6 березня, 2025
Ішемічний інсульт на тлі фібриляції передсердь: коли починати антикоагулянтну терапію?
Важливе питання щодо оптимального часу початку антикоагулянтної терапії (АКТ) у пацієнтів із гострим ішемічним інсультом (ГІІ) та фібриляцією передсердь (ФП) залишається невизначеним у сучасній клінічній практиці. D. J. Werring et al. провели масштабне порівняльне дослідження, спрямоване на оцінку ефективності та безпеки раннього й відтермінованого призначення прямих оральних антикоагулянтів (ПОАК) пацієнтам із ГІІ та ФП. Пропонуємо до вашої уваги огляд отриманих результатів та висновків, розміщених у статті «Optimal timing of anticoagulation after acute ischaemic stroke with atrial fibrillation (OPTIMAS): a multicentre, blinded-endpoint, phase 4, randomised controlled trial» (Lancet, 2025; 405 (10472): 32).
Щонайменше 20% пацієнтів із ГІІ мають ФП. Окрім того, вважається, що можливо саме ФП і є причиною виникнення ГІІ (Seiffge et al., 2024). Результати масштабних рандомізованих клінічних досліджень (РКД), присвячених вивченню ефективності ПОАК, підтвердили, що тривале застосування цих препаратів зменшує ймовірність ішемічного інсульту в пацієнтів із ФП приблизно на дві третини (Hart et al., 2007; Ruff et al., 2014). При цьому ризик внутрішньочерепного крововиливу (ВЧК) при використанні ПОАК залишається низьким. Проте оскільки з цих досліджень виключали пацієнтів із ГІІ (який стався в період 7‑30 днів до оцінки можливості брати участь), оптимальний час початку АКТ після ГІІ залишається невизначеним.
Клініцистам слід збалансовувати ризики рецидиву ішемічного інсульту та ВЧК, які найімовірніше трапляються протягом перших кількох днів після ГІІ у пацієнтів із ФП. Ранній початок АКТ може запобігти повторному ішемічному інсульту, але водночас підвищує ризик ВЧК, зокрема внаслідок геморагічної трансформації гострого інфаркту. Остання найчастіше виникає за великих інфарктів, наприклад, уражень у басейнах середньої, задньої чи передньої мозкових артерій. Цей стан може бути асоційований із підвищеним ризиком інвалідизації або смерті, якщо супроводжується гострим погіршенням неврологічного стану (Seiffge et al., 2019).
Через відсутність якісних доказів рекомендації щодо часу початку АКТ залишаються суперечливими. Деякі клініцисти підтримують правило «1‑3‑6‑12 днів», відповідно до якого пропонується розпочинати АКТ залежно від клінічної тяжкості інсульту: перший день для транзиторної ішемічної атаки (ТІА), три дні для легкого інсульту (оцінка за шкалою інсульту Національних інститутів здоров’я США [NIHSS] <8 балів), шість днів для помірного інсульту (8‑15 балів за NIHSS) або 12 днів для тяжкого інсульту (≥16 балів за NIHSS) (Kirchhof et al., 2016). В інших настановах рекомендовано відтерміновувати початок АКТ на два тижні у пацієнтів із тяжкими симптомами інсульту або великовогнищевими інфарктами (Kleindorfer et al., 2021).
Результати РКД і спостережних досліджень вказують, що ранній початок АКТ може знижувати ризик ішемічного інсульту без збільшення ймовірності ВЧК (Fischer et al., 2023; von Kummer et al., 2015). Однак ці дані не дали остаточної відповіді на питання про те, чи є рання АКТ ефективнішою чи безпечнішою за відтерміноване лікування. Крім того, доступні дані мають низку обмежень, серед яких і залучення невеликої кількості учасників із помірними або тяжкими інсультами, геморагічною трансформацією гострого інфаркту або тих, хто вже приймає ПОАК.
Метою дослідження OPTIMAS було визначення ефективності й безпеки ранньої АКТ із застосуванням ПОАК у широкій популяції пацієнтів із ГІІ, асоційованим із ФП.
Матеріали й методи дослідження
OPTIMAS – це багатоцентрове РКД 4-ї фази із паралельними групами, відкритим втручанням, осліпленою оцінкою кінцевих результатів та ієрархічним підходом визначення рівня значущості результатів (не меншої ефективності – переваги) методом множинних порівнянь. У дослідженні порівнювалася стратегія раннього початку терапії ПОАК (протягом 4 днів від появи симптомів інсульту) із відтермінованим стартом терапії (7‑14 днів від появи симптомів) у пацієнтів із ФП та ГІІ.
У дослідження були включені дорослі пацієнти із ФП та клінічним діагнозом ГІІ. Учасників рандомізували у співвідношенні 1 : 1 на дві групи: з раннім (≤4 днів від появи симптомів) або відтермінованим (через 7‑14 днів) початком терапії із застосуванням будь-якого ПОАК. Первинним кінцевим результатом був комбінований показник частоти рецидиву ішемічного інсульту, симптоматичного ВЧК, некласифікованого інсульту або системної емболії протягом 90 днів у модифікованій популяції тих, хто мав намір отримувати лікування (ITT). Дослідження OPTIMAS зареєстроване в базах ISRCTN (ISRCTN17896007) та ClinicalTrials.gov (NCT03759938) і наразі триває.
Результати дослідження та обговорення
У дослідженні OPTIMAS за період із 2019 по 2024 рр. взяли участь 3648 пацієнтів із 96 клінік Великої Британії. Із них 1824 осіб були рандомізовані до групи раннього початку терапії ПОАК (≤4 днів від появи симптомів інсульту) та 1824 – до групи відтермінованого старту приймання ПОАК (через 7‑14 днів). Середній час початку лікування ПОАК у групі раннього призначення становив 3,1 дня порівняно із 8,3 дня у групі відтермінованого призначення. Середній час від рандомізації до старту терапії ПОАК становив 1 день у групі раннього призначення та 6,2 дня у групі відтермінованого використання. Для АКТ застосовували апіксабан – у 62,1%, едоксабан – у 28,9%, ривароксабан – у 4,6%, дабігатран – у 1,9% пацієнтів обох досліджуваних груп.
До модифікованої популяції ITT було включено 1814 і 1807 осіб із груп раннього й відтермінованого початку терапії ПОАК відповідно. Основні характеристики усіх пацієнтів були добре збалансовані за всіма основними прогностичними факторами та чинниками, які потенційно утруднюють інтерпретацію результатів (як-то вік, стать, етнічна належність, супутня терапія, супутні стани та захворювання). На момент госпіталізації помірний або тяжкий інсульт (NIHSS >10) мали (24,6% пацієнтів, тоді як на момент рандомізації кількість становила 14,6%.
Спостереження було завершене в липні 2024 р. До закінчення 90-денного спостереження померли 8,8% пацієнтів, а 1,9% вибули із дослідження (серед останніх 29 осіб погодилися на подальший нагляд або збір даних через їхнього лікаря загальної практики чи медичні записи). На 90-й день 1471 із 1538 учасників у групі раннього початку терапії ПОАК та 1401 із 1483 осіб у групі відтермінованого старту терапії повідомили, що продовжують приймати призначені препарати.
Верхня межа 95% довірчого інтервалу (ДІ) для первинного кінцевого результату (рецидив ішемічного інсульту, симптоматичний ВЧК, некласифікований інсульт або системна емболія протягом 90 днів) становила 1,2 процентних пункти при p=0,0003, що менше за встановлений поріг у 2 процентних пункти для демонстрації не меншої ефективності. Виявилося, що ранній початок терапії ПОАК за ефективністю був не гіршим, ніж пізній (p=0,96). Криві залежності часу до події первинного кінцевого результату від часу початку лікування наведено на рисунку.
Рисунок. Криві залежності часу до події первинного кінцевого результату від часу початку терапії ПОАК
Адаптовано за D. J. Werring et al. (2025)
Частка пацієнтів із симптоматичним ВЧК протягом 90 днів була дуже низькою (0,6%) і не залежала від часу початку АКТ. Це свідчить про безпеку раннього початку терапії ПОАК після ГІІ, асоційованого із ФП, у хворих без відомих протипоказань (симптоматичного ВЧК). Не було виявлено гетерогенності впливу раннього початку приймання ПОАК залежно від тяжкості інсульту (оцінка за NIHSS 0‑10 балів vs >10 балів). Частота рецидивів ішемічного інсульту, системної емболії, некласифікованого інсульту та смертність від усіх причин були подібними у двох групах.
Між групами лікування не було виявлено значущих відмінностей за вторинними кінцевими результатами на 90-й день (смертність + частота первинного кінцевого результату або смертність + частота великих позачерепних кровотеч, незначних позачерепних кровотеч або всіх великих кровотеч). Не було виявлено гетерогенності щодо жодної складової первинних/вторинних кінцевих результатів серед будь-яких підгруп, визначених заздалегідь за тяжкістю клінічних проявів інсульту, віком, статтю, застосуванням реперфузійної терапії або АКТ до розвитку інсульту.
Отримані результати та висновки дослідження OPTIMAS узгоджуються із даними інших досліджень раннього початку терапії ПОАК, включно з TIMING, ELAN та START (Oldgren et al., 2022; Fischer et al., 2023; King et al., 2019). Вони підтверджують безпеку ранньої АКТ із застосуванням ПОАК і ставлять під сумнів поширену нині практику, рекомендовану окремими настановами, щодо відтермінування старту застосування ПОАК після ГІІ, асоційованого із ФП, до 14 днів після помірного або тяжкого гострого інсульту. Ранній початок лікування ПОАК також має потенційну практичну перевагу, оскільки сприяє збільшенню частки пацієнтів, які розпочинають вторинну профілактику ще до виписки із клініки. Проте цей висновок не був підтверджений у межах даного дослідження і потребує подальшого вивчення.
D. J. Werring et al. (2025) зазначають, що ризик смерті є потенційним конкурентним ризиком для первинного комбінованого кінцевого результату. Коли дослідники об’єднали смертність із частотою первинного кінцевого результату протягом 90 днів, верхня межа 95% ДІ становила 1,8 процентного пункту, що все ще нижче за порогове значення негіршої ефективності (2,0 процентних пункти), але дещо ближче до верхньої межі, ніж у первинному аналізі, через вищий рівень частоти подій і характер біноміального розподілу. Проте ці спостереження свідчать, що отримані висновки є стійкими стосовно впливу конкурентного ризику смерті.
Дослідження OPTIMAS надає дані про широку популяцію, яка репрезентує пацієнтів із гострим інсультом і ФП, включно з особами із тяжким інсультом. Медіана показника за NIHSS при госпіталізаціях у межах OPTIMAS становила 5 балів, що є вищим за відповідний показник для всіх пацієнтів з усіма видами інсульту згідно із даними національного дослідження інсультів у Великій Британії (4 бали) і масштабного багатоцентрового спостережного дослідження за участю осіб з ішемічним інсультом, асоційованим із ФП, які отримували терапію ПОАК (4 бали) (Seiffge et al., 2019). За даними OPTIMAS, частка пацієнтів із помірним або тяжким інсультом (>10 балів за NIHSS) становила 24,6% при госпіталізації та 14,6% на момент рандомізації.
Не було виявлено доказів гетерогенності впливу часу початку АКТ у заздалегідь визначених підгрупах: пацієнтів із помірним або тяжким інсультом; тих, хто отримував реперфузійні методи лікування (внутрішньовенний тромболізис, механічну тромбектомію або обидва методи); тих, хто приймав АКТ до виникнення ГІІ. Дане дослідження включало більше осіб, які приймали АКТ на момент розвитку інсульту, ніж попередні випробування: 1166 із 3621 учасника отримували ПОАК, а 114 – антагоністи вітаміну К. Ці дані є важливими для підтвердження безпеки повторного початку терапії ПОАК протягом перших чотирьох днів у цій групі пацієнтів. Відсутність будь-якого взаємовпливу реперфузійної терапії та часу початку приймання ПОАК свідчить, що ПОАК можна безпечно призначати протягом перших чотирьох днів після цих втручань.
Таким чином, отримані результати вказують на те, що раннє застосування ПОАК є безпечним щодо ризику ВЧК у широкій популяції хворих на ГІІ та ФП. Результати дослідження OPTIMAS не підтримують доцільності відтермінування повторного початку АКТ більш ніж на перші чотири дні (зазвичай із перехідною терапією ацетилсаліциловою кислотою) у пацієнтів, які приймали АКТ на момент розвитку інсульту (Mudd et al., 2010).
Відповідно до результатів дослідження ELAN, також не було виявлено гетерогенності впливу лікування, пов’язаного із тяжкістю інсульту (Fischer et al., 2023). Медіана показника за NIHSS на момент рандомізації в OPTIMAS становила 4 бали порівняно із медіаною 3 бали у дослідженні ELAN, що вказує на тяжчі види інсульту в популяції OPTIMAS. Однією з переваг OPTIMAS було те, що дослідження дозволяло включати учасників зі злитою паренхіматозною гематомою у межах ураженої інфарктом тканини мозку, що викликає клінічну стурбованість щодо ризику ВЧК. Результати нейровізуалізаційного дослідження ELAN продемонстрували, що 56 із 1933 залучених учасників мали паренхіматозну гематому типу 1 або типу 2, яка не вплинула на ефективність раннього початку терапії ПОАК (von Kummer et al., 2015; Rohner et al., 2024).
У майбутньому в межах дослідження OPTIMAS заплановано аналіз результатів візуалізації головного мозку, щоб вивчити, чи слід враховувати наявність геморагічної трансформації вогнища інфаркту за призначення терапії ПОАК після ішемічного інсульту. Також буде визначено вплив інших біомаркерів візуалізації, зокрема розміру вогнища інфаркту та наявності патології дрібних судин мозку.
Світові тенденції ведення пацієнтів із ГІІ (поліпшення схеми невідкладної терапії, вторинної профілактики протягом перших 90 днів) могли сприяти низькій частоті подій первинного кінцевого результату в дослідженні OPTIMAS, а також в ELAN та TIMING (Fischer et al., 2023; Oldgren et al., 2022). Очікується, що протестована стратегія раннього початку терапії ПОАК у дослідженні OPTIMAS матиме найбільший вплив на рецидив ішемічного інсульту протягом перших 30 днів завдяки додатковому захисту від ранньої кардіальної емболії, що відповідає результатам випробування ELAN та ранньої подвійної АКТ після ішемічного інсульту або ТІА (Pan et al., 2019). Ця гіпотеза буде вивчена у метааналізі індивідуальних даних учасників досліджень TIMING, ELAN, OPTIMAS і START (Oldgren et al., 2022; Fischer et al., 2023; King et al., 2019).
У дослідженні OPTIMAS не використовували критерії включення, основані на даних візуалізації (Schulman et al., 2005). Хоча розмір вогнища інфаркту є фактором ризику геморагічної трансформації, наразі не показано взаємодії часу початку АКТ та розміру вогнища інфаркту щодо ризику клінічно значущої геморагічної трансформації та несприятливих клінічних результатів (Paciaroni et al., 2008; Kirchhof et al., 2016). Проте великий розмір вогнища вважається фактором ризику рецидиву ішемічного інсульту в пацієнтів із ФП (Paciaroni et al., 2016). Візуальна класифікація розміру вогнища інфаркту здебільшого базується на анатомії судин та експертній думці. Точне вимірювання потребує МРТ із дифузійним зважуванням (або відтермінованої КТ) та наявності кваліфікованих оцінювачів, що збільшує час і складність визначення критеріїв включення, а це є значущим для чутливих до часу досліджень (Paciaroni et al., 2008). Проте субдослідження ELAN, у межах якого визначали розмір вогнища інфаркту за допомогою простої класифікації (легкий, помірний або тяжкий – на основі масштабу інфаркту, виявленого під час візуалізації мозку в гострий період за допомогою КТ або МРТ), не виявило доказів взаємозалежності розміру вогнища інфаркту та раннього призначення терапії ПОАК (Goeldlin et al., 2024).
Переваги та обмеження дослідження OPTIMAS
Великий розмір дослідження OPTIMAS порівняно із попередніми випробуваннями дозволив отримати більш точні та надійні результати оцінювання впливу часу початку терапії ПОАК на рецидив ішемічного інсульту та ВЧК. Критерії включення були спрямовані на формування репрезентативної вибірки пацієнтів та отримання доказів, які легко застосувати у клінічній практиці.
Проте D. J. Werring et al. зазначають, що слід враховувати деякі обмеження. В OPTIMAS жоден учасник не був рандомізований для початку АКТ між 4-м і 7-м днями після появи симптомів інсульту, як це було визначено у протоколі дослідження. Це розділення між групами лікування було спрямоване на мінімізацію переходів між групами та забезпечення того, щоб обидві отримували різні часові межі призначення ПОАК. Окрім того, учасники, рандомізовані до групи раннього призначення ПОАК, могли розпочати лікування в будь-який момент протягом перших чотирьох днів, незалежно від тяжкості інсульту та на розсуд лікаря. Це ускладнює визначення оптимального часу початку терапії ПОАК у ранній період.
Запланований метааналіз індивідуальних даних пацієнтів забезпечить повне охоплення асоціацій між часом призначення ПОАК і клінічно важливими результатами протягом перших двох тижнів після розвитку інсульту CATALYST (National Institute for Health and Care Research, 2024). Це дозволить детальніше вивчити оптимальний час початку терапії ПОАК протягом цього періоду завдяки більшій статистичній потужності.
Хоча дослідження OPTIMAS не обмежувало включення пацієнтів залежно від клінічної тяжкості інсульту чи розміру інфаркту, до нього було залучено лише невелику кількість осіб із дуже тяжкими інсультами, а також не увійшли пацієнти із найтяжчою формою геморагічної трансформації (паренхіматозною гематомою типу 2). Це обмежує здатність надавати остаточні рекомендації для цієї рідкісної підгрупи хворих, які зазвичай вважаються найуразливішими щодо ризику ВЧК при ранньому призначенні ПОАК.
Щодо показника безпеки, симптоматичного ВЧК, у дослідженні було зафіксовано лише 23 події, що обмежує статистичну потужність. Нарешті, хоча не було виявлено різниці за частотою комбінованого первинного кінцевого результату залежно від часу призначення ПОАК, 95% ДІ включає максимальну скориговану різницю ризиків у 1,2 процентного пункту. Колаборативний метааналіз CATALYST забезпечить точніші оцінки впливу часу призначення ПОАК на частоту ВЧК і рецидив ішемічного інсульту, ніж представлені результати.
Висновки
Дослідження OPTIMAS продемонструвало, що ранній початок терапії ПОАК після ішемічного інсульту, асоційованого із ФП, є безпечним і не менш ефективним порівняно з відтермінованим призначенням лікування. Результати не підтверджують доцільність відтермінування терапії через побоювання щодо ВЧК, навіть у пацієнтів із помірними та тяжкими інсультами (Munn et al., 2018). Дослідження OPTIMAS має потенціал змінити клінічну практику, заохочуючи лікарів до більш раннього початку вторинної профілактики із використанням ПОАК.
Підготувала Ірина Климась
Довідка «ЗУ»
На фармацевтичному ринку України доступний препарат едоксабану Едоксакорд виробництва АТ «Київський вітамінний завод». Едоксакорд належить до фармакотерапевтичної групи антитромботичних засобів та є представником прямих оральних антикоагулянтів. Це прямий оборотний інгібітор фактора Ха, що ефективно знижує ризик утворення тромбів і виникнення інсульту.
Показанням до застосування препарату Едоксакорд є профілактика системної емболії та інсульту в пацієнтів, що мають неклапанну фібриляцію передсердь (ФП), а також один чи кілька факторів ризику, такі як застійна серцева недостатність, артеріальна гіпертензія, цукровий діабет, інсульт або транзиторна ішемічна атака в анамнезі, вік від 75 років. Окрім того, цей лікарський засіб використовується при тромбозі глибоких вен і тромбоемболії легеневої артерії.
Едоксабан забезпечує швидке настання фармакодинамічного ефекту – впродовж 1‑2 год, що відповідає показнику максимальної концентрації лікарського засобу в плазмі крові.
Для профілактики системної емболії та інсульту рекомендована доза препарату Едоксакорд становить 60 мг один раз на добу. В пацієнтів із неклапанною ФП терапія здійснюється впродовж тривалого часу.
За наявним даними, едоксабан має порівнянну зі стандартними антикоагулянтами ефективність та асоційований зі значно нижчою частотою розвитку кровотеч при профілактиці інсульту в осіб із неклапанною ФП. Також є докази, що використання високих доз едоксабану забезпечує зниження ризику розвитку інсульту / системної емболії та великих кровотеч порівняно із варфарином як у жінок, так і в чоловіків. Водночас у жінок при застосуванні високих доз едоксабану відзначене суттєвіше (ніж у чоловіків) зниження частоти геморагічного інсульту, внутрішньочерепної кровотечі та фатальних або загрозливих для життя кровотеч.
Тематичний номер «Інсульт» №1 2025 р.
