19 липня, 2021
Довгострокові наслідки перенесеної інфекції COVID-19 та шляхи корекції неврологічних і когнітивних порушень
У рамках XII Міжнародної науково-практичної конференції «Мультимодальні механізми профілактики, патогенезу та терапії цереброваскулярних і серцево-судинних захворювань», яка тривала протягом 21-23 квітня, відбулося засідання «Проблеми когнітивних та психоемоційних порушень у неврології». Інтерес слухачів зумовила лекція професора кафедри анестезіології та інтенсивної терапії Національного університету охорони здоров’я України ім. П.Л. Шупика (м. Київ), доктора медичних наук Марини Анатоліївни Тріщинської «COVID-19 та неврологічні порушення.
Що робити?». Доповідачка зупинилася на актуальних даних сучасних досліджень, поділилася власним клінічним досвідом і запропонувала тактику лікування, засновану на патогенетичних підходах пацієнтів з неврологічними порушеннями, які з’явилися внаслідок перенесеної коронавірусної інфекції.
Шляхи потрапляння вірусу SARS-CoV-2 до клітини
Вірус SARS-CoV‑2, що спричиняє нову коронавірусну хворобу (COVID‑19), потрапляє до клітин через рецептор ангіотензинперетворювального ферменту‑2 (АПФ‑2). В людини АПФ‑2 експресується в більшості органів і тканин організму, серед яких найуразливішими є нижні відділи дихальних шляхів, серце, кишечник, нирки, судини. Окрім того, АПФ‑2 експресується нейронами, гліальними клітинами, ендотеліоцитами. Найнесприятливіші наслідки спостерігаються за проникнення вірусу в ендотеліоцити судин головного мозку (Gusev E. I. et al., 2021).
Роль АПФ‑2
Функція АПФ‑2 полягає, зокрема, в конвертації ангіотензину II в ангіотензин 1-7, який чинить протилежну ангіотензину II дію – судинорозширювальну. Внаслідок потрапляння вірусу до клітини рецептори АПФ‑2 блокуються; саме це унеможливлює інактивацію ангіотензину II, через що гормон накопичується в кров’яному руслі та діє як негативний фактор, оскільки за відсутності ангіотензину 1-7 порушується баланс у судинній системі.
Патогенез COVID‑19
Серед патогенетичних механізмів вірусної інфекції, спричиненої SARS-CoV‑2, одним з основних є мікроваскулярне запалення, тобто ендотеліїт (ураження ендотелію дрібних судин), що є специфічною ознакою COVID‑19. Так, результати дослідження Z. Varga та співавт. (2020) доводять наявність вірусних елементів в ендотеліальних клітинах з доказами їхньої загибелі.
Цей патологічний процес передбачає:
- швидку судинну відповідь дрібних судин у вигляді запалення і тромбозу капілярів;
- індукцію експресії прокоагулянтних білків, зокрема тканинного фактора, який ініціює зовнішній шлях згортання крові;
- активацію ендотелію (експресію фактора фон Віллебранда, Р‑селектину, утворення та вивільнення цитокінів);
- гіперзапалення (або «цитокіновий шторм») – підвищення рівня прозапальних маркерів (С‑реактивного протеїну, фактора некрозу пухлини, інтерлейкіну (IL)-1, IL‑6), які асоціюються з тяжким перебігом хвороби та високою смертністю (Gusev E. I. et al., 2021).
Як запалення, так і гіперкоагуляція зумовлюють тромбоутворення в різних судинних руслах. Логічно припустити, що одним із частих тяжких ускладнень є ішемічний інсульт, особливо в осіб, які належать до груп ризику: пацієнти з гіпертонією, дисліпідемією, цукровим діабетом, атеросклерозом (Rajdev K. et al., 2020).
Патогенез ураження нервової системи при COVID‑19
Ураження нервової системи (НС) при COVID‑19 відбувається двома шляхами – через нюховий нерв або будь-який периферичний нерв із цитоплазматичним током (Chen X. et al., 2021).
Крім того, ендотеліїт, який, як уже зазначалося, є патогномонічною ознакою COVID‑19, специфічним механізмом проникнення і ураження НС додатково до перелічених факторів ризику. Так, зв’язування вірусу з рецепторами АПФ‑2 в капілярах ендотелію спричиняє руйнування гематоенцефалічного бар’єра (Reddy S.T. et al., 2020; Zubair A.S. et al., 2019).
Марина Анатоліївна зупинилася на таких механізмах ураження центральної НС (ЦНС) при коронавірусній інфекції:
1. гіпоксична травма головного мозку (ГМ).
Тяжка пневмонія може зумовити системну гіпоксію, що спричиняє ушкодження мозку. Периферична вазодилатація, гіперкапнія, гіпоксія, анаеробний метаболізм з накопиченням токсичних сполук, набряк нейронів і набряк мозку зрештою зумовлюють неврологічні порушення;
2. імуноопосередкована травма ГМ.
«Цитокіновий шторм» з підвищеним рівнем запальних цитокінів спричиняє ушкодження ендотеліальних клітин та органів-мішеней, зокрема ГМ (Imran Ahmad and Farooq Azam Rathore, 2020).
Анатомічні мішені в ЦНС і неврологічні клінічні прояви COVID‑19
Найуразливішими до згубного впливу вірусу SARS-CoV‑2 є олігодендроцити, які відповідають за мієлінізацію, тому очікувано, що в хворих з неврологічними проявами коронавірусної інфекції можуть спостерігатися прояви демієлінізації нервових волокон, що діагностується за допомогою нейровізуалізаційних методів обстеження (Wardlaw J. M. et al., 2019).
Також звертає на себе увагу ураження астроцитів, які відповідають за метаболізм нейронів і нейромедіаторів. Так, в уражених вірусом астроцитах порушувалися енергетичний метаболізм, обмін ключових білків і метаболітів, задіяних для трофіки нейронів і біогенезу нейротрансмітерів (наприклад, γ-аміномасляна кислота), що знижує життєздатність нейронів. Більше половини пацієнтів зі схожими порушеннями продовжують проявляти неврологічні симптоми навіть через 3 міс після початку захворювання, коли вірус уже не визначається (Crunfli F. et al., 2020).
На сьогодні виокремлюють найактивніші зони, в яких розташована найбільша кількість рецепторів до АПФ‑2, отже, й мішеней для впливу коронавірусу – моторна кора (задня поясна кора – лімбічна система), шлуночки ГМ, чорна речовина, нюхові цибулини. Також під загрозою ураження середня скронева звивина, що відповідає за слухові та вербальні функції, вентролатеральна зона стовбура ГМ, ядро одинокого шляху – одне з ядер довгастого мозку та дорзальні моторні ядра, тобто це ураження парасимпатичної НС (Zubair A. S. et al., 2020). Слід зазначити, що вірус SARS-CoV‑2 уражає як нейрони, так і мікроглію.
Спікерка наголосила, що за рахунок накопичення в кров’яному руслі ангіотензину II на тлі коронавірусної інфекції підвищується проникність ендотеліального шару. Отже, існує ризик розвитку не лише ішемічних інсультів за рахунок тромбоутворення, а й геморагічних, частка яких у загальній популяції складає до 6% випадків (Rajdev K. et al., 2020).
Великі ішемічні та дрібні розповсюджені осередки можуть розвиватися як за 6 днів до класичної маніфестації коронавірусної хвороби, так і протягом 1 міс після початку захворювання. Уражається не тільки ЦНС, а й периферична НС (Paterson R. W. et al., 2020).
Неврологічна маніфестація COVID‑19 може мати різноманітні прояви; найрозповсюдженішими є ураження кортико-спинальних шляхів, тобто моторної функції, енцефалопатія, інсульт, порушення свідомості (Zubair A. S. et al., 2020). Пацієнти найчастіше скаржаться на головний біль, аносмію і зниження відчуття смаку тощо (рис.). Окрім того, хворі можуть тривало спостерігати «туман у голові», нездатність до тривалої концентрації уваги, тривогу, когнітивні розлади (Padda I. et al., 2020).
Згідно з висновками A. E. Budson (2021), понад 40% пацієнтів з COVID‑19 від початку захворювання демонстрували неврологічні прояви, а в понад 30% з них спостерігалися когнітивні порушення. Результати досліджень дозволяють припустити, що в осіб, які перенесли інфекцію COVID‑19 (за попередніми даними, в 7 млн американців і 27 млн людей у всьому світі), можуть бути довготривалі неврологічні наслідки. Найбільше занепокоєння зумовлює кількість свідчень (які лише збільшуються) того, що в багатьох пацієнтів, котрі вижили після коронавірусної хвороби, може спостерігатися легке ураження мозку, що спричиняє когнітивні, поведінкові та психологічні проблеми, які, на жаль, є малодіагностованими.
В дослідженні A. Hampshire та співавт. (2020) було проаналізовано дані 84 285 пацієнтів. Науковці намагалися з’ясувати те, чи вплинув перенесений COVID‑19 на когнітивні функції. Визначали об’єктивний когнітивний дефіцит при виконанні тестів на вирішення семантичних задач, просторову робочу пам’ять, увагу й емоційний супровід. Згідно з висновками роботи, особи, які одужали, демонстрували значний когнітивний дефіцит відповідно до віку, статі, рівня освіти, доходу, расової та етнічної приналежності та захворювань в анамнезі. Значимі когнітивні розлади відзначали в госпіталізованих пацієнтів з тяжким перебігом COVID‑19.
Що робити?
«Нам необхідно попередити ці симптоми чи сприяти зменшенню їхньої вираженості. Саме тоді ми покладаємося на здатність нейронів до адаптації, тобто на нейропластичність», – зазначила Марина Анатоліївна.
В цьому контексті особливо цікавим є препарат цитиколін (Нейроксон® від Корпорації Arterium, випускається в лікарських формах розчин для ін’єкцій 500 мг/4 мл та 1000 мг/4 мл по 4 мл в ампулі та розчин для перорального застосування, 100 мг/мл по 45 мл у флаконі, виробництва АТ «Галичфарм» та у формі таблеток, вкритих плівковою оболонкою, по 500 мг, виробництва АТ «Київмедпрепарат»), ефективність якого доведена при когнітивних порушеннях та ішемічних ураженнях НС (Никонов В. и соавт., 2012). Процес ішемії стимулює нейрогенез, проте ендогенного нейрогенезу недостатньо для відновлення ушкоджень мозку. Цитиколін за тривалого застосування посилює ендогенні механізми, нейрогенез і нейрорегенерацію після ішемії (Szelenberger R. et al., 2020). Дія цитиколіну полягає в інгібуванні апоптозу, покращенні процесів ангіогенезу, гліагенезу, синаптогенезу та модуляції нейротрансмітерів, тобто препарат чинить ефекти, аналогічні тим, які індукуються стовбуровими клітинами (Álvarez-Sabín J. et al., 2013).
Цитиколін сприяє біосинтезу мембран нейронів, отже, й відновленню їхньої цілісності; покращує функціонування іонообмінних каналів і нейрорецепторів; спричиняє зменшення осередків ішемії, вираженості неврологічного дефіциту.
За рахунок впливу не лише на нейрони, а й на гліальні клітини, а також здатності зменшувати негативний вплив ішемічних уражень цитиколін є патогенетично обґрунтованим препаратом вибору при коронавірусній хворобі (Szelenberger R. et al., 2020).
У виробництві Нейроксону від Корпорації Arterium використовується субстанція японської фірми Kyowa Hakko Bio Co. Ltd. Доведена його терапевтична еквівалентність оригінальному цитиколіну (Никонов В. и соавт., 2012).
Доповідачка запропонувала слухачам такий режим призначення Нейроксону 1000 мг протягом 1 міс (ін’єкції 10 днів із подальшим переходом на пероральні форми – таблетки чи розчин).
Важливою перевагою Нейроксону, зокрема для лікування пацієнтів з віддаленими неврологічними наслідками перенесеного COVID‑19, є можливість тривалого прийому.
Ще один препарат, який слід «взяти на озброєння» під час лікування неврологічних порушень при коронавірусній інфекції, – Тіоцетам®, розчин для ін’єкцій, по 5 мл в ампулі, виробництва АТ «Галичфарм»; 1 мл розчину містить 100 мг пірацетаму та 25 мг морфолінієвої солі тіазотної кислоти. Препарат чинить ноотропну й антиішемічну дію; його доцільно призначати у віддалений період. Тіоцетам® покращує метаболізм нейронів в умовах хронічної гіпоксії та поліпшує когнітивні функції (зменшує вестибулярні розлади, сприяє покращенню / відновленню пам’яті та концентрації уваги). Призначення Тіоцетаму є обґрунтованим і суттєво поліпшує якість життя пацієнтів, оскільки більшість з них у віддалений постковідний період скаржаться саме на зазначені симптоми.
Підготувала Наталія Нечипорук
Медична газета «Здоров’я України 21 сторіччя» № 11-12 (504-505), 2021 р.
