23 листопада, 2024
Феномен інгібіторів НЗКТГ‑2: вплив на нирки
За матеріалами конференції
У патогенезі хронічної хвороби нирок (ХХН) істотну роль відіграють кардіоваскулярні зміни, які є домінуючою причиною смерті у цій популяції пацієнтів. Поширеність серцево-судинної патології у пацієнтів із захворюваннями нирок є значно вищою, ніж це можна було б очікувати, виходячи із впливу традиційних для кардіології факторів ризику. Це дозволяє розцінювати сам факт зниження функції нирок як причину прискореного розвитку змін із боку серцево-судинної системи та пояснює численні метаболічні й гемодинамічні порушення, що супроводжують ниркову дисфункцію.
У рамках XV науково-практичної конференції Всеукраїнської асоціації фахівців із серцевої недостатності «Актуальнi питання діагностики та лікування серцевої недостатності у свiтi та в Україні» були розглянуті сучасні підходи до збереження ниркової функції у пацієнтів із серцевою недостатністю (СН). Доповідь «Феномен інгібіторів НЗКТГ‑2: вплив на нирки» представив професор кафедри внутрішньої медицини Харківського національного університету ім. В.Н. Каразіна, доктор медичних наук Олександр Вікторович Більченко, у якій висвітлив основні напрямки нефропротекторної терапії у пацієнтів із СН.
Ключові слова: хронічна хвороба нирок, серцева недостатність, розрахункова швидкість клубочкової фільтрації, альбумінурія, інгібітори натрійзалежного котранспортера глюкози 2‑го типу, емпагліфлозин, Джардінс®.
Взаємозв’язок кардіоваскулярної патології та ниркової дисфункції
Кардіоренальний синдром охоплює спектр розладів, що стосуються як серця, так і нирок, при яких гостра або хронічна дисфункція одного органа може спричиняти гостру або хронічну дисфункцію іншого органа. Він являє собою інтеграцію взаємодії серця та нирок через кілька механізмів: гемодинамічний перехресний зв’язок між СН та функцією нирок і, навпаки, зв’язок між станом нирок та СН. Для кардіоренального синдрому також характерні зміни в нейрогормональних маркерах і запальних молекулярних ознаках, характерних для його клінічних фенотипів (Rangaswami J. et al., 2019). Взаємозв’язок між СН та хронічною хворобою нирок (ХХН) є двонаправленим: СН пов’язана зі стрімким зниженням розрахункової швидкості клубочкової фільтрації (рШКФ), натомість як ХХН асоціюється з виникненням СН, оскільки поширеність останньої вища у пацієнтів із ХХН порівняно з пацієнтами без ураження нирок (Nayor M. et al., 2017; George L.K. et al., 2017).
Метааналіз понад 80 тис. пацієнтів із СН показав, що 63% хворих мали певні порушення функції нирок, із них 29% – помірного або тяжкого ступеня. Після спостереження впродовж одного року 38% пацієнтів із будь-яким порушенням функції нирок і 51% хворих із помірним або тяжким порушенням померли. Смертність протягом одного року у групі пацієнтів без порушення функції нирок склала 24%. Відомо, що зниження ШКФ і підвищення альбумінурії пов’язані з підвищеним ризиком серцево-судинної смерті та ниркових подій (Damman K. et al., 2011). Існують дані, які показують, що комплексна терапія СН, яка включає призначення b-адреноблокаторів, інгібіторів ангіотензинперетворюючого ферменту, антагоністів мінералокортикоїдних рецепторів, діуретиків, є недостатньою для захисту нирок. Натомість додаткове призначення інгібіторів натрійзалежного котранспортера глюкози 2‑го типу (НЗКТГ‑2) було пов’язане як із підвищенням рШКФ, так і з довготривалою нефропротекцією (Mullens W., 2022). Спочатку призначення даної групи препаратів було ініційовано в пацієнтів із цукровим діабетом (ЦД). Згідно з рекомендаціями Європейської асоціації кардіології (ESC, 2022), в осіб із ЦД 2‑го типу та ХХН інгібітори НЗКТГ‑2 рекомендовані для зниження ризику госпіталізації з приводу СН або смерті від серцево-судинних захворювань (рівень доказовості 1А). Додатково у пацієнтів із ЦД 2‑го типу та ХХН фінеренон рекомендований для зниження ризику госпіталізації з приводу СН (рівень доказовості 1А).
Нефропротективна терапія: роль інгібіторів НЗКТГ-2
Досягнення нефропротекції відбувається завдяки багатокомпонентній регуляції роботи нирок. Призначення емпагліфлозину в пацієнтів із діабетичною хворобою нирок дозволяє перевести роботу нирок із режиму перенавантаження в режим більш «фізіологічного» стану. Емпагліфлозин сповільнює зниження рШКФ за рахунок такої дії:
- звуження аферентної артеріоли, що зменшує навантаження нирок рідиною;
- зниження гломерулярного тиску клубочка, що нормалізує роботу фільтраційного апарату нирок;
- зменшення альбумінурії, яка є маркером розвитку ХХН та погіршення перебігу СН.
Вищезазначені ефекти дозволяють комплексно пролонгувати роботу нирок.
Спікер представив результати дослідження EMPEROR-Pooled (Bufler J. et al., 2022), які показують, що емпагліфлозин (Джардінс®) здатний суттєво зменшувати ризик серцево-судинної смерті або кількість випадків гострої СН незалежно від первинного показника фракції викиду лівого шлуночка. При цьому ризик смерті був значно нижчий у всіх діапазонах фракції викиду. Поряд із цими показниками спостерігалося покращення роботи нирок на всіх стадіях СН: емпагліфлозин значним чином уповільнював швидкість зниження функції нирок порівняно з плацебо.
У дослідженні EMPEROR-Reduced був проведений аналіз підгруп пацієнтів зі статусом ХХН і СН зі зниженою фракцією викиду. Ці показники представляли особливий інтерес для науковців, оскільки смертність у даній когорті пацієнтів удвічі вища, ніж серед осіб із СН без ураження нирок. По завершенні клінічних досліджень було встановлено, що терапія емпагліфлозином прирівняла ризик смерті у пацієнтів із ХХН до рівня ризику у групі пацієнтів прийому плацебо без ХХН. Поєднана нефрологічна кінцева точка дослідження впливу емпагліфлозину (термінальна стадія ХХН або стійке серйозне зниження рШКФ) показала зниження даного ризику на 50%, що дозволяє суттєво відтермінувати нирковозамісну терапію та покращити прогноз у пацієнтів із СН та ураженням нирок.
Надзвичайно важливим показником ефективності інгібіторів НЗКТГ‑2 для нефрологів є здатність знижувати частоту гострого ураження нирок. У дослідженні F. Zannad et al. (2021) була оцінена частота гострого ураження нирок у пацієнтів за групами лікування із фракцією викиду лівого шлуночка >40% і <40%. Зниження зазначеного показника спостерігалося в обох групах. Не рідкісними випадками у хворих з ураженням нирок є електролітні порушення. Дані дослідження EMPEROR-Pooled вказують на те, що емпагліфлозин знижує частоту гіперкаліємії порівняно із плацебо, не збільшуючи при цьому ризик виникнення гіпокаліємії. Крім того, інгібітори НЗКТГ‑2 можуть зменшувати кількість випадків гіперкаліємії, пов’язаної з прийом антагоністів мінералокортикоїдних рецепторів (Ferreira J.P. et al., 2022).
Стосовно тактики призначення інгібіторів НЗКТГ‑2 спікер відзначив, що існує загальна тенденція ведення пацієнтів із СН і ЦД 2‑го типу перед застосуванням нирковозамісної терапії. Загальні рекомендації вказують на призначення препаратів до досягнення рівня рШКФ <20 мл/ хв/1,73 м2. Також існують певні дані, які демонструють позитивний ефект від призначення інгібіторів НЗКТГ‑2 у пацієнтів, які перебувають на діалізній терапії. Однак слід враховувати той факт, що на початку лікування може спостерігатися ініціальне зниження рШКФ, що надзвичайно важливо у пацієнтів із термінальними стадіями ХХН, тому ці дані дещо обмежені й потребують додаткового вивчення. Натомість у групі хворих із СН і гіперфільтрацією спостерігалися найкращі результати зниження частоти кінцевих точок дослідження (смерть від серцево-судинних подій).
Особливо цінним для клінічної практики є вплив інгібіторів НЗКТГ‑2 на статус альбумінурії: у дослідженні EMPEROR-Pooled було показано, що прийом емпагліфлозину пов’язаний у пацієнтів із СН зі зниженням прогресування до стану тяжкої альбумінурії. Зокрема, частота розвитку тяжкої альбумінурії знижувалася при застосуванні емпагліфлозину порівняно із плацебо на 19%. Період ремісії у пацієнтів у статусі нормальної та/або помірної альбумінурії збільшувався порівняно із плацебо на 31%. Крім того, знижувався показник відношення альбуміну до креатиніну в сечі як у пацієнтів із ЦД 2‑го типу, так і в осіб без даного статусу. Загалом, при призначенні інгібіторів НЗКТГ‑2 стійка клінічна користь при стаціонарному лікуванні підвищувалася на 36% (Voors A.A. et al., 2022).
Переваги призначення емпагліфлозину у пацієнтів кардіологічного профілю
У клінічному дослідженні EMPA-KIDNEY (The EMPA-KIDNEY Collaborative Group 2023), до якого було залучено вісім країн і понад 6 тис. рандомізованих пацієнтів зі зниженою рШКФ та відсутністю альбумінурії, вивчали ефекти інгібіторів НЗКТГ‑2 у широкої популяції хворих. Його результати дають підстави включати до схем терапії інгібітори НЗКТГ‑2 у пацієнтів з артеріальною гіпертензією, ішемічною хворобою серця, реноваскулярними захворюваннями, діабетичним ураженням нирок, які мають знижену рШКФ за відсутності альбумінурії. Це досить широка когорта пацієнтів, у яких вчасна комплексна терапія, зокрема із застосуванням емпагліфлозину, дозволяє досягти максимальної нефропротекторної дії. Натомість більшість попередніх досліджень включали пацієнтів із показником відношення «альбумін/креатинін у сечі» >1000, що звужує вибірку груп порівняння. EMPA-KIDNEY доводить обґрунтованість призначення емпагліфлозину в різних групах пацієнтів зі зниженою рШКФ і широким спектром супутніх захворювань. Первинна комбінована кінцева точка дослідження – зниження ризику прогресування ХХН або смерті від серцево-судинних захворювань – мала на 28% нижчий показник порівняно із плацебо. Вторинна кінцева точка – термінальна стадія ХХН (тривалий гемодіаліз, трансплантація) або смерть від серцево-судинних захворювань – знижувалася на 27% у групі емпагліфлозину.
Ранній скринінг, діагностика та своєчасна терапія можуть суттєво знизити наслідки серцево-судинних захворювань, ураження нирок або порушення обміну речовин, включаючи смерть від серцево-судинних причин. Керівні настанови підтримують багатофакторний підхід до ведення пацієнтів із ХХН і СН та/або ЦД 2‑го типу з метою контролю факторів ризику та зниження частоти розвитку ускладнень. Емпагліфлозин, представлений препаратом Джардінс®, значно сповільнює зниження функції нирок у пацієнтів із СН і ХХН. На сьогодні як емпагліфлозин, так і дапагліфлозин показані для лікування ХХН. Після початку терапії інгібіторами НЗКТГ‑2 може спостерігатися незначне зниження рШКФ, що слід враховувати у клінічній практиці. Середнє початкове зниження рШКФ, яке відбувається на фоні прийому препаратів даної групи, є зворотним і не асоціюється з небажаним погіршенням перебігу СН, підвищенням ризику смерті або клінічно значущими нирковими подіями. Зниження рШКФ на початку терапії не є рівнозначним розвитку гострої ниркової недостатності або погіршенню перебігу ХХН. Незалежно від складових комплексного лікування СН, якщо спостерігається зниження рШКФ >30%, це має стати приводом для клінічної оцінки терапії та усунення нефротоксичних факторів.
Таким чином, ХХН і погіршення функції нирок пов’язані зі збільшенням ризику смерті в пацієнтів із СН. За висновками досліджень, у пацієнтів із СН призначення емпагліфлозину (Джардінс®) сприяло сповільненню зниження рШКФ і на 50% зменшувало прогресування ХХН. Отже, препарат може бути рекомендований хворим з усіма фенотипами хронічної СН незалежно від фракції викиду лівого шлуночка та значно зниженою початковою ШКФ (≥20 мл/хв/1,73 м2). Призначення Джардінс® знижує надмірний ризик смерті від СН у пацієнтів із ХХН до рівня ризику групи плацебо без ХХН.
Підготувала Катерина Пашинська
Тематичний номер «Урологія. Нефрологія. Андрологія» № 3 (34), 2024 р.
