРВІ є надзвичайно актуальним.

Роль інтерферонів у протидії вірусній інфекції

Відомо, що на всіх етапах формування імунної системи першим бар’єром, що протистоїть розвитку інфекційного процесу, є місцевий захист слизових оболонок респіраторного тракту. У нормі механізми локального захисту мають достатній потенціал для запобігання ГРВІ вже на ранніх стадіях. Віруси, що потрапляють у верхні дихальні шляхи разом з повітрям, стикаються з такими факторами місцевого імунітету, як в’язкий секрет, рух війок епітелію, антисептичні властивості лізоциму і лактоферину, конкуруючий ефект природної мікрофлори, ферментативна активність секретів, специфічна дія IgA, тощо [2]. Однак агресивні умови навколишнього середовища, наявність хронічних вогнищ інфекції, порушення мікробіоценозу сапрофітної мікрофлори порушують колонізаційну резистентність слизової оболонки респіраторного тракту.

Інтерферони (ІФН) є індуцибельними білками з молекулярною масою 20–30 кД. Вони відіграють важливу роль у природному контролі вірусної інфекції. ІФН класифікують за типами (α, β, ω і γ), що хімічно пов’язані, однак різні за антигенними ознаками. Встановлено, що різні клітини чутливі до ІФН різних типів. Так, ІФН-α, -β, -ω на поверхні клітин мають спільний рецептор IFNAR, ІФН-γ – окремий IFNGR. Вроджена імунна відповідь на віруси, наприклад грипу, передбачає вироблення ІФН-α та -β.

Вплив ІФН на функції клітин дуже широкий, він полягає в інгібуванні проліферації клітин; стимуляції фагоцитозу макрофагами та генерації цитотоксичних Т-лімфоцитів, а також активності натуральних кілерів, експресії антигенів головного комплексу гістосумісності (МНС) I і II типів та Fc-рецепторів; продукції антитіл за рахунок посилення диференціювання В-лімфоцитів.

Доведено, що ІФН-α запобігає реплікації вірусу через блокування трансляції протеїнів [10]. Також він бере участь у каскаді цитокінових реакцій, стимулюючи вироблення фактора некрозу пухлин (ФНП)-α, інтерлейкінів (ІЛ)-1, -6, -18 [2], запускає апоптоз інфікованих клітин. ІФН-α починає визначатися в тканинах плода з 10-го тижня гестації. Надалі впродовж усього терміну вагітності має місце висока здатність до інтерфероноутворення. Після народження дитини рівень ІФН-α знижується, а в більш пізньому віці починає поступово наростати та досягає максимального рівня у 12 років [2]. Зниження продукції ІФН-α може вважатись однією з основних причин частих ГРВІ, їх затяжного перебігу та розвитку бактеріальних ускладнень у дітей раннього віку.

Роль ІФН у перебігу ГРВІ у дорослих демонструють результати дослідження 100 пацієнтів, серед них 24 хворіли на грип (субтипи A (H3N2) і B, відповідно, у 10 і 14 пацієнтів, у тому числі 5 було госпіталізовано). У пацієнтів з грипом, які лікувались амбулаторно, рівень ІФН-α2 у крові був вищий [21].

У пацієнтів з тяжким перебігом COVID‑19 виявлено дефіцит ІФН І типу з відсутністю продукції ІФН-β і низькою продукцією та активністю ІФН-α, що асоціювалося з персистуванням вірусу в крові, глибокою запальною відповіддю частково через транскрипційний фактор NF-κB зі зростанням рівня продукції таких цитокінів, як ІЛ‑6 і ФНП-α [12].

Описано феномен клітинного імунітету – ІФН-α і -β, що виділяються з уражених вірусом клітин, діють на сусідні клітини, запобігаючи реплікації вірусу в них і створюючи таким чином противірусний статус [20]. Клітини, що секретують ІФН-α/β, мають патернрозпізнавальні рецептори (pattern-recognition receptors, PRR) для виявлення молекул, пов’язаних з інфекцією. Такими молекулами є вірусні нуклеїнові кислоти, такі як dsRNA. PRR після стимуляції за допомогою відповідних лігандів активують внутрішньоклітинні сигнальні каскади, що призводить до транскрипції генів ІФН-α/β. Після секреції ІФН-α/β зв’язується з відповідним рецептором на сусідніх неінфікованих клітинах (а також на початковій інфікованій клітині) і активує внутрішньоклітинний сигнальний каскад, що призводить до регуляції декількох сотень реагуючих на ІФН-α/β генів, багато з яких мають прямі або непрямі противірусні ефекти. Віруси, що виділяються з первинної інфікованої клітини, неефективно розмножуються в клітинах, які знаходяться в противірусному статусі (див. рисунок) [20].

Вважають, що вплив на ІФН-ланку є одним з найперспективніших для лікування та профілактики ГРВІ і являє собою своєрідний пусковий механізм, здатний активізувати як локальні захисні бар’єри слизової оболонки, так і системні гуморальні і клітинні реакції.

Застосування препаратів ІФН при вірусній інфекції

Препарати ІФН застосовують у клінічній практиці понад 30 років. Важливою їх перевагою є природність для організму, що обумовлює мінімальну токсичність і можливість призначення дітям. Введення екзогенного ІФН дає змогу мобілізувати противірусний захист швидше, ніж у процесі вироблення власного ІФН, скоротити перебіг і знизити інтенсивність вірусного запалення. Ще в 1990 р. було опубліковано результати подвійного сліпого плацебо-контрольованого дослідження, в якому ІФН-α2 чи плацебо використовували до або після розвитку респіраторно-синцитіальної інфекції. Кількість респіраторних інфекцій і тяжкість симптомів були меншими в дослідній групі [15]. Також інтраназальний ІФН-α запобігав розвитку експериментальної риновірусної інфекції, поширенню ГРВІ серед членів сім’ї [7].

На тваринних моделях було встановлено, що комбінація рибавірину та ІФН-α2b була ефективною як для профілактики, так і лікування MERS-CoV-інфекції [16]. Їх високу активність виявлено також під час лікування пацієнтів з MERS-CoV-інфекцією в лікарні четвертого рівня [17]. Встановлено, що в пацієнтів з тяжкою MERS-CoV-інфекцією застосування рибавірину орально та ІФН-α2b підшкірно сприяло кращому виживанню хворих [19], однак це не стосувалось критично тяжких пацієнтів [3].

З розвитком генної інженерії було впроваджено три основні методики отримання ІФН для клінічного використання. Один з них – рекомбінантний ІФН-α2b, що продукується E. coli, у ДНК якої вбудований ген ІФН людини. Це значно зменшує вартість виробництва й зводить до нуля ймовірність передачі інфекції від донора [2]. Ген ІФН-α2b, використаний для виготовлення препарату, домінує в людській популяції, тому до нього не синтезуються антитіла, що забезпечує стійкий терапевтичний ефект.

Доведено, що рекомбінантний людський ІФН-α2b in vitro виявляв широкий спектр антивірусної активності [23]. В низькій дозі він призводив до індукції противірусних цитокінів, знижував вірусне навантаження в легеневій тканині під час інфекційного процесу, спричиненого вірусами грипу А типів H5N1 і H1N1, зменшував летальність мишей у разі інфікування їх вірусом грипу А типу H5N1 [11]. Противірусний ефект посилювався після багаторазових попередніх обробок. ІФН-α2b пригнічував реплікацію вірусу пташиного грипу А (H7N9) – як дикого штаму, так і штаму, резистентного до дії інгібіторів нейрамінідази [5,18].

Одна з основних проблем ІФН-терапії полягає в тому, щоб впливати безпосередньо у вогнищі запалення, таким чином мінімізуючи як дозу, так і можливість розвитку небажаних явищ. Дуже зручною для використання при ГРВІ є назальна форма ІФН у вигляді спрея та крапель, і тому вона широко застосовується у клінічній практиці з позитивним ефектом щодо профілактики й лікування ГРВІ, особливо при появі перших симптомів.

Ефективність застосування інтраназального ІФН-α2b при лікуванні ГРВІ

Проведено декілька досліджень ефективності та безпечності застосування інгаляційного рекомбінантного ІФН-α2b людини двічі на добу у пацієнтів з COVІD‑19 [4, 9, 13, 14, 24]. Так, за результатами обстеження 104 пацієнтів з підтвердженою інфекцією встановлено, що, хоча час виділення вірусу SARS-CoV‑2 у госпіталізованих пацієнтів не скорочується, тривалість госпіталізації осіб, які використовували інгаляційний ІФН-α2b після поступлення в стаціонар, була достовірно коротшою, також у них була меншою загальна доза глюкокортикоїдів, рідше відмічали артеріальну гіпертензію, був нижчим рівень С-реактивного білка, вони рідше потребували вентиляційної терапії та не так довго перебували у відділенні інтенсивної терапії, серед них було менше критично хворих [13].

За результатами багатоцентрового ретроспективного когортного дослідження з участю 141 пацієнта (старше 18 років) з лабораторно підтвердженою COVID‑19-пневмонією, які не потребували вентиляційної терапії, встановлено, що комбінація арбідол/ІФН-α2b була ефективніша і забезпечувала швидше розсмоктування пневмонії, ніж у групах монотерапії [24]. Однак на пізніх стадіях інфекції введення ІФН вважають недоцільним, оскільки це може призводити до посилення цитокінового шторму [27].

Ефективність застосування ІФН-α2b для профілактики ГРВІ

Як засіб запобігання ГРВІ ІФН відносять до заходів екстреної профілактики. Вони можуть бути використані відразу ж після контакту з хворим, при перших симптомах захворювання і в період сезонного підйому захворюваності на ГРВІ. Інтраназальне призначення ІФН в перші години після появи ознак ГРВІ дає змогу уникнути її прогресування більш ніж у 80% випадків [1]. Встановлено, що використання ІФН разом з протигрипозною вакциною ефективніше для профілактики ГРВІ, ніж ізольоване застосування вакцини [1], при цьому в дітей профілактика інтраназальними препаратами ІФН порівняно з вакцинацією виявилось більш дієвою і краще переносилась [1].

Доведено, що рибавірин у монотерапії не покращував профілактику SARS-CoV-інфекції, тоді як ІФН-α2b виявляв in vitro інгібувальний ефект починаючи з концентрації 1000 МО/мл [22].

Результатами клінічних досліджень доведено, що назальний спрей ІФН-α2b запобігав ГРВІ у військових новобранців [8]. Спрей виявляв переваги у профілактиці інфекцій, спричинених вірусом грипу, аденовірусом, не було користі у профілактиці респіраторно-синцитіальної вірусної інфекції [8].

За результатами рандомізованого плацебо-контрольованого подвійного сліпого дослідження 14 391 пацієнта з SARS-інфекцією встановлено, що використання впродовж 5 діб назального спрея ІФН-α2b двічі на добу асоціювалось з протекторним ефектом у вигляді запобігання ГРВІ в середньому в 50,27%, грипу В – у 66,76%, парагрипу – у 66,75%, респіраторно-синцитіальної вірусної інфекції – у 32,6% [26].

Низка авторів рекомендували використовувати гідроксихлорохін у низькій дозі (50–100 мг/добу орально) і спрей інтраназального ІФН-α2b в дозі 0,5×10⁶ МО двічі на добу для профілактики COVID‑19 [25], особливо в пацієнтів групи ризику та співробітників лікарень.

Безпека застосування

ІФН вирізняються безпечним профілем [25], у низьких дозах не чинять токсичного впливу на печінку та селезінку [11]. Повідомлялось, що назальний спрей рекомбінантного людського ІФН-α2b виявляв низьку токсичність і високий терапевтичний індекс [23], але інколи спричинював легкі короткочасні симптоми грипу (головний біль, запаморочення, біль у животі тощо); серйозних побічних ефектів від його застосування не зареєстровано [6]. Оскільки повторне призначення назального ІФН асоціювалось з прогресивним пошкодженням слизової оболонки, довготривала профілактика недоцільна [7].

Існує кілька видів лікарських форм ІФН для місцевого призначення: краплі, мазь, гель, спрей. Найбільш доцільним у разі ГРВІ є назальний спрей, що забезпечує точність дозування, рівномірне нанесення, проникнення в глибокі відділи носових ходів, а також зручність застосування [1].

На нашому фармацевтичному ринку назальний спрей рекомбінантного людського ІФН-α2b представлений компанією «Фармак» під торговою назвою Назоферон. 1 мл спрея Назоферон містить 100 000 МО рекомбінантного ІФН-α2b людини.

Отже, результати експериментальних і клінічних досліджень доводять ефективність і безпечність застосування назального спрея рекомбінантного ІФН-α2b людини для профілактики та лікування ГРВІ, в тому числі COVID‑19. З точки зору фармакоекономіки, для цього двічі на добу можна використовувати препарат Назоферон (компанія «Фармак»).

Список літератури

Борзанова М. В., Алпенидзе Д. Н., Горелышева Н. Е. Обзор эффективности препаратов интерферона альфа‑2b при интраназальном применении. РМЖ. 2012;24:1208.
Марушко Ю. В., Голубовська Ю. Є., Марушко Є. Ю. Застосування рекомбінантного інтерферону альфа‑2b у педіатричній практиці. Здоров’я дитини. 2016;70(2). http://www.mif-ua.com/archive/article/42542
Arabi Y. M., Shalhoub S., Mandourah Y. et al. Ribavirin and Interferon Therapy for Critically Ill Patients With Middle East Respiratory Syndrome: A Multicenter Observational Studyю Clin Infect Dis. 2020 Apr 15;70(9):1837–1844. doi: 10.1093/cid/ciz544.
Cao W., Mai M., Liu Z., Ren H. An infant with coronavirus disease 2019 in China: A case report. Medicine (Baltimore). 2020 Jul 17;99(29): e21359. doi: 10.1097/MD.0000000000021359.
Chen A-J., Dong J., Yuan X-H. et al. Anti-H7N9 avian influenza A virus activity of interferon in pseudostratified human airway epithelium cell cultures. Virol J. 2019 Apr 3;16(1):44. doi: 10.1186/s12985–019–1146–4.
Chen Q., Zhang L–I., Yu D. et al. A field trial for evaluating the safety of recombinant human interferon alpha‑2b for nasal spray Zhonghua Shi Yan He Lin Chuang Bing Du Xue Za Zhi. 2005 Sep;19(3):211–5.
Finter N. B., Chapman S., Dowd l P. The Use of Interferon-a in Virus Infections. Drugs. 1991;42(5):749–765.
Gao L., Yu S., Chen Q. et al. A randomized controlled trial of low-dose recombinant human interferons alpha‑2b nasal spray to prevent acute viral respiratory infections in military recruits. Vaccine. 2010 Jun 17;28(28):4445–51. doi: 10.1016/j.vaccine.2010.03.062.
Gilzad-Kohan H., Jamali2 F. Anti-Inflammatory Properties of Drugs Used to Control COVID‑19 and their Effects on the Renin-Angiotensin System and Angiotensin-Converting Enzyme‑2. J Pharm Pharm Sci. 2020;23:259–277. doi: 10.18433/jpps31346.
Guo J. T. et al. Mechanism of the interferon alpha response against hepatitis C virus replicons. Virology. 2004;325(1):71–81.
Haasbach E., Droebner K., Vogel A. B., Planz O. Low-dose interferon Type I treatment is effective against H5N1 and swine-origin H1N1 influenza A viruses in vitro and in vivo. J Interferon Cytokine Res. 2011;31(6):515–525. doi: 10.1089/jir.2010.0071.
Hadjadj J., Yatim N., BarnabeiL. et al. Impaired type I interferon activity and inflammatory responses in severe COVID‑19 patients Science. 2020;369(6504):718–724. doi: 10.1126/science.abc6027.
Hao S-R., Yan R., Zhang S-Y. et al. Interferon-α2b spray inhalation did not shorten virus shedding time of SARS-CoV‑2 in hospitalized patients: a preliminary matched case-control study. J Zhejiang Univ Sci B. 2020 Aug.;21(8):628–636. doi: 10.1631/jzus.B2000211.
He G., Sun W., Wu J., Cai J. Serial Computed Tomography Findings in a Child with Coronavirus Disease (COVID‑19) Pneumonia. Indian pediatrics. 2020;57:467–468.
Higgins P. G., Barrow G. I., Tyrrellx D. A.J. et al. The efficacy of intranasal interferonet‑2a in respiratory syncytial virus infection in volunteers. Antiviral Research. 1990;14:3–10.
Khalid M., Al Rabiah F., Khan B. et al. Ribavirin and interferon-α2b as primary and preventive treatment for Middle East respiratory syndrome coronavirus: a preliminary report of two cases. Antivir Ther. 2015;20(1):87–91. doi: 10.3851/IMP2792.
Khalid M., Khan B., Al Rabiah F. et al. Middle Eastern Respiratory Syndrome Corona Virus (MERS CoV): case reports from a tertiary care hospital in Saudi Arabia. Ann Saudi Med. 2014;34(5):396–400. doi: 10.5144/0256–4947.2014.396.
Liu Q., Ma J., Strayer D. R. et al. Emergence of a novel drug resistant H7N9 influenza virus: evidence based clinical potential of a natural IFN-α for infection control and treatment. Expert Rev Anti Infect Ther. 2014;12(2):165–169. doi: 10.1586/14787210.2014.870885.
Omrani A. S., Saad M. M., Baig K. Ribavirin and interferon alfa‑2a for severe Middle East respiratory syndrome coronavirus infection: a retrospective cohort study. Lancet Infect Dis. 2014;14(11):1090–1095. doi: 10.1016/S1473–3099(14)70920-X
Randall R. E., Goodbourn S. Interferons and viruses: an interplay between induction, signalling, antiviral responses and virus countermeasures. J Gen Virol. 2008;89(Pt 1):1–47. doi: 10.1099/vir.0.83391–0.
Scotta M. C., Machado D. G., Oliveira S. G. et al. Evaluation of nasal levels of interferon and clinical severity of influenza in children. J Clin Virol. 2019 May;114:37–42. doi: 10.1016/j.jcv.2019.02.003.
Ströher U. DiCaro A., Yan Li Y. et al. Severe acute respiratory syndrome-related coronavirus is inhibited by interferon- alpha. J Infect Dis. 2004 Apr 1;189(7):1164–7. doi: 10.1086/382597.
Wang H.-Q., Ma L.-L., Jiang J.-D. et al. Recombinant human interferon alpha 2b broad-spectrum anti-respiratory viruses pharmacodynamics study in vitro. Yao Xue Xue Bao. 2014;49(11):1547–53.
Xu P., Huang J., Fan Z. Arbidol/IFN-α2b therapy for patients with corona virus disease 2019: a retrospective multicenter cohort study. Microbes Infect. 2020;22(4–5):200–205. doi: 10.1016/j.micinf.2020.05.012.
Yang A., Yang C., Yang B. Use of hydroxychloroquine and interferon alpha‑2b for the prophylaxis of COVID‑19. Medical Hypothese. 2020. 144 109802.
Yu De-xian, Qing C., Zhang Li-lan et al. A field trial of recombinant human interferon alpha‑2b for nasal spray to prevent SARS and other respiratory viral infections. Zhonghua Shi Yan He Lin Chuang Bing Du Xue Za Zhi. 2005;19(3):216–219.
Zhirnov O. P. Molecular Targets in the Chemotherapy of Coronavirus Infection. Biochemistry (Moscow). 2020;85(5):523–530.