7 березня, 2025

Роль цитиколіну в нейропротекції та нейрорепарації у пацієнтів з ішемічним інсультом

Досягнення в лікуванні гострого інсульту завдяки тромболітичній терапії, ендоваскулярній тромбоекстракції та злагодженій роботі інсультних відділень значно покращили виживання і прогноз хворих. Однак застосування цих ефективних методів лікування обмежене невеликим відсотком пацієнтів через суворі критерії вибору, включно із характеристиками візуалізації та вузьким часовим вікном для початку лікування. Значна частка пацієнтів стають недієздатними через моторні та когнітивні порушення, із втратою незалежності у повсякденній діяльності. Це дало поштовх до проведення досліджень, спрямованих на виявлення засобів, що сприяють обмеженню уражень головного мозку, зумовлених гострою ішемією (нейропротекції). Також науковці приділяють увагу стимулюванню відновлення, пластичності й нейрорегенеративних процесів, які доповнюють реабілітаційну терапію та підвищують можливість повернення хворих до нормального функціонування (нейрорепарації).

Ішемічний інсульт: цілі та методи терапії

За результатами Дослідження глобального тягаря захворювань (GBD), станом на 2021 р. інсульт був третьою за поширеністю причиною смерті (7,3 млн смертей; 10,7% загальної летальності) після ішемічної хвороби серця та COVID‑19 і четвертою причиною настання інвалідності (Feigin et al., 2024). Імовірно, це пов’язано, зокрема, із судинними факторами ризику, як-то високий артеріальний тиск, куріння, вживання алкоголю та неправильне харчування (Salomon et al., 2013). На сьогодні існує лише два ефективних методи лікування інсульту, що базуються на доказах: терапія у спеціалізованому інсультному відділенні та тромболізис альтеплазою (рекомбінантним тканинним активатором плазміногену, rtPA).

Ішемічний інсульт – це динамічний процес, за якого чим довше зберігається артеріальна оклюзія, тим більшим стає розмір інфаркту і тим вищим є ризик постперфузійної кровотечі. Метою лікування ішемічного інсульту є повторне відкриття оклюзованої артерії. Єдиним підходом, який продемонстрував здатність зупинити динамічний процес, запущений оклюзією судини, є rtPA, який у п’ять разів збільшує ймовірність ранньої реканалізації (впродовж перших 6 год), що сприяє зменшенню розміру інфаркту із кращим неврологічним і функціональним результатом для пацієнта (Molina et al., 2001). Внутрішньовенний фібриноліз можна безпечно проводити протягом перших 4,5 год після початку інсульту та навіть через 6 год від розвитку артеріальної оклюзії, у разі наявності ділянки тканини, яку потенційно можна врятувати (ішемічної напівтіні) (Hacke et al., 2008). У цих пізніх випадках результати фібринолітичної терапії подібні до таких ранньої артеріальної реканалізації (Ribо et al., 2006).

Внутрішньовенний тромболізис можна підсилити лікуванням із застосуванням ультразвуку або сонотромболізису, а також ультразвуку з газоподібними мікросферами (Alexandrov et al., 2004; Molina et al., 2006). Окрім того, артеріальної реканалізації за гострого інсульту може бути досягнуто за допомогою інтервенційного нейроваскулярного лікування, що включає внутрішньовенне (в/в) введення тромболітика + внутрішньоартеріальне відновлення у хворих, резистентних до в/в введення rtPA (Mazighi et al., 2009). У пацієнтів із гострим інсультом, коли rtPA протипоказаний, інші терапевтичні втручання передбачають використання первинного внутрішньоартеріального тромболізису та/або механічної тромбектомії (Smith et al., 2008).

Однак реканалізація лише частково контролює біохімічні та молекулярні події, викликані церебральною ішемією, що вказує на необхідність контролю інших факторів (Castillo et al., 2002; Ginsberg, 2009). Серед них колатеральний кровотік, температура тіла, гіперглікемія і коливання артеріального тиску (Alvarez-Sabіn et al., 2004; Ribо et al., 2007). На додаток до цього має бути забезпечений достатній захист ішемізованого мозку (нейропротекція) разом із посиленим відновленням пошкодженого мозку (нейрорепарація). З огляду на це постає необхідність у пошуку ефективних та безпечних нейропротекторних препаратів для поліпшення результатів в осіб із гострим інсультом.

Ішемічна нейропротекція

Розробка нейропротективних методик є одним із пріоритетних терапевтичних підходів досліджень. Ішемічна нейропротекція (захист мозку) – комплекс заходів, спрямованих на переривання або уповільнення шкідливих біохімічних і молекулярних процесів. Якщо їх не контролювати, зрештою вони призводять до незворотного ішемічного пошкодження (Ginsberg, 2009). Завданням нейропротектора є обмеження пошкодження мозку, викликаного ішемією.

Патогенний каскад інсульту включає дві основні фази. Перша фаза характеризується гострим пошкодженням і втратою нейрональних клітин, зумовленими ішемію, протягом хвилин, годин і днів. Друга фаза включає нейродегенеративні процеси, що відбуваються через кілька днів, тижнів і навіть місяців після ішемічної події. Модуляція цих фаз може призвести до гострої нейропротекції, а також до тривалої нейрорегенерації.

Експериментальні дослідження продемонстрували складність патофізіології інсульту, що включає:

Механізми ексайтотоксичності (Sahota et al., 2013).
Пошкодження від оксидативного стресу (Flores et al., 2013; Ribо et al., 2010).
Шляхи запалення (Massot et al., 2011; Montaner et al., 2011).
Іонний дисбаланс, апоптоз і ангіогенез (Massot et al., 2011; Montaner et al., 2003).

Цитиколін сприяє біосинтезу структурних фосфоліпідів у клітинних мембранах нейронів (особливо фосфатидилхоліну), посилює метаболізм у мозку (шляхом підвищення рівня сиртуїну-1 – гістондеацетилази класу III) і збільшує вміст норадреналіну та дофаміну в ЦНС (Jasielski et al., 2020; Secades, 2016). Він також зумовлює підвищення рівня серотоніну, одночасно зменшуючи вміст глутамату. Разом ці ефекти сприяють нейропротекції при гіпоксії. Крім того, цитиколін відновлює активність мітохондріальної АТФази та мембранної Na⁺/K⁺-АТФази, стримує активацію фосфоліпази А2, тим самим блокує нейрозапалення, викликане ішемією та продукуванням активних форм кисню, і прискорює реабсорбцію набряку мозку. Основні метаболічні шляхи цитиколіну відображені на рисунку.

Примітки: Гідроліз і дефосфорилювання цитиколіну відбуваються у крові з утворенням холіну та цитидину (в людини перетворюються на уридин), які надходять у мозок (1). У головному мозку цитидин активується шляхом фосфорилювання до цитидинтрифосфату (ЦТФ) (2). Холін, який одночасно потрапляє в мозок, проходить три основних шляхи: активацію шляхом фосфорилювання до фосфохоліну (3), перетворення на бетаїн (триметилгліцин) (4) і перетворення на ацетилхолін (нейромедіатор) (5). ЦТФ і фосфохолін знову з’єднуються, утворюючи ЦДФ-холін (6), який використовується для синтезу фосфатидилхоліну, а він, своєю чергою, для підтримки цілісності мембрани та метаболізму мієліну (7).
Рисунок. Основні метаболічні шляхи цитиколіну після приймання всередину
Адаптовано за M. Swiаtkiewicz, P. Grieb (2023)

За даними P. Sahota та S. Savitz (2011), з-поміж багатообіцяючих втручань, які забезпечують невідкладну нейропротекцію та перевірені у великих клінічних дослідженнях, – гіпотермія, застосування сульфату магнію, цитиколіну та альбуміну. Найперспективніші методи лікування, що прискорюють нейровідновлення у підгострій фазі інсульту, включають гранулоцитарний колонієстимулювальний фактор, цитиколін і клітинну терапію (Navarro-Sobrino et al., 2009). Із зазначених вище препаратів і методів лише цитиколін чинить нейропротекторну дію та сприяє посиленому відновленню нервової системи за відсутності побічних ефектів (Secades, 2002).

Нейропротектор цитиколін

Цитиколін (цитидин‑5’-дифосфохолін, або ЦДФ-холін) є природною ендогенною сполукою та первинно визначений як ключовий посередник у біосинтезі фосфатидилхоліну (Kennedy, 1956). Цитиколін складається із двох основних молекул, цитидину та холіну, які беруть участь у метаболізмі мієліну та є попередниками фосфоліпідів клітинних мембран. Фосфоліпіди є основними складовими клітин, яким притаманна висока швидкість обміну, що потребує постійного синтезу цих сполук для забезпечення адекватної функції клітинних мембран. Пошкодження останніх та порушення метаболізму фосфоліпідів – один із ключових компонентів церебральної ішемії. Виявляється, що важливим компонентом нейропротекторної здатності цитиколіну є його здатність покращувати синтез фосфатидилхоліну в ушкодженому мозку (Adibhatla, Hatcher, 2002; Garcіa-Cobos et al., 2010).

У межах багатьох досліджень вивчали захисну дію цитиколіну на експериментальних моделях інсульту (Secades, 2002; Bustamante et al., 2012). Виявлено, що цитиколін зменшує об’єм інфаркту та набряк мозку із покращенням неврологічного дефіциту як за монотерапії, так і в комбінації з іншими препаратами, включно з rtPA та німодипіном (Sobrado et al., 2003). За даними великого метааналізу експериментальних досліджень цитиколіну при ішемічному інсульті вчені дійшли висновку, що цитиколін зменшує об’єм інфаркту на 27,8% (19,9‑35,6%; p<0,001) (Bustamante et al., 2012). Також є докази, що ефект цитиколіну є дозозалежним, завдяки чому його застосування у високих дозах сприяє суттєвішому зменшенню пошкодження мозку порівняно із нижчими дозами.

Цитиколін проявляє терапевтичну дію на кількох етапах ішемічного каскаду за гострого ішемічного інсульту. По-перше, він стабілізує клітинні мембрани шляхом збільшення синтезу фосфатидилхоліну та сфінгомієліну й інгібування вивільнення вільних жирних кислот (Secades, 2002; Adibhatla et al., 2001). Захищаючи мембрани, цитиколін пригнічує вивільнення глутамату під час ішемії. В експериментальній моделі ішемії лікування цитиколіном знижувало рівень глутамату та зменшувало розмір інсульту (Hurtado et al., 2005).

Як відомо, каспаза активується під час інсульту (Rosell et al., 2008). Було показано, що цитиколін зменшує вивільнення шкідливих продуктів активації каспази, що інгібує апоптоз, на експериментальних моделях ішемії мозку (Krupinski et al., 2002; Montaner et al., 2003). Цитиколін сприяє синтезу нуклеїнових кислот, білків, ацетилхоліну та інших нейромедіаторів і зменшує утворення вільних радикалів (Weiss, 1995; Hurtado et al., 2007). Таким чином, цитиколін одночасно пригнічує різні етапи ішемічного каскаду, захищаючи пошкоджену тканину від ранніх і відстрочених механізмів, відповідальних за ішемічне ураження мозку.

Цитиколін може полегшити відновлення шляхом підвищення нейропластичності, при цьому відбувається (Hurtado et al., 2007; Garcіa-Cobos et al., 2010):

зменшення неврологічного дефіциту;
підвищення поведінкових показників;
поліпшення виконання завдань та навчання;
покращення пам’яті.

Клінічний досвід застосування цитиколіну в пацієнтів з інсультом

У численних рандомізованих клінічних випробуваннях застосування цитиколіну при інсульті повідомлялося про його ефективність у ранньому періоді після ішемії, підтверджену покращенням рівня свідомості та показником за модифікованою шкалою Ренкіна (mRS) (Tazaki et al., 1988).

Також у низці досліджень було продемонстровано позитивний ефект цитиколіну під час гострої та підгострої фаз ішемічного інсульту (Dаvalos, Secades, 2011). Наприклад, дослідження ECCO 2000 включало 90 пацієнтів, яким провели дифузійну магнітно-резонансну томографію (МРТ) до початку лікування та другу процедуру із послідовностями Т2 через 12 тижнів. Хворі, що отримували 2 г/добу цитиколіну перорально, мали початковий об’єм ураження 62 мл, який через шість тижнів зменшився до 17 мл порівняно із контрольною групою (Warach, 2000). Окрім того, 70% осіб із клінічним поліпшенням за показником >7 балів відповідно до шкали тяжкості інсульту національних інститутів здоров’я США (NIHSS), мали менший розмір порівняно із 42% пацієнтів без клінічного покращення.

А. Davalos et al. (2002) виконали аналіз об’єднаних даних, щоб визначити вплив цитиколіну на неврологічне та функціональне відновлення через три місяці після помірного й тяжкого інсульту порівняно із плацебо. Основним результатом був ступінь неврологічного та функціонального відновлення, представлений глобальною оцінкою за шкалою NIHSS ≤1 бала, індексом Бартела ≥95% та показником за mRS ≤1 бала. Науковці розглянули всі рандомізовані подвійні сліпі паралельні плацебо-контрольовані дослідження, проведені за участю осіб з ішемічним інсультом, які застосовували цитиколін перорально або плацебо протягом перших 24 год після появи симптомів і впродовж шести тижнів. Отримані результати показали, що у пацієнтів із помірним або тяжким ішемічним інсультом (≥8 балів за NIHSS), які приймали цитиколін, спостерігалося статистично значуще збільшення (на 33%) імовірності досягнення повного одужання через 12 тижнів. Окрім того, було продемонстровано, що цитиколін є безпечним препаратом (Davalos et al., 2002).

Метааналіз 10 контрольованих клінічних досліджень, проведений J.L. Saver et al. (2008), був присвячений застосуванню цитиколіну в 2279 пацієнтів з ішемічним і геморагічним інсультом. Учасники були розподілені таким чином: з ішемічним інсультом – 1278 осіб (1171 на цитиколіні та у 892 контрольній групі), із геморагічним інсультом – 215 осіб (107 на цитиколіні та 109 у контрольній групі). У хворих, які отримували цитиколін, мало місце значне зниження інвалідності або частоти смерті під час подальшого спостереження порівняно із плацебо (67,5 vs 57%; p<0,001). Аналіз безпеки не показав різниці щодо побічних ефектів на тлі лікування порівняно із плацебо.

Цитиколін при геморагічному інсульті

У пілотному подвійному сліпому рандомізованому плацебо-контрольованому дослідженні оцінювали ефективність та безпеку цитиколіну в пацієнтів віком 40‑85 років із гострим геморагічним інсультом. У включених хворих стався первинний гемісферний супратенторіальний крововилив протягом менш ніж 6 год еволюції. Пацієнти отримували плацебо або цитиколін у дозі 1 г що 12 год в/в протягом першого тижня, а потім перорально. За отриманими результатами, 6,7% пацієнтів групи плацебо досягли незалежності у повсякденній активності (0‑2 бали за mRS) через 12 тижнів порівняно із 27,8% хворих, які отримували цитиколін. Аналіз безпеки не показав різниці при порівнянні з плацебо із точки зору побічних ефектів, смертності або припинення дослідження. Таким чином, цитиколін є ефективним і безпечним фармакологічним препаратом для пацієнтів із внутрішьомозковим крововиливом і може використовуватися за гострого інсульту навіть до отримання зображень для відокремлення ішемічного від геморагічного інсульту (Secades et al., 2006).

Нейрорепарація мозку

Спонтанне функціональне відновлення відбувається природним шляхом після інсульту як у людей, так і у тварин. Зазвичай воно неповне та є результатом реверсії діашизу, активації клітинного генезису, механізмів відновлення, зміни властивостей наявних нейронних шляхів і стимуляції пластичності нейронів, що приводить до утворення нових нейронних зв’язків (Cramer, 2008; Martі-Fаbregas et al., 2010).

Низка наявних доказів свідчить, що в осіб з ішемічним інсультом неврологічне відновлення відбувається протягом трьох місяців, оскільки це звичайний час для оцінки остаточного результату в дослідженнях нейропротекції (Haacke et al., 2006; Xie et al., 2006). Однак J. Alvarez-Sabin et al. (2016) довели, що тривале лікування цитиколіном покращує когнітивний статус пацієнтів з інсультом та пов’язане із кращою якістю життя через два роки терапії. Необхідно зауважити, що відновлення можливе лише тоді, коли відбувається нейрорепарація, що включає не тільки репарацію пошкоджених нейронів, але й посилення ангіогенезу і пластичності мозку (нейрональної та синаптичної) (Ergul et al., 2012).

Мозок дорослої людини має здатність зазнавати фізіологічних та анатомічних модифікацій, що зумовлюють рухове та когнітивне відновлення (Cramer, 2010). Церебральна ішемія запускає одночасно нейрогенез і ангіогенез – два тісно взаємопов’язані процеси, які посилюють відновлення нервової системи.

Існують докази того, що в мозку дорослої людини після інсульту відбувається нейрогенез. Ендогенні нейронні стовбурові клітини-попередники зазвичай наявні у нормальному мозку і зберігають здатність виробляти нові нейрони та гліальні клітини впродовж дорослого життя. Нервові стовбурові клітини-попередники, здатні продукувати нейробласти у мозку дорослої людини, розташовані в субвентрикулярній зоні бічного шлуночка і зубчастій звивині гіпокампу. У фізіологічних умовах нейробласти субвентрикулярної зони мігрують до нюхової цибулини, де перетворюються на нейрони. У відповідь на ішемію мозку дорослі нейронні клітини-попередники проліферують в іпсилатеральній субвентрикулярній зоні та мігрують до зони, що оточує інфаркт, де вони дозрівають у дорослі нейрони, які можуть стати частиною функціональних нейронних кіл (Arvidsson et al., 2002).

Нейропатологічні дослідження показали збільшення клітинної проліферації та нейробластів у субвентрикулярній зоні в пацієнтів, які померли незабаром після гострого ішемічного інсульту (Arvidsson et al., 2002). Однак багато новоутворених незрілих нейронів і нейронних клітин гинуть та ніколи не інтегруються у функціональні нейронні ланцюги. Із цієї причини важливо розробити нові клітинні та фармакологічні стратегії для збільшення нейрогенезу, що веде до функціональних нейронних ланцюгів.

Ангіогенез є одним з основних компонентів процесів постіктального нейроваскулярного ремоделювання (Ergul et al., 2012). Він забезпечує стимуляцію, необхідну для запуску й посилення репарації та відновлення ендогенних механізмів, що включає нейрогенез і синаптогенез, а також нейронну та синаптичну пластичність. Усі ці події залучені до тривалого процесу репарації та відновлення, який відбувається в мозку після гострих або хронічних ішемічних подій (Ekonomou et al., 2012). Тому ангіогенез є одним із найперспективніших напрямів досліджень у галузі лікування інсульту (Cramer, 2010).

Терапія нейровідновлення

Відновлювальна терапія застосовується для відновлення мозку. Тож її мета дещо відмінна від такої нейропротекції, спрямованої на обмеження гострої травми після інсульту. На сьогодні існують певні потенційно корисні втручання після інсульту, які використовують на додаток до традиційної фізіотерапії та реабілітаційного лікування. Встановлено, що нейром’язова електрична стимуляція покращує нервово-м’язову функцію та стимулює церебральну пластичність (Lindenberg et al., 2010).

Для прискорення відновлення після ішемічного інсульту разом з інструментальними методами використовується низка ліків. На додаток до нейропротекторних ефектів, цитиколін також має значний нейрорегенеративний потенціал, що може пояснити його довготривалу сприятливу дію у пацієнтів після інсульту.

В експериментальних випробуваннях на моделі інсульту із постійною оклюзією дистального відділу спинномозкової артерії лікування цитиколіном зменшувало апоптоз нейронів і сприяло ендогенному церебральному відновленню (Rosell et al., 2012). У дослідженні О. Hurtado et al. (2007) застосування цитиколіну через 24 год після оклюзії спинномозкової артерії у щурів викликало збільшення нейрональних синаптичних шипів із покращенням рухового та функціонального відновлення.

Ендотеліальні клітини-попередники (ЕКП) – це циркулювальні незрілі плюрипотенційні гемопоетичні клітини, здатні диференціюватися у зрілі ендотеліальні клітини, щоб допомогти у відновленні капілярів і судин у ділянках ішемії. ЕКП також зумовлюють вивільнення фактора росту та посилюють нейрогенез. Збільшення циркулювальних ЕКП після гострого ішемічного інсульту асоційоване із такими наслідками, як:

сприятливий функціональний результат;
зменшення розміру інфаркту;
неврологічне поліпшення.

Було показано, що збільшення ЕКП у периферичній крові в пацієнтів із гострим інсультом покращує функціональне відновлення та зменшує розмір інсульту (Sobrino et al., 2007). У проспективному дослідженні, яке включало 48 осіб із нелакунарним інсультом, застосування цитиколіну й одночасне лікування цитиколіном і rtPA незалежно корелювало із вищим зростанням рівня циркулювальних ЕКП протягом першого тижня при гострому ішемічному інсульті (Sobrino et al., 2011). M. Gutiеrrez-Fernаndez et al. (2011) на експериментальній моделі інсульту продемонстрували, що лікування CDP-холіном значно покращувало функціональне відновлення, асоційоване зі зменшенням об’єму ураження, меншою загибеллю клітин і зниженням експресії білка, пов’язаного з рецептором ліпопротеїнів низької щільності.

Вплив цитиколіну на відновлення когнітивних функцій після інсульту

Когнітивні та поведінкові прояви часто спостерігаються у пацієнтів із судинними когнітивними порушеннями й судинною деменцією. Когнітивний дефіцит має місце майже у половини тих, хто переніс інсульт (Barker-Collo et al., 2010). Ці порушення можуть бути важливішими детермінантами функціональних наслідків після інсульту, ніж фізична інвалідність (Аlvarez-Sabіn et al., 2011).

Більшість кінцевих точок, які оцінюються у клінічних випробуваннях, стосуються рухової функції, повсякденної діяльності та якості життя хворих. Тож багато пацієнтів із когнітивними або поведінковими проблемами виключаються із досліджень. Тому існує потреба у виявленні когнітивних і поведінкових проблем, що виникають унаслідок інсульту або «тихого» захворювання дрібних судин. Із наведених причин у міжнародних рекомендаціях йдеться про необхідність проводити рутинну когнітивну та поведінкову оцінку осіб з інсультом (Miller et al., 2010).

J. Аlvarez-Sabіn et al. (2013) вивчали ефективність і безпеку цитиколіну щодо когнітивних проявів у пацієнтів із гострим ішемічним інсультом. Хворі, що отримували цитиколін, показали кращі результати під час подальшого спостереження щодо функцій уваги та орієнтації в часі через шість і 12 місяців. Окрім того, учасники, які приймали цитиколін, продемонстрували тенденцію до поліпшення функціонального результату через 6, 12 місяців та 2 роки. Отримані дані цього дослідження слугували поштовхом до включення цитиколіну в канадську настанову щодо лікування інсульту 2019 р. (www.heartandstroke.ca) і рекомендації Великої Британії та Ірландії 2023 р. (www.strokeguideline.org).

Таким чином, цитиколін, природна ендогенна сполука, являє собою ключовий посередник у біосинтезі фосфатидилхоліну. Довгострокове лікування цитиколіном є ефективним і безпечним, покращує когнітивні функції та прискорює функціональне відновлення пацієнтів після інсульту. Тривале застосування цитиколіну в оптимальних дозах добре переноситься і посилює ендогенні механізми нейрогенезу й нейрорепарації, що сприяє фізичній терапії та реабілітації.

На фармацевтичному ринку України цитиколін представлений препаратом Нейроксон^® у вигляді таблеток, розчину для перорального застосування і розчину для ін’єкцій виробництва АТ «Галичфарм» та АТ «Київмедпрепарат», що входять до складу корпорації «Артеріум». Нейроксон^® має доведену терапевтичну еквівалентність оригінальному цитиколіну та вже понад 10 років доступний на вітчизняному ринку. Терапевтичну еквівалентність за показниками ефективності препарату Нейроксон^®, розчину для внутрішньовенного та внутрішньом’язового введення, в лікуванні гострого ішемічного інсульту було продемонстровано у дослідженні В.В. Ніконова та колег (2012). Автори також підтвердили дієвість розчину для перорального приймання Нейроксону в цієї категорії хворих (Ніконов та співавт., 2012). Своєю чергою еквівалентність таблетованої форми препарату Нейроксон^® оригінальному цитиколіну щодо ефективності й безпеки в межах терапії гострого ішемічного інсульту було доведено у дослідженні В.В. Ніконова та колег (2013).

Підготувала Людмила Суржко

Тематичний номер «Інсульт» №1 2025 р.

Номер: Тематичний номер «Інсульт» №1 2025 р.