24 лютого, 2021
Лікування пацієнта із хронічною ішемією мозку: як досягти ефекту синергії?
Конференцію «Європейські стратегії сучасної медицини» було проведено 4‑6 грудня 2020 року в форматі онлайн. У межах заходу учасники розглянули безліч цікавих та актуальних тем. Представляємо до вашої уваги огляд однієї з доповідей неврологічної секції, яку було присвячено можливостям корекції ішемії головного мозку.
Хвороба дрібних судин: ключові ознаки та аспекти діагностики
Розпочала доповідь доцентка ДЗ «Дніпропетровська медична академія МОЗ України», к. мед. н. Тетяна Вікторівна Юдіна. Вона зазначила, що хронічна ішемія мозку виникає внаслідок неадекватного кровообігу в головному мозку. На сучасному етапі розвитку медицини було виявлено, що основною причиною даного патологічного стану є хвороба дрібних судин (ХДС) головного мозку (перфорантних артеріол, капілярів, венул), яка супроводжується нейропатологічними й нейровізуалізаційними аномаліями білої та глибоких шарів сірої речовини.
Згідно з патогенетичною класифікацією ХДС виділяють (Pantoni, 2010):
- спорадичну неамілоїдну мікроангіопатію;
- спорадичну та спадкову церебральну амілоїдну ангіопатію, що частіше виникає в осіб середнього та похилого віку;
- спадкову ХДС;
- запальну та імуноопосередковану ХДС;
- венозний колагеноз тощо.
У практиці лікарів частіше зустрічається спорадична неамілоїдна мікроангіопатія, за якої вражаються дрібні артерії або артеріоли. Це захворювання нерідко виникає на тлі артеріальної гіпертензії, атеросклерозу, цукрового діабету, хронічних захворювань нирок та інших факторів серцево-судинного ризику. Ураження дрібних судин переважно проявляються у зоні підкіркових структур в лобовій частці, що зумовлює її роз’єднання з іншими структурами та визначає клінічні прояви. За гострого перебігу це лакунарні інфаркти та внутрішньомозкові крововиливи, які рідко супроводжуються яскравою симптоматикою, а за хронічного та прогресуючого перебігу – судинні когнітивні та постуральні розлади, депресія, порушення функції тазових органів.
Яку саме шкоду заподіює організму ХДС? Більшість геморагічних та чверть ішемічних інсультів викликані ХДС, це захворювання також є причиною судинної деменції та часто зустрічається при її змішаному типі. ХДС, що поширена серед пацієнтів із хворобою Альцгеймера, значно посилює наявні когнітивні розлади, призводить до порушення ходи, рівноваги та розладів настрою в осіб похилого віку (Wardlaw et al., 2019).
Доповідачка наголосила на важливості своєчасної діагностики та корекції стану для запобігання можливим тяжким ускладненням. Для кращого розуміння проблематики був детально розглянутий клінічний випадок пацієнта віком 62 роки, що скаржився на зниження працездатності, дратівливість та нестійкість при ходьбі. В його анамнезі – артеріальна гіпертензія (понад 10 років) та ішемічна хвороба серця з регулярним лікуванням, куріння. Займається інтелектуальною працею. Як основну скаргу пацієнт виділяє складність у виконанні роботи, адже, маючи конкретний план дій, не може його здійснити. При повному обстеженні патологій, окрім наявних в анамнезі, не виявлено.
За словами Т.В. Юдіної, при аналізі когнітивної сфери не варто покладатися лише на скарги хворого та детальний анамнез. Слід провести об’єктивізацію за допомогою різних методик, наприклад короткою шкалою оцінки ментального статусу (MMSE), що найчастіше застосовують у таких випадках. У вищезазначеного хворого виникли проблеми з розв’язанням простих задач, тож він набрав 27 балів із 30, що відповідає наявності помірних когнітивних розладів. Але шкала MMSE слугує для визначення деменції, тому доцільним є використання більш специфічної монреальської шкали когнітивної оцінки (MoCA). MoCA є високочутливою для ранніх стадій когнітивних порушень та має мінімізований ризик хибнопозитивного результату. За даною шкалою пацієнт набрав 24 бали, що означає зниження зорово-виконавчих функцій, літеральної вербальної швидкості та труднощі з безпосереднім відтворенням п’яти слів.
У неврологічному статусі пацієнта: недостатність акомодації та конвергенції, викликаються рефлекси орального автоматизму, апраксія ходи, тенденція до брадикінезії, патологічні стопні рефлекси з обох боків, невпевнене виконання координаторних проб. Проведена магнітно-резонансна томографія виявила лакунарні інфаркти, великі зони лейкоареозу із залученням зовнішньої капсули та розширення периваскулярних просторів. Таким чином, у хворого діагностували прогресивну судинну лейкоенцефалопатію.
Тактика лікування при цьому стані включає гіпотензивну терапію, контроль дисліпідемії, корекцію порушень, зумовлених ішемічною хворобою серця та енцефалопатією.
Можливості фармакології та вибір препаратів при ХДС
Детальніше про можливості медикаментозної терапії та вибір лікарських засобів розповіла завідувачка кафедри фармакології Національного медичного університету імені О.О. Богомольця (м. Київ), д. мед. н., професорка Ганна Володимирівна Зайченко. Як зазначила лекторка, патологічні зміни білої речовини головного мозку, мікроінфаркти та мікрокрововиливи об’єднує спільний патогенез. Яким же чином дисфункція альвеолярної чи капілярної стінки призводить до ушкодження мозку? Г.В. Зайченко надала розгорнуту відповідь на це запитання.
Нині функціональною одиницею мозку називають нейрогліоваскулярну одиницю, в якій основні типи клітин судин і мозку взаємодіють для регуляції надходження рідини та поживних речовин в інтерстицій, контролю кровопостачання, підтримання та відновлення мієліну, виведення продуктів обміну, регулювання сталості інтерстиційного середовища для належного функціонування клітин (Wardlaw et al., 2019). Таким чином, нейрогліоваскулярна одиниця забезпечує адаптацію надходження енергетичних субстратів під функціональну активність нейронів. Це дає змогу регулювати потребу в різних речовинах, зберігати функціональну активність нейрона щодо синтезу певних нейромедіаторів, наприклад глутамату.
Нейроваскулярна дисфункція виникає через пошкодження судинної стінки, що призводить до порушення забезпечення потреб нейрона, його функціонування, внаслідок чого виникають явні клінічні прояви (Shabir et al., 2018). До факторів ризику, що підтримують та пришвидшують патогенез нейроваскулярної дисфункції, належать артеріальна гіпертензія, цукровий діабет, тютюнокуріння, похилий вік, хронічний алкоголізм та наркоманія. Дія цих чинників призводить до розвитку оксидативного стресу, хронічного запалення та пошкодження ендотелію, зниження авторегуляції, гіпоперфузії, підвищення проникності гематоенцефалічного бар’єра тощо (Kim et al., 2015).
Вплив прогресуючої ХДС на весь мозок є очевидним. Передусім це збільшення інтерстиційного набряку внаслідок пошкодження гематоенцефалічного бар’єра, що викликає зміни білої речовини, які на томографічних зображеннях виявляються гіперінтенсивністю сигналу. Її збільшення пов’язане із вторинною втратою сірої та білої речовини, що своєю чергою зумовлює стоншення кори, атрофію головного мозку та нейродегенерацію, які є основою когнітивних розладів (Wardlaw et al., 2019).
Цікавими виявилися результати клінічних досліджень, в яких оцінювали ефект стандартних фармакологічних груп препаратів у пацієнтів із ХДС. Спершу Г.В. Зайченко розглянула антиагреганти, що достовірно знижували частоту повторних інсультів, але підвищували ризик внутрішньочерепних крововиливів за довготривалої подвійної терапії. При інтенсивному контролі артеріального тиску імовірність виникнення інсульту та когнітивних порушень не зменшується, але уповільнюється прогресія зон гіперінтенсивності вогнищ у білій речовині, як при використанні статинів (Wardlaw et al., 2019).
Також увагу було акцентовано на модифікації способу життя в осіб із ХДС як дієвому методі корекції патологічного стану. Куріння збільшує імовірність не тільки ХДС, але й інсульту та деменції, а також пришвидшує стоншення кори. Надмірне споживання солі підвищує ризик інсульту, гіперінтенсивності вогнищ у білій речовині та збільшує загальну шкоду від ХДС. Своєю чергою дієта, помірні фізичні навантаження, когнітивний тренінг та контроль судинного ризику поліпшують виконавчі функції та уповільнюють когнітивне зниження (Wardlaw et al., 2019).
Усе це, за словами доповідачки, «журавель у небі», тоді як реальною «синицею в руках» у сфері фармакології є препарат Актовегін (1 таблетка містить 200 мг сухого депротеїнізованого гемодеривату із крові телят). Завдяки своїм властивостям Актовегін діє на всі елементи нейрогліоваскулярної одиниці (Buchmayer et al., 2011; Fedorovich, 2012):
- сприяє збільшенню утилізації мітохондріями кисню, що значно підвищує виживання нейронів в умовах ішемії та гіпоксії;
- дозволяє посилити засвоєння глюкози нейронами, оминаючи інсулінові рецептори;
- чинить потужну антиоксидантну дію;
- поліпшує метаболічну активність та NO-синтазну функцію ендотелію мікросудин;
- значно підвищує об’єм капілярного кровотоку та достовірно зменшує капілярну зону, що є важливим маркером метаболічної активності мікросудинного ендотелію.
Серед інших ефектів препарату особливо виділяють підвищення виживання нейронів та синаптичних зв’язків у несприятливих умовах. Актовегін дозозалежно приводить до збільшення їхньої кількості in vitro, особливо в зоні гіпокампа (Elmlinger et al., 2011). Механізм нейропротекції тісно пов’язаний зі зменшенням апоптозу через активацію сигнального шляху ядерного фактора kB (Головач, 2012). Доведено вплив Актовегіну на всі патогенетичні ланки ХДС, окрім нейрозапалення, щодо якого активно проводять клінічні дослідження (Moretti et al., 2020).
Переваги цього препарату зумовили появу даних щодо його ефективності в лікуванні постінсультних когнітивних розладів у канадських рекомендаціях з найкращої практики при постінсультних емоційних і когнітивних порушеннях та стомлюваності (CSBPR, 2019). Підсумовуючи, лекторка зазначила, що для Актовегіну накопичено якісний бекграунд доклінічних досліджень та клінічних доказів.
Шляхи підвищення нейрональної пластичності мозку
Продовжила змістовну доповідь д. мед. н., професорка кафедри клінічної фармакології Інституту підвищення кваліфікації спеціалістів фармації Національного фармацевтичного університету (м. Харків) Наталія Володимирівна Бездітко. Дендритні шипики, (мембранні вирости на поверхні дендрита – розгалуженого відростка нейрона), які виявив ще 1899 р. іспанський невролог С. Рамон-і-Кахаль, більш ніж століття лишалися без належної уваги. Але натепер нейрофізіологи та фармакологи добре усвідомили, що ці структури дозволяють значно збільшити поверхню дендритів головного мозку.
Був проведений експеримент, де білих мишей навчали знаходити в лабіринті оптимальний шлях до їжі та води. Результати дослідження продемонстрували, що у процесі навчання на дендритних відростках нейрона суттєво збільшується кількість шипиків, а разом із ними – синаптичних зв’язків. Це яскраво ілюструє нейропластичні властивості головного мозку (Yang et al., 2009).
В іншому експерименті, де моделювали умови ішемії мозку, було переконливо показано, як внаслідок транзиторної гіпоксії зменшується кількість дендритів та синаптичних зв’язків, що супроводжується майже повним зникненням дендритних шипиків (Tang et al., 2020).
Щодо стану дендритних шипиків у випадку неврологічних захворювань, зміна їхньої кількості та будови спостерігається при деяких психічних розладах, розумовій відсталості, наркоманії, гіпоксії/ішемії, епілепсії. При певних нейродегенеративних станах, особливо когнітивних порушеннях, хворобі Альцгеймера й Паркінсона, кількість та форма дендритних шипиків змінюються ще до того, як має місце загибель нейронів (Maiti et al., 2015).
Важливе завдання фармакотерапії – зберегти або збільшити кількість дендритних шипиків, що можливе за умови використання сучасних лікарських препаратів.
Одним із таких засобів є цитиколін (Цераксон®), що підвищує нейрональну пластичність за рахунок значного збільшення розгалуженості дендритів та шипиків пірамідальних нейронів. Це було продемонстровано в експериментальному дослідженні, де за допомогою спеціального забарвлювання за Гольджі – Коксом визначали морфологію дендритів та щільність дендритних шипиків пірамідальних нейронів моторної кори (Hurtado et al., 2007). Результати експерименту знайшли підтвердження у клінічному дослідженні, в якому взяли участь 349 осіб віком від 65 років із оцінкою за MMSE >21 бала. На тлі приймання цитиколіну у дозі 1000 мг/добу в пацієнтів, що отримували препарат, щонайменше стабілізувалися показники за шкалою MMSE протягом 9 місяців, тоді як у контрольній групі вони продовжували знижуватися (Cotroneo et al., 2013).
Вплив цитиколіну на механізми нейропластичності схожий на ефекти, індуковані стовбуровими клітинами. Він посилює процеси нейрогенезу, гліагенезу, синаптогенезу, модуляції нейротрансмітерів, ангіогенезу, гальмує апоптоз (Alvarez-Sabin et al., 2013).
***
З огляду на вищезазначене пацієнту, про якого згадувала Т.В. Юдіна, були надані такі рекомендації: відмовитися від куріння, дотримуватися дієти, здійснювати помірні фізичні навантаження, в обов’язковому порядку – активний когнітивний тренінг для поліпшення виконавчих функцій. Із точки зору фармакотерапії хворий потребує продовження застосування антигіпертензивних засобів та статинів, а також лікування препаратами Актовегін (400 мг тричі на добу) та Цераксон® (500 мг двічі на добу). На початкових етапах такий комплекс стабілізує когнітивне функціонування пацієнта, а надалі – поліпшуватиме його. При цьому лікування має бути довготривалим, з обов’язковим контролем кожні 2‑3 місяці.
Ці препарати мають різні механізми дії, однак сприяють розв’язанню спільної задачі – збереженню нейрона та інших елементів нейрогліоваскулярної одиниці й відновленню їхнього нормального функціонування, а завдяки цьому – поліпшенню когнітивної функції та загальної життєдіяльності пацієнта.
Підготувала Ольга Маковецька
За сприяння ТОВ «Такеда Україна»
C-APROM/UA/AVG/0402
Спецвипуск «Інсульт», Додаток до № 1 (56), 2021 р.
