1 грудня, 2024
Інфекції дихальних шляхів: чи важлива протизапальна терапія?
За даними Всесвітньої організації охорони здоров’я, щороку через ускладнення гострих респіраторних інфекцій (ГРІ) помирають ≈2,5 млн людей у всьому світі [1]. Більшість ГРІ, як-от грип, парагрип, респіраторно-синцитіальна інфекція, властива сезонність, коронавірусна інфекція, яка часто супроводжується гострим респіраторним дистрес-синдромом, є активними протягом усього року. Респіраторні віруси порушують мукоциліарний кліренс, руйнують війки епітелію дихальних шляхів, сприяють швидкій колонізації респіраторного тракту бактеріальною флорою (найчастіше Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzaе, Moraxella catarrhalis). Доведено, що протеолітичні ферменти, зокрема серратіопептидаза, є ефективною ад’ювантною терапією при захворюваннях дихальних шляхів, яка сприяє прискоренню одужання і запобігає розвитку ускладнень.
Початок сезону інфекцій респіраторного тракту
Інфекції дихальних шляхів (ІДШ) становлять значний тягар для громадського здоров’я з огляду на втрату працездатності, збільшення кількості лікарняних та навантаження на систему охорони здоров’я, що збільшується в осінньо-зимовий період [2]. ІДШ пов’язані з такими клінічними наслідками, як середній отит, синусит, бронхіоліт, пневмонія та загострення астми або хронічного обструктивного захворювання легень [3]. Статистика свідчить, що ІДШ, зокрема гострий бронхіт, щороку уражає ≈5% дорослого населення, причому 82% випадків трапляються саме в осінній та зимовий час [4]. Серед найпоширеніших причин у дорослих є Picornaviridae, Coronaviridae, Orthomyxoviridae, Paramyxoviridae, Pneumoviridae та Adenoviridae [5]. Ці віруси є еволюційно динамічними зі значним рівнем мутацій, що дозволяє їм уникнути протидії попередньо набутого імунітету [6]. Це створює постійний ризик появи та повторної появи непередбачуваних штамів вірусу, що спричиняє небезпечні для життя епідемії та пандемії. Сезонне коливання поширеності ІДШ, що зумовлює підвищення захворюваності та смертності протягом осінньо-зимового періоду, добре відоме та науково доведене [7, 8]. Накопичені дані свідчать про те, що температура та вологість можуть незалежно або в комплексі сприяти розвитку ГРІ через зміни в сприйнятливості господаря [9, 10]. Аналогічно нещодавні фундаментальні дослідження, під час проведення яких вивчають основні молекулярні механізми, демонструють, що низька температура може погіршити вроджену імунну відповідь господаря на вірусні інфекції [11].
Порожнина носа є однією з початкових точок контакту зовнішнього середовища з організмом людини, отже, бар’єр слизової оболонки носа – передня лінія захисту від впливу респіраторних патогенів, що здійснюється через численні імунні механізми господаря. Функція фізичного бар’єра слизової оболонки носа може запобігти проникненню патогенів до організму через продукування глікопротеїнів слизу [12], мукоциліарного кліренсу [13] та щільних з’єднань епітелію [14]. Патологічні зміни мукоциліарного апарату, в т. ч. утворення в’язкого секрету, супроводжують будь-який інфекційний процес у дихальних шляхах. Накопичення слизу та підвищення в’язкоеластичності мокротиння посилюють запалення і сприяють інфільтрації нейтрофілів [15].
Роль протеолітичних ферментів у терапії захворювань дихальних шляхів
Одним зі шляхів покращення ефективності терапії хвороб респіраторного тракту є застосування ліків полімодальної дії. Згідно з висновками Heumann і співавт. (1988) та Desser (1990), перорально введені протеолітичні ферменти можуть специфічно контролювати запальні цитокіни й початок хронічного запалення [16, 17]. Дослідження показали, що серратіопептидаза – ефективний засіб контролю та модулювання запальних процесів [18], крім того, він є найдієвішим серед інших протеолітиків [19]. Серратіопептидаза руйнує дисульфідні зв’язки мокротиння, зменшує в’язкість слизу, покращує мукоциліарний кліренс, що забезпечує її ефективність у комплексній терапії запальних процесів ЛОР-органів і хвороб респіраторного тракту. Клінічно доведено, що серратіопептидаза здатна зменшувати густоту та в’язкість слизу, а також покращувати його виведення через бронхолегеневий секрет, що дозволяє використовувати протеолітик як протизапальний і муколітичний засіб при захворюваннях дихальних шляхів [20, 21]. Аналогічно Braga та співавт. (1993) встановили позитивний вплив серратіопептидази на реологію бронхіального слизу з метою корекції мукостазу та покращення очищення бронхіального дерева [22].
Ефективність ферменту продемонстровано під час проведення багатоцентрового подвійного сліпого плацебо-контрольованого дослідження за участю ≈200 пацієнтів із гострими або хронічними захворюваннями ЛОР-органів [23]. Протягом тижня пацієнтам призначали серратіопептидазу або плацебо по 2 таблетки 3 р/добу. Регрес симптомів у групі активного лікування спостерігався вже через 3-4 дні лікування, при цьому різниця в ефективності та швидкості настання дії між групою плацебо та серратіопептидази була статистично значущою.
Протизапальні препарати в терапії респіраторних інфекцій: як прискорити одужання та запобігти ускладненням
Запальний процес – це універсальна реакція організму на дію ушкоджувальних чинників екзогенного й ендогенного походження. Запальний процес супроводжує усі інфекції респіраторного тракту та захворювання ЛОР-органів. Реакція з боку тканин на дію ушкоджувального чинника проходить три послідовні стадії: альтерацію, ексудацію і проліферацію [24]. Підвищення проникності судин при гострому запаленні розвивається відразу після дії ушкоджувального чинника і є основною причиною ексудації та розвитку запального набряку. Через застій, активацію процесів вільнорадикального окиснення та накопичення в тканинах продуктів розпаду підвищується тиск у судинах, що сприяє ексудації. У механізмі виникнення початкових порушень кровообігу і проникності судин провідна роль належить медіаторам запалення, які спричиняють порушення мікроциркуляції, тонусу судин, міграцію лейкоцитів, а також активують ноцицептивну систему [25].
Вже через 4-6 год від початку запалення спостерігаються підвищення рівня реактантів гострої фази запалення та залучення до запального процесу нервової, імунної, ендокринної, інших систем організму. Своєчасна та ефективна боротьба із запаленням є ключем до прискорення одужання і профілактики ускладнень у хворих на респіраторні інфекції, у т. ч. COVID‑19. Запальна відповідь відіграє вирішальну роль у перебігу коронавірусної хвороби. Цитокіновий шторм збільшує тяжкість COVID‑19, а також спричиняє ушкодження органів на пізній стадії захворювання. Гіперзапальна відповідь у пацієнтів із COVID‑19 спричиняє підвищення рівня багатьох прозапальних білкових маркерів, які ініціюють утворення тромбів, збільшуючи ризик тромбоемболічних подій.
Ефективним компонентом ад’ювантної терапії у хворих на COVID‑19 є серратіопептидаза, яка руйнує прозапальні маркери та завдяки протеолітичній активності сприяє розпаду фібрину, запобігаючи утворенню мікротромбів [26, 27]. Крім того, серратіопептидаза має потенціювальні властивості, зокрема синергізм із нестероїдними протизапальними препаратами, метилпреднізолоном і дексаметазоном [28, 29]. Серратіопептидаза здатна зв’язуватися із циклооксигеназою (ЦОГ), пригнічувати вивільнення інтерлейкінів (ІЛ) і простагландинів (рис.).
Рис. Серратіопептидаза діє на ЦОГ і пригнічує вивільнення інтерлейкінів і простагландинів
Механізм протизапальної дії серратіопептидази обумовлений її високою спорідненістю із ЦОГ‑1 та ЦОГ‑2, а також інгібуванням активності прозапальних цитокінів за відсутності впливу на ліпооксигеназний шлях, що запобігає хронізації запалення [30]. Крім того, серратіопептидаза сприяє розщепленню білків запальних ексудатів (С-реактивного білка, гаптоглобіну, лізоциму тощо), а також лізису некротизованих тканин і продуктів їхнього розпаду [31, 32]. Завдяки зниженню кількості нейтрофілів при застосуванні серратіопептидази зменшується рівень серинової протеази – еластази, що вивільняється активованими нейтрофілами як захисна відповідь на дію білків патогену, спричиняючи надмірне всмоктування рідини в легенях та порушення мукоциліарного кліренсу. Крім того, еластаза пов’язана з утворенням активних форм кисню, підвищенням проникності легеневого бар’єра й активацією синтезу прозапальних цитокінів, якій належить значна роль у патогенезі ускладнень COVID‑19.
Доведено, що різке збільшення цитокінів, зокрема ІЛ‑6, асоційоване з несприятливим перебігом гострого респіраторного дистрес-синдрому [33, 34]. Дослідження in vitro продемонстрували, що серратіопептидаза здатна знижувати рівень ІЛ‑6 [35], пригнічувати вивільнення брадикініну, серотоніну та гістаміну. Отже, інгібування ефектів еластази шляхом застосування серратіопептидази може запобігати розвитку цитокінового шторму, що робить фермент потенційно корисним при COVID‑19. Крім того, серратіопептидаза здатна запобігати розвитку фіброзу легень, який є частим ускладненням коронавірусної хвороби. Легеневий фіброз характеризується активацією трансформувального фактора росту β (TGF-β) і матриксної металопротеїнази, проліферацією фібробластів, опосередкованою накопиченням колагену та позаклітинного матриксу, а також ушкодженням альвеолярного епітелію, паренхіми, капілярів, що може зумовлювати проблеми із диханням і гостру дихальну недостатність. TGF-β1 відомий як один із ключових факторів фіброзу та продукції активних форм кисню. Здатність серратіопептидази пригнічувати фактори росту, зокрема TGF-β, разом з інгібуванням окисного стресу та експресією прозапальних цитокінів, хемокінів, молекул адгезії свідчить про доцільність застосування ферменту для профілактики фіброзу легень.
Як підвищити ефективність антибактеріальної терапії при захворюваннях ЛОР-органів і дихальних шляхів?
Серратіопептидаза є незамінним компонентом у профілактиці та лікуванні різноманітних інфекцій за рахунок посилення проникнення антибіотиків до уражених тканин і запобігання утворенню біоплівок. Бактеріальні біоплівки – це багатоклітинні структури щільних і високогідратованих спільнот мікроорганізмів, здатних утворюватися на різних поверхнях тканин господаря, а також імплантах та медичних девайсах. Біоплівки часто стають причиною респіраторних захворювань і захворювань ЛОР-органів. Варто зазначити, що бактеріальні спільноти є майже в 100 разів стійкішими до антимікробних агентів порівняно з окремими бактеріями, що зумовлює неефективність терапії антибіотиками [36]. Було виявлено, що у формуванні, стабільності та регуляції біоплівки важливу роль відіграють поверхневі та секретовані білки [37]. Учені висунули гіпотезу про те, що протеази є потенційним засобом, спрямованим проти біоплівок; це припущення було підтверджено під час наукових досліджень. In vitro продемонстровано, що серратіопептидаза здатна змінювати вірулентний фенотип бактерій у біоплівках [38], крім того, вона посилює бактерицидну дію антибіотиків проти мікробних спільнот [39] та є ефективною проти зрілих біоплівок [40]. Отже, серратіопептидаза – корисне доповнення до антибіотиків як при гострих, так і при хронічних інфекціях.
Selan і співавт. (2015) виявили, що серратіопептидаза порушує утворення біоплівки Staphylococcus aureus шляхом модулювання адгезинів та автолізинів і впливу на дискретну кількість поверхневих білків [41], що свідчить про потенційну антипатогенну дію ферменту. Серратіопептидаза модулює експресію адгезії у деяких видах бактерій, підвищує ефективність антибіотиків щодо бактерій, які утворюють біоплівки [40, 42, 43]. Призначення серратіопептидази в комбінації з антибіотиками покращує їхнє проникнення до осередку запалення, підвищує клінічну ефективність [44, 45]. Під час проведення досліджень доведено синергізм ферменту з пеніцилінами, цефалоспоринами, фторхінолонами, макролідами, тетрацикліном, ванкоміцином і рифампіцином.
Отже, серратіопептидаза є ефективною допоміжною терапією як гострих, так і хронічних інфекцій ЛОР-органів та дихальних шляхів. Застосування ферменту на додаток до антибіотиків прискорює одужання, покращує прогноз лікування [46].
На фармацевтичному ринку України серратіопептидаза представлена, зокрема, препаратом Серрата® (виробник – Kusum Healthcare PVT LTD). 1 таблетка Серрата® містить 10 мг серратіопептидази – протеолітичного ферменту, виділеного з непатогенної кишкової бактерії Serratia E 15, який має фібринолітичну, протизапальну, протинабрякову та знеболювальну активність. В осередку запалення серратіопептидаза сприяє зниженню рівня медіаторів запалення поліпептидної природи (брадикінін) і фібрину. Препарат добре проникає до місць запалення, лізує некротизовані тканини та продукти їхнього розпаду, зменшує гіперемію, а також потенціює дію антибіотиків. Серрата® зменшує в’язкість слини та виділень із носа, полегшуючи в такий спосіб відходження секрету придаткових пазух, що робить доцільним застосування препарату за захворювань ЛОР-органів. Серрата® покращує мукоциліарний кліренс, зменшуючи в’язкість мокротиння та полегшуючи відходження його з дихальних шляхів, що є особливо корисним за інфекції дихальних шляхів із метою профілатики ускладнень. Препарат приймають внутрішньо по 1 таблетці 2-3 р/день після їди. Таблетки слід ковтати без розжовування, запиваючи однією склянкою води. Максимальна добова доза складає 30 мг. Доза та тривалість курсу лікування залежать від характеру і динаміки патологічного процесу й визначаються в кожному випадку окремо. Препарат зазвичай добре переноситься з мінімальним ризиком побічних ефектів [45].
Список літератури знаходиться в редакції.
Підготувала Дарина Чернікова
Медична газета «Здоров’я України 21 сторіччя» № 19/1 (581), 2024 р
