12 лютого, 2022
Чи є нейропротективні засоби корисними у хворих на ішемічний інсульт?
У листопаді 2021 р. у Києві відбувся ІІІ Український регіональний конгрес «Controversies in Neurology» в гібридному форматі. У межах заходу провідні вітчизняні та міжнародні спеціалісти в галузі неврології детально розглянули такі теми, як інсульт, головний біль, розсіяний склероз, епілепсія, нейропсихіатрія та рухові розлади. Зокрема, було проведено круглий стіл, присвячений ефективності терапії ішемічного інсульту нейропротекторами, навколо якої досі точаться суперечки.
Ефективність терапії нейропротекторами: роль нейроваскулярної одиниці
Як зауважив Натан М. Борнштейн, професор неврології, завідувач відділення головного мозку Медичного центру «Шааре Цедек» (Єрусалим, Ізраїль), основною функцією нейропротекторів є превенція загибелі нейронів у зоні пенумбри. За останні десятиліття було чимало спроб забезпечення нейропротекції за допомогою різних молекул, проте позитивної динаміки досягти так і не вдалося. C. S. Kidwel et al. (2001) здійснили аналіз даних більш ніж 150 рандомізованих контрольованих досліджень (за період 1955‑2012 рр.), присвячених вивченню ефективності 60 нейропротекторів для лікування інсульту, із залученням понад 4 тис. пацієнтів. На жаль, жодного позитивного результату щодо користі нейропротекторів в осіб з ішемічним інсультом отримано не було.
Беручи до уваги складний патофізіологічний каскад, пов’язаний із гострим ішемічним інсультом, основою для підвищення ефективності терапії слід вважати мультимодальний підхід, орієнтований на масив ключових механізмів. Ідеальними кандидатами є препарати із трофічними та регенеративними ефектами (Rogalewski et al., 2006).
Перше уявлення, що випливає з нової оцінки нейроваскулярної одиниці (НВО), стосується ефекту реперфузії після тривалого періоду ішемії. Реперфузія впливає на всі елементи НВО, серед яких:
- нейрони;
- астроцити;
- ендотеліальні клітини;
- перицити.
Реперфузія призводить до розвитку патологічних механізмів, що не відбуваються під час ішемії без реперфузії. При реперфузійному ураженні відбувається кілька процесів, які перешкоджають мікросудинному рефлексу, а також ведуть до порушення гематоенцефалічного бар’єра (ГЕБ). Під час реперфузії зруйновані мітохондрії утворюють вільні радикали кисню та азоту, які опосередковують шляхи пошкодження клітин у всій НВО. Ураження ендотеліальних клітин викликає агрегацію тромбоцитів і мікротромбоз, що може посилити порушення перфузії (Bai et al., 2015).
Останні дані підтверджують, що різні елементи НВО поводяться по-різному під час ішемії: астроцити довше переносять позбавлення субстрату (видалення кисню і глюкози), ніж нейрони (Lyden et al., 2018).
Клітинні елементи НВО взаємодіють із кров’ю та периферичними імунними клітинами. Явище, назване вибірковою вразливістю, було описане багато років тому (Mordecai et al., 1991; Collins et al., 1989; Kirino et al., 1984). Було встановлено, що нейрони є найбільш уразливими, далі йдуть астроцити, потім – ендотеліальні клітини. Передбачалося, що ця ієрархія вразливості зумовлена відносною віддаленістю кожного типу клітин від прилеглої мікроциркуляції. Концепцію було оновлено в контексті НВО, елементи якої демонструють диференціальну вразливість (Lyden et al., 2018). Своєю чергою селективна вразливість пов’язана з регіональними відмінностями у загибелі клітин під час інсульту. Нейрони, як і раніше, є найуразливішими, але астроцити демонструють найбільшу стійкість до ішемії; механізми диференціальної вразливості залишаються неясними.
В іншому експерименті було доведено, що цитопротекторна стратегія, спрямована на захист одного клітинного елемента НВО, може завдати ненавмисної та значної шкоди іншому елементу. Агенти, які сприятливо впливають на один елемент НВО, на інший можуть діяти зовсім інакше, що відображено у несподіваних та гірших результатах клінічних випробувань (Lyden et al., 2018).
Тобто краще знання диференційної вразливості елементів у НВО забезпечує потужний інструмент, який можна використовувати для цільової терапії щодо різних її елементів. Наприклад, якщо на нейрони було спрямовано дію нової сполуки, що чинила виключно нейропротекторну дію, її застосування в нижчій дозі дуже рано після початку ішемії забезпечить перевагу нейронам. І навпаки, васкулопротекторну терапію може бути призначено годинами або днями пізніше, коли розвивається постішемічне ураження ГЕБ. Таке націлювання сприятиме потенційному уникненню побічних ефектів, спричинених надмірним підвищенням дозування або надто тривалим лікуванням (Lyden et al., 2018).
Спікер зауважив, що успіх у цій сфері потребуватиме підвищеної уваги до плейотропних агентів, які діють через кілька механізмів (Lyden, 2021). Питання із приводу того, чи є майбутнє за нейропротекторами – досі залишається відкритим.
Перспективи нейропротекції як відновлювальної терапії
Денис Миколайович Храмцов, к. мед. н., асистент кафедри неврології Одеського національного медичного університету, керівник МЦ «Експерт Хелс», виклав свої доводи на користь нейропротекції та її перспективності як відновлювальної терапії. Він зазначив, що наразі дискусія з цього питання триває, і схоже, що найближчими роками однозначного рішення досягнуто не буде. Перевага в цій суперечці то схиляється на підтримку нейропротекторів, що пов’язано із даними нових клінічних досліджень, то її отримують прихильники прагматичного підходу до лікування інсульту.
Не можна заперечувати, що достовірно ефективними стратегіями при гострому інсульті є тромболітична та ендоваскулярна терапія (ЕВТ), проте нейропротекція – гідний союзник цих методів. Якщо «час – це мозок», а ЕВТ наближається до меж своєї швидкості та ефективності, то нейропротекція стає логічною мішенню лікування гострого інсульту (Buchan et al., 2021).
Доповідач звернув увагу на огляд даних 89 досліджень ефективності 56 препаратів, які розподілені на сім груп відповідно до впливу на різні фази ішемічного каскаду та фізіологічні механізми, як-от:
- системна гемодинаміка;
- ексайтотоксичність;
- нейрозапалення;
- порушення ГЕБ і вазогенний набряк;
- оксидативний та нітрозативний стрес;
- нейрогенез та регенерація.
До сьомої групи увійшли препарати, які не підійшли однозначно для жодної з шести попередніх (Mulder et al., 2021).
Препарати з мультимодальною дією були класифіковані за можливим первинним механізмом: ебселен, едаравон, сечова кислота, цитиколін, фасудил, глібурид, церебролізин, DL‑3-н-бутилфталід (NBP), нейротропін (NTP), циклоспорин, фінголімод, міноциклін, DP-b99.
Ебселен – блокатор вільних радикалів, що сприяє поліпшенню індексу Бартел (BI) через 90 днів (у 64 vs 50% групи плацебо).
Едаравон – блокатор вільних радикалів, який покращує показник за модифікованою шкалою Ренкіна (mRS) через 90 днів лікування.
Сечова кислота – антиоксидант, що сприяє поліпшенню балів за mRS, шкалою тяжкості інсульту Національних інститутів охорони здоров’я США (NIHSS) та BI через 90 днів, а також зменшенню обсягу ураження при інфаркті мозку в пацієнтів із високим рівнем глюкози; зокрема, результати є кращими у жінок.
Цитоколін – стабілізатор клітинних мембран, який зумовлює покращання показників за mRS, NIHSS та BI через 90 днів. У групі лікування спостерігалося значне зменшення обсягу ураження при інфаркті мозку з 1-го по 12-й тиждень.
Фасудил – інгібітор Rho-кінази, судинорозширювальний засіб, що зберігає цілісність ГЕБ. Препарат сприяє поліпшенню балів за mRS через 30 днів порівняно із плацебо, при субарахноїдальному крововиливі зменшує спазм.
Церебролізин – нейротрофічний засіб, який поліпшує показники за NIHSS та BI через 21 день. Препарат ефективніший за плацебо протягом 30-денної терапії (покращання показників за mRS, NIHSS та загальноклінічної оцінки).
Глібурид – препарат для лікування цукрового діабету 2-го типу, антиоксидант, що сприяє зниженню 30-денної смертності порівняно із плацебо (ефект можна пояснити зменшенням набряку мозку) та поліпшенню показників за mRS через 30 днів на відміну від плацебо (але різниця зникає через 90 днів).
DP-b99 – хелатор надлишкових двовалентних іонів металів (як-от цинк та кальцій). У групі лікування було виявлене значне покращання балів за mRS через 90 днів порівняно із плацебо.
DL‑3-н-бутилфталід – препарат, що показав сприятливий результат порівняно із плацебо за NIHSS та BI через 21 день.
Нейротропін – небілковий екстракт зі шкірної клітковини кроликів, що в Японії використовується як анальгетик. Препарат сприяє зменшенню обсягу ураження при інфаркті мозку (різниця між 3-м та 11-м днем за даними комп’ютерної томографії порівняно із плацебо) й набряку, а також поліпшенню показника за шкалою інсульту Торонто.
Фінголімод – імуносупресор, що використовують при розсіяному склерозі. Препарат досліджувався у поєднанні з альтеплазою. Комбіноване лікування сприяло значущому поліпшенню порівняно з монотерапією альтеплазою (зменшення обсягу ураження за інфаркту мозку). Фінголімод знижував частоту крововиливів і покращував показники згідно із mRS та NIHSS через 90 днів на відміну від плацебо.
Міноциклін – антибіотик, що інгібує активацію мікроглії. Препарат вивчали у двох випробуваннях із використанням різних доз. В одному він сприяв значному поліпшенню показників за NIHSS, mRS та BI через 7, 30 і 90 днів порівняно із контрольною групою, в іншому ж при застосуванні меншої дози такого ефекту не спостерігалося.
Спікер зауважив, що в більшості випробувань аналізували переважно безпеку, а не ефективність ліків. Хоча жодна із досліджуваних сполук не показала послідовного поліпшення результатів терапії, є перспективні препарати для повторної оцінки цих компонентів.
Найліпші результати щодо ефективності було отримано для препаратів, що зменшують оксидативний і нітрозативний стрес, а також впливають на регенерацію та відновлення. На основі наявних даних необхідно визначити, який із них потребує повторної оцінки як ад’ювант при гострому ішемічному інсульті в епоху ЕВТ.
Більшість ефектів нейропротекторів досліджували з точки зору впливу на ішемічний каскад. Проте за кадром залишається важливий момент: нейровідновлення – це процес, складовими якого є нейротрофічність, нейропластичність та нейрогенез.
Особливу увагу Денис Миколайович звернув на низку досліджень нейропептидного ноотропу церебролізину. За даними метааналізу дев’яти проспективних рандомізованих подвійних сліпих плацебо-контрольованих випробувань, було виявлено сприятливий вплив препарату на ранній глобальний неврологічний дефіцит у пацієнтів із гострим ішемічним інсультом (Bornstrin et al., 2017).
Підтверджено, що церебролізин сприяє поліпшенню рівня свідомості у хворих після перенесеного інсульту (Kim, 2019). Окрім того, він включений в актуальні настанови Австрійської асоціації боротьби з інсультом (ASS, 2018), Німецького товариства нейрореабілітації (DGNR, 2020) та огляд доказових даних щодо методів реабілітації пацієнтів після інсульту (EBRSR, 2020), опублікований за підтримки Канадського партнерства з відновлення після інсульту (CPSR), спільної ініціативи Канадського фонду серця й інсульту (HSF) і канадських дослідних центрів.
У настанові Європейської академії неврології (EAN) та Європейської федерації нейрореабілітаційних товариств (EFNS) представлено дані про чинну фармакологічну підтримку нейрореабілітації після гострого ішемічного інсульту.
На основі аналізу даних літератури O. I. Khan et al. (2021) вважають за доцільне застосовувати церебролізин і циталопрам (у дозі 20 мг/добу) для ранньої нейрореабілітації.
Наразі румунські вчені D. F. Muresanu та O. V. Rosu проводять IV фазу проспективного рандомізованого контрольованого подвійного сліпого випробування щодо ефективності та безпеки церебролізину при лікуванні афазії після гострого ішемічного інсульту, яке почалося 2020 р. та має закінчитися у серпні 2022 р. Це дослідження дозволить отримати нові теми для подальшого обговорення.
Едаравон використовується у клінічній практиці Японії з 2001 р. як терапевтичний засіб при гострому інфаркті головного мозку; на сьогодні його застосовують у межах стандартної терапії гострого ішемічного інсульту в цій країні (Watanabe, 2018). Японський протокол передбачає 14-денне лікування едаравоном у стаціонарі, тоді як у Європі такі терміни не фігурують. Нещодавно протокол було адаптовано, щоб препарат міг пройти дослідження на території Європи.
Раннє використання едаравону пов’язане з найкращими функціональними результатами при виписці, нижчою лікарняною смертністю та зниженням частоти внутрішньочерепних крововиливів після госпіталізації. Функціональна незалежність при виписці зі стаціонара спостерігалася у 32,3% пацієнтів групи едаравону та у 25,9% – контролю (Enomoto et al., 2019). У 2017 р. едаравон був схвалений Управлінням із контролю за якістю харчових продуктів та медикаментів США (FDA) для лікування бічного аміотрофічного склерозу серед американців (ALS, 2017). На думку лектора, це є непрямим доказом підтвердження нейропротекторних властивостей сполуки, проте слід довести ефективність його впливу на перебіг інсульту.
У 2021 р. на VII конференції Європейської організації з інсульту (ESO) були представлені результати багатоцентрового подвійного сліпого рандомізованого плацебо-контрольованого дослідження, проведеного в 48 лікарнях невідкладної допомоги у восьми країнах із 2017 по 2019 рр. Науковці проаналізували дані 1105 пацієнтів із гострим ішемічним інсультом унаслідок оклюзії великих судин, які протягом 12-годинного періоду отримували лікування блокатором оксиду азоту неринетидом. В осіб, які використовували неринетид перед ЕВТ, спостерігалося поліпшення результатів на 20% порівняно із плацебо. Переваг при порівнянні тільки неринетиду або тільки ЕВТ не виявлено; також препарат не був ефективним при застосуванні тромболітичної терапії (Hill, 2020).
У 2018 р. Національний інститут з вивчення неврологічних порушень та інсульту США (NINDS) запустив мережу доклінічної оцінки інсульту (SPAN), створену для пошуку нових нейропротекторів та їх використання. Такий крок підтверджує інтерес до цієї теми у світі, а подібні способи розв’язання питання можуть змінити думку на однозначну.
Наприкінці виступу Д. М. Храмцов наголосив, що наразі немає однозначних доказів неефективності нейропротекторів при інсульті. Щодо них отримано сприятливі результати доклінічних досліджень, які поповнюють знання про ішемічний каскад. Однак питання відсутності даних клінічних випробувань залишається відкритим і потребує подальшого з’ясування. Нейропротектори вже внесені до протоколів реабілітації економічно розвинених країн. Визнання ефективності цих препаратів при інших неврологічних захворюваннях є свідченням прихильності до них лікарів.
Брак безперечних аргументів на користь ефективності нейропротекції при ішемічному інсульті: причини й міркування
Протилежну думку та переконливі аргументи проти ефективності нейропротекторів висловив у своїй доповіді «Диявол у деталях» к. мед. н., лікар-невролог, асистент кафедри неврології Одеського національного медичного університету Юрій Миколайович Ворохта. Як зазначив спікер, за прогнозами маркетологів Market Reports World, розмір глобального ринку препаратів нейропротекції досягне 32 780 млн доларів США до 2027 р. із 23 400 млн доларів США у 2020 р., при середньому темпі зростання 4,5% протягом 2021‑2027 рр. (Market Watch, 2021).
Лектор запропонував розділити нейропротектори на дві групи:
1. Засоби для профілактики раннього ішемічного ушкодження: антагоністи N-метил-D-аспартатних рецепторів (декстрофан, селфотел, аптіганел, лікостінел, ланіцеміл, гавестінел, ніренітид), фанапанел, іони магнію, солі літію, лімарізин, налмефен, лубелузол, клометіазол, бензодіазепіни, блокатори кальцієвих каналів, репіноптан, тірилазад, натрію дісуфентон, ебселен, едаравон, пептидергічні препарати, рацемати, альбумін.
2. Препарати для профілактики реперфузійних ушкоджень: енлімомаб, Hu23F2G, тетрациклінові антибіотики (міноциклін), антитромбоцитарні антитіла (абциксімаб), цитиколін, холіну альфосцерат, пептидергічні препарати, фібласт (FGF), GCSF, стовбурові клітини.
Слід зауважити, що наразі немає переконливих даних щодо ефективності препарату жодної групи, проте тривають дослідження сполук для профілактики реперфузійних пошкоджень.
Також доцільно згадати аналіз L. Goenka et al. (2019), які дійшли висновку, що хоча в низці клінічних випробувань (Lampl et al., 2007; Padma Srivastava et al., 2012; Amiri-Nikpour et al., 2015) було отримано перспективні результати, ефективність міноцикліну для лікування гострого ішемічного інсульту далека від встановленої. Адже більшість досліджень мали високий ризик упередженості щодо генерації випадкової послідовності, приховування розподілу та засліплення учасників/персоналу. Таким чином, якість майбутніх випробувань міноцикліну має бути поліпшена.
Юрій Миколайович також висвітлив свою позицію стосовно невключення нейропротекторів у світові настанови із терапії інсульту. Так, у рекомендаціях щодо раннього лікування пацієнтів із гострим ішемічним інсультом Американської асоціації серця / Американської асоціації з інсульту (AHA/ASA, 2019) зазначено, що на даний час не слід застосовувати медикаментозні або немедикаментозні стратегії з імовірною нейропротекторною дією.
Численні спроби встановити ефективність фармакологічних і нефармакологічних втручань із передбачуваною нейропротекторною дією при гострому інсульті зазнали невдачі під час клінічних випробувань. Починаючи з рекомендацій щодо гострого ішемічного інсульту 2013 р., було проведено ще кілька досліджень із тестування ймовірних нейропротекторних агентів, результати яких були негативними. FAST-MAG було першим випробуванням нейропротекторного препарату (догоспітальної інфузії магнію) при гострому інсульті, до якого залучали учасників під час транспортування в автомобілі швидкої допомоги. Результати не показали відмінностей між групою втручання та суб’єктами контролю (плацебо). Крім того, частини I та II дослідження ALIAS не продемонстрували ефективності внутрішньовенного вливання альбуміну при гострому ішемічному інсульті.
Схожу ситуацію відображено в рекомендаціях Національного інституту охорони здоров’я та клінічної досконалості Великої Британії (NICE) «Інсульт і транзиторна ішемічна атака у пацієнтів віком від 16 років: діагностика та початкове лікування» (2019) і «Реабілітація після інсульту в дорослих» (2013).
Лектор нагадав, що за основу наказу МОЗ від 03.08.2012 р. № 602 «Про затвердження та впровадження медико-технологічних документів зі стандартизації медичної допомоги при ішемічному інсульті» було взято настанову «Ведення пацієнтів з інсультом: реабілітація, профілактика та лікування ускладнень, планування виписки» Шотландської міжуніверситетської мережі з розробки клінічних рекомендацій (SIGN, 2010). При обґрунтуванні лікування зазначено, що в гострому періоді ішемічного інсульту не підтверджено клінічної ефективності призначення препаратів багатьох груп, серед яких є нейропротектори.
Щодо специфічної (диференційованої) терапії ішемічного інсульту, в цьому наказі йдеться лише про три складові:
- системний тромболізис;
- антитромбоцитарну терапію;
- лікування набряку головного мозку й підвищеного внутрішньочерепного тиску.
Серед інших обґрунтувань зазначено, що на сьогодні не існує нейропротекторної програми, яка продемонструвала б достовірне поліпшення результатів лікування в гострому періоді інсульту.
У пункті про специфічне лікування в ранньому періоді ішемічного інсульту йдеться про те, що комбіновані втручання (як-то внутрішньовенний тромболізис разом з ультразвуком, лазером, антитромботичними засобами, нейропротекторами, гіпотермією тощо) привертають багато уваги завдяки великому потенціалу сприяння відновленню перфузії та захисту мозку від ішемічного ураження. На жаль, наразі немає доказової бази, яка б підтвердила ефективність та безпеку комбінованої реваскуляризації при ішемічних цереброваскулярних подіях. Бракує надійних доказів більшої ефективності механічних засобів порівняно із фармакологічним тромболізисом при ішемічному інсульті. Також відсутні дані щодо переваги використання разом із тромболізисом нейропротекторів чи будь-яких інших засобів.
Концепція нейропротекції має достатнє наукове обґрунтування, а потреба у нейропротекторах сьогодні є навіть більшою, ніж раніше. У клінічних дослідженнях за участю пацієнтів з ішемічним інсультом було вивчено понад 1 тис. речовин, і в багатьох випадках результати були дуже обнадійливими. Однак наразі щодо жодної з цих речовин не продемонстровано беззаперечної ефективності (тобто здатності істотно поліпшувати клінічно значущі результати лікування) у контрольованих клінічних випробуваннях при ішемічному інсульті та, відповідно, не отримано дозволу на використання за цим показанням у розвинених країнах. Слід зазначити, що не всі потенційні нейропротектори виявилися безпечними – в деяких дослідженнях результати застосування активного лікування були гіршими, ніж у контрольній групі, або ж частота небажаних подій виявилася неприпустимою.
Експерти висловили чимало міркувань та припущень щодо причин негативних результатів клінічних досліджень нейропротекторів. Так, більшість із них були невеликими та/або мали певні вади дизайну. На додачу, складність ішемічного каскаду (зокрема, багатовекторна дія деяких сполук) робить малоймовірною результативність будь-якого засобу, який діє лише на одну з його ланок. Можливо, нові лікарські засоби та досконаліший дизайн клінічних випробувань дозволять отримати докази того, що нейропротекція є корисною при лікуванні ішемічного інсульту. У рекомендаціях до цього пункту зазначено, що натепер жодні втручання або засоби із потенційними властивостями нейропротектора (здатністю зменшувати пошкодження або стимулювати відновлення мозку) не мають доведеної ефективності (поліпшення клінічно значущих результатів лікування ішемічного інсульту) і не можуть бути рекомендовані для клінічного використання поза межами наукових досліджень (рівень обґрунтованості A) (AHA/ASA, 2007; ESO, 2008; RCP, 2008; NSF, 2010).
На думку доповідача, цей огляд даних свідчить, що застосування церебролізину, можливо, не дозволяє досягти різниці у смертності після гострого ішемічного інсульту. Зокрема, наявні докази помірної якості, що терапія церебролізином, імовірно, не впливає на зростання частоти серйозних побічних явищ, але можливе збільшення загальної кількості осіб із нефатальними серйозними несприятливими подіями. Майбутні дослідження мають бути зосереджені на систематичному огляді доказів шкоди церебролізину, але не його ефективності при гострому ішемічному інсульті (Ziganshina et al., 2020).
Юрій Миколайович навів цікаві висновки, отримані у кількох кокранівських оглядах результатів досліджень. У першому оцінювали клінічну користь і шкоду цитиколіну порівняно із плацебо або будь-яким іншим препаратом для стандартного лікування осіб із гострим ішемічним інсультом. Дані з низькою доказовістю свідчать, що між цитиколіном та його контрольними параметрами може бути невелика різниця щодо смертності від усіх причин, показників інвалідизації або залежності від сторонньої допомоги при повсякденній діяльності, функціонального відновлення, неврологічної функції та тяжких побічних явищ. У жодному із включених досліджень не оцінювали якість життя, а профіль безпеки цитиколіну залишається невідомим. Докази низької якості були отримані через обмеження у плануванні або проведенні випробувань (Martí-Carvajal et al., 2020).
Результати іншого огляду не показали статистично значущого впливу пірацетаму на ранню або пізню смерть. Однак у дослідженні PASS спостерігалася несприятлива тенденція щодо ранньої летальності. Як стверджують автори, це може бути пов’язано з дисбалансом у тяжкості інсульту між двома групами (Ricci et al., 2012).
Третій огляд містить дані деяких експериментальних і клінічних випробувань нейропротекторного засобу едаравон, який широко використовується в Китаї для лікування інсульту. Щоб отримати достовірну оцінку впливу препарату при гострому ішемічному інсульті, було розглянуто дані трьох досліджень помірної якості, в яких взяли участь 496 хворих. За результатами, едаравон може бути корисним для терапії гострого ішемічного інсульту. Однак для підтвердження цього висновку необхідні якісніші та масштабніші випробування, оскільки ризик упередженості у включених роботах був помірним, а вибірка – невеликою (Feng et al., 2011).
Наприкінці доповіді спікер зауважив, що наразі немає безперечних аргументів на користь ефективності нейропротекції при ішемічному інсульті. Вся наукова спільнота чекає результатів майбутніх досліджень, які можуть пролити світло на перспективи використання нейропротективної терапії.
Підготував Денис Соколовський
Тематичний номер «Інсульт» № 1 2022 р.
