31 січня, 2022
Порівняння ефективності монотерапії дулоксетином і прегабаліном та їх комбінації у пацієнтів із діабетичною периферичною невропатією
Діабетична периферична невропатія (ДПН) – поширене хронічне захворювання, яке уражає до 50% осіб із цукровим діабетом (ЦД) за тривалого перебігу. ДПН характеризується помірним або сильним стійким болем у нижніх кінцівках у більшості хворих і чинить суттєвий негативний вплив на сон, настрій, функціональність та інші аспекти якості життя. Хоча традиційно першим кроком у лікуванні ДПН є поліпшення та стабілізація глікемічного контролю, зазвичай потрібне призначення додаткових препаратів. Дулоксетин і прегабалін – єдині ліки, затверджені для купірування невропатичного болю при ЦД. S. Tesfaye et al. провели дослідження з метою порівняти вплив моно- та подвійної терапії дулоксетином і прегабаліном у різних режимах дозування в пацієнтів із ДПН та отримати додаткові дані на підтвердження їх ефективності. Результати роботи опубліковані у виданні PAIN (2013; 154: 2616‑2625).
Фармакологічна терапія ДПН є складною, а відповідь на наявні методи лікування часто буває неадекватною (Tanenberg et al., 2011). Препаратами першої лінії при ДПН є трициклічні антидепресанти, дулоксетин, венлафаксин, прегабалін і габапентин (Attal et al., 2010). Для інших протисудомних препаратів доступні лише обмежені докази ефективності (Finnerup et al., 2010). Серед хворобомодифікувальних засобів тільки α-ліпоєва кислота (внутрішньовенно в дозі 600 мг протягом 3-тижневого періоду) затверджена для терапії ДПН (Tesfaye et al., 2011).
Дулоксетин – селективний інгібітор зворотного захоплення серотоніну й норадреналіну, а також прегабалін – протисудомний засіб, що модулює субодиниці α2-δ-кальцієвих каналів, – єдині препарати, схвалені Європейським медичним агентством (ЕМА) й Управлінням із контролю за якістю продуктів харчування та медикаментів США (FDA) для лікування невропатичного болю при ЦД (Attal et al., 2010; Finnerup et al., 2010). Як показано, в режимі монотерапії у стандартних дозах (60 і 300 мг/добу відповідно) обидва агенти забезпечують значне полегшення болю приблизно у 40% хворих (Moore et al., 2009). Своєю чергою комбінація дулоксетину та прегабаліну в пацієнтів, які демонструють часткову відповідь на традиційну терапію, здатна забезпечити виразніше зменшення болю та кращу переносимість, ніж застосування кожного препарату окремо у максимальних дозах (Freeman et al., 2008).
Завдяки різним взаємодоповнювальним механізмам дії, поєднання дулоксетину і прегабаліну може сприяти адитивному клінічному ефекту при лікуванні больової діабетичної невропатії та ліпшому знеболенню порівняно з використанням будь-якого препарату окремо (Dooley et al., 2007; Iyengar et al., 2004). Однак клінічних досліджень на підтвердження цієї гіпотези бракує.
Тож S. Tesfaye et al. (2013) провели дослідження COMBO-DN, в якому детально вивчали це питання, а саме що краще: збільшувати дозу препарату першої лінії в межах поточної монотерапії чи комбінувати його з іншим засобом першої лінії на ранній стадії в осіб із недостатнім полегшенням болю? Автори порівняли ефективність і переносимість фіксованої комбінації дулоксетину та прегабаліну в рекомендованих дозах (60 і 300 мг/добу відповідно) й окремо дулоксетину або прегабаліну в максимальних дозах (120 і 600 мг/добу відповідно) в межах початкового лікування болю у пацієнтів із ДПН, які не відповідали на стандартну терапію одним із цих агентів (EPAR, 2013).
Матеріали й методи
Дизайн дослідження та вибірка хворих
COMBO-DN – багатонаціональне рандомізоване подвійне сліпе дослідження з паралельними групами за участю пацієнтів із ДПН, проведене у Європі, Австралії, Канаді, Мексиці та Південній Кореї (2010-2011). Дослідження включало амбулаторних пацієнтів чоловічої та жіночої статі віком >18 років, які не отримували ліків із приводу ДПН або пройшли 2-тижневий період «вимивання», а також ніколи не застосовували дулоксетин чи прегабалін, за винятком курсу лікування одним із препаратів тривалістю до 15 днів.
Учасники повинні були відповідати таким критеріям включення:
- Наявність болю на тлі двобічної периферичної невропатії, спричиненої ЦД 1-го або 2-го типу, починаючи зі стоп.
- Щоденний біль повинен був тривати щонайменше три місяці, а діагноз під час скринінгу – підтверджений показником ≥3 бали за мічиганським опитувальником для скринінгу невропатії (MNSI) (Moghtaderi et al., 2006).
- Середня інтенсивність болю впродовж 24 год мала відповідати ≥4 балам за модифікованою версією короткої шкали для оцінки болю (BPI‑MSF) (Cleeland et al., 1994).
- Стабільний контроль глікемії (вміст глікованого гемоглобіну ≤12%).
Критерії виключення: будь-який ступінь суїцидального ризику згідно з визначенням дослідника або оцінкою ≥2 за пунктом 9 шкали депресії Бека II (BDI‑II) (Beck et al., 1996).
Дослідження складалося з чотирьох фаз, як-то скринінг та період «вимивання» (2 тижні), початкове лікування (8 тижнів), комбінована/високодозова монотерапія (8 тижнів) та період поступового зниження дози (2 тижні). На етапі ініціальної терапії пацієнти були рандомізовані на чотири групи у співвідношенні 1:1:1:1. Засліплення зберігалося протягом усіх періодів лікування. Схеми лікування під час стартової та комбінованої/високодозової монотерапії наведені на рисунку 1.
Рис. 1. Дизайн дослідження
Примітки: ДЛН – дулоксетин, ПГБ – прегабалін.
Адаптовано за S. Tesfaye et al., 2011
На початку періоду комбінованої/високодозової монотерапії оцінювали відповідь пацієнтів за зміною 24-годинної середньої оцінки болю відповідно до BPI‑MSF протягом початкового періоду лікування. Пацієнти з полегшенням болю на 30% припиняли терапію, тоді як ті, хто не відповідав на неї (<30% полегшення болю), продовжували лікування за подвійним сліпим принципом ще 8 тижнів (період комбінованої/високодозової монотерапії). Протягом заключного етапу дозування досліджуваного препарату зменшували.
Критерії оцінки
Тяжкість болю та його вплив на функціонування визначали самі пацієнти за BPI‑MSF під час візитів до лікаря (Cleeland et al., 1994). Первинним критерієм оцінки була середня інтенсивність болю протягом попередніх 24 год за 11-пунктовою шкалою від 0 (відсутній) до 10 (дуже сильний). Відповідь на лікування визначали на основі середнього зниження інтенсивності болю впродовж 24 год на 30 чи 50%, або на 2 бали за BPI‑MSF.
Вторинні критерії оцінки включали показники за іншими пунктами BPI‑MSF; бали за шкалою загального клінічного враження щодо поліпшення стану (CGI‑I), зокрема для самооцінки стану хворим; загальний показник за шкалою невропатичного болю (NPSI) та бали за її окремими пунктами (пекучий/тиснучий спонтанний, нападоподібний, викликаний біль та парестезії/дизестезії), а також загальну оцінку за госпітальною шкалою тривоги й депресії (HADS) та бали за її окремими пунктами (Bouhassira et al., 2004). Іншим важливим вторинним критерієм оцінки була зміна середнього болю упродовж 24 год згідно з BPI‑MSF під час вихідної терапії на тлі порівняння ефективності дулоксетину та прегабаліну у стандартних дозах.
Аналіз безпеки включав оцінку частоти несприятливих явищ, пов’язаних із лікуванням, зокрема серйозних (будь-яка подія, що призвела до подовження госпіталізації або смерті; досвіду, загрозливому для життя; тяжкої або стійкої інвалідизації), оцінку життєво важливих параметрів, маси тіла, показників стандартних клінічних лабораторних тестувань, а також бала за пунктом 9 BDI‑II для визначення тяжкості депресії та суїцидального ризику (Beck et al., 1996).
Статистичний аналіз
У дослідженні використовувався принцип аналізу залежно від призначеного лікування (ІТТ-аналіз). Оцінка із застосуванням змішаної моделі повторних вимірювань слугувала для порівняння комбінованої та високодозової монотерапії шляхом моделювання змін від початку та до кінця періоду при оцінці болю впродовж 24 год за BPI‑MSF.
Середні показники та 95% довірчі інтервали (ДІ) були представлені для кожної терапевтичної групи й відмінностей між стратегіями разом із р-значеннями. Рівень відповіді пацієнтів на методи лікування визначали за допомогою тесту Кокрана – Мантеля – Хензеля, а частку учасників із несприятливими явищами (НЯ) на тлі терапії та пацієнтів зі збільшенням бальної оцінки за пунктом 9 BDI‑II – точного критерію Фішера.
Результати
Із 1074 пацієнтів, які пройшли скринінг, 804 були рандомізовані та отримували початкову терапію дулоксетином у дозі 60 мг/добу (n=401) або прегабаліном у дозі 300 мг/добу (n=403). Через вісім тижнів 40,9% учасників на терапії дулоксетином та 28,8% – прегабаліном припинили лікування у зв’язку із полегшенням болю впродовж 24 год за BPI‑MSF на 30%. Із 343 хворих, які продовжили дослідження, 170 отримували подвійну терапію, а 173 – монотерапію препаратами у високих дозах.
Ефективність комбінованої/високодозової монотерапії
Наприкінці етапу комбінованої та високодозової монотерапії не було виявлено статистично значущої різниці щодо середніх змін проявів болю протягом 24 год за BPI‑MSF (рис. 2).
Рис. 2. Середній показник болю впродовж 24 год за BPI-MSF під час початкової (A) та комбінованої/високодозової монотерапії (Б)
Примітки: * Дані статистично значущі. Значення р взяті на основі аналізу змішаної моделі повторних вимірювань.
Адаптовано за S. Tesfaye et al., 2011
Більша частка пацієнтів у групі комбінованого лікування (52,1%) порівняно з такими на високодозовій монотерапії (39,3%) досягла ≥50% зменшення болю упродовж 24 год за BPI‑MSF на момент закінчення даного періоду. Серед хворих, які отримували прегабалін у дозі 600 мг/добу, полегшення болю на ≥50% відчули 46,9%, а дулоксетин у дозі 120 мг/добу – 28,4% (таблиця).
Наприкінці етапу комбінованої та високодозової монотерапії оцінка за вторинними критеріями показала стійку перевагу комбінованої терапії, але відмінності не були статистично значущими, за винятком балу за підшкалою тривоги HADS.
Ефективність початкової терапії
Статистично значущі відмінності щодо зменшення болю протягом 24 год за BPI‑MSF були на користь дулоксетину порівняно із прегабаліном через 4 та 8 тижнів. Після завершення цього етапу більша частка пацієнтів у групі дулоксетину (40,3%), ніж прегабаліну (27,8%) досягла ≥50% зменшення болю упродовж 24 год відповідно до BPI‑MSF (див. табл.).
Також кращі результати для дулоксетину було відзначено за всіма підшкалами BPI‑MSF, показниками NPSI, за винятком викликаного болю, і загальною оцінкою за HADS. Середні зміни загального бала за NPSI становили 19,44 для дулоксетину та 14,68 для прегабаліну, а згідно з HADS – 3,07 та 2,06 відповідно.
Аналіз безпеки
Частота НЯ, пов’язана із препаратами, була зазвичай вищою під час початкового лікування, ніж комбінованої/високодозової монотерапії. На вихідному етапі найпоширенішими НЯ (>10% пацієнтів) були запаморочення, сонливість та нудота. Протягом наступного періоду лікування жодні НЯ не спостерігалися у ≥3% хворих. Статистично значущих відмінностей між групами лікування щодо НЯ не було виявлено.
Серйозних НЯ зазнали 3,1% учасників на початковій стадії та 3,8% – під час комбінованої/високодозової монотерапії. На ініціальному етапі було зафіксовано біль у грудях, гіперглікемію та суїцидальні думки, протягом наступного періоду – гастроентерит. Упродовж всього дослідження жодних летальних випадків не зареєстровано.
Обговорення
Основною проблемою у сфері лікування невропатичного болю при ЦД є недостатня кількість проведених контрольованих досліджень з активним препаратом порівняння та оцінкою комбінованого лікування медикаментами у нижчих дозах (Tesfaye et al., 2012). Це стало поштовхом до ініціювання проєкту COMBO-DN. На відміну від попередніх випробувань, присвячених комбінованій терапії, сильні сторони COMBO-DN включають велику вибірку пацієнтів, дизайн із засліпленням і паралельними групами, а також використання дулоксетину та прегабаліну в стандартних дозах, що відображає поточну клінічну практику (Gilron et al., 2009; Hanna et al., 2008).
Відповідно до оцінки середнього показника болю впродовж 24 год за BPI‑MSF як первинної кінцевої точки на тлі комбінованої та високодозової монотерапії, мали місце стійкі переваги комбінованого лікування. Слід зазначити, що варіації дозувань і терапевтичних періодів могли призвести до різних результатів. Проте, як показали дані обсерваційного дослідження, більшість пацієнтів із ДПН не потребували застосування прегабаліну у високих дозах, і лише 10% хворих приймали по 450 або 600 мг/добу препарату як останнє дозування (Tolle et al., 2012).
Окрім того, комбінація 60 мг/добу дулоксетину та 300 мг/добу прегабаліну не чинила негативного впливу на безпеку та переносимість лікування, а пов’язані з ним НЯ були порівнянними між комбінованою та високодозовою монотерапією. На додаток, дослідження COMBO-DN включало рандомізоване порівняння дулоксетину (60 мг/добу) із прегабаліном (300 мг/добу) для початкової терапії болю протягом восьми тижнів. Було показано статистично значущу користь дулоксетину для більшості оцінюваних клінічних показників. Однак це також вказує на те, що доза, необхідна для еквівалентного знеболення в осіб із ДПН, у разі терапії прегабаліном має бути дещо вищою порівняно з дулоксетином.
Висновки
У масштабному міжнародному дослідженні COMBO-DN було підтверджено стійкі переваги комбінованого лікування дулоксетином (60 мг/добу) та прегабаліном (300 мг/добу) в пацієнтів із ДПН. S. Tesfaye et al. (2013) вважають, що така стратегія може бути розумним вибором, на відміну від збільшення дози для хворих, які не досягли відповіді на початковій 8-тижневій монотерапії дулоксетином по 60 мг/добу або прегабаліном у дозі 300 мг/добу. Також слід підкреслити відсутність негативного впливу комбінації дулоксетину із прегабаліном на безпеку та переносимість терапії. При порівнянні монотерапії прегабаліном і дулоксетином у дозуваннях, що становлять половину від їх максимальної дози, було виявлено кращий аналгезивний ефект останнього як засобу початкового 8-тижневого лікування ДПН.
Таким чином, на думку авторів, результати COMBO-DN можуть бути узагальнені для рутинної практики, що забезпечує необхідні дані для реалістичнішого клінічного підходу до ведення пацієнтів, які страждають на ДПН. Для підтвердження отриманих результатів необхідно провести подальші дослідження.
Підготувала Олена Коробка
Тематичний номер «Неврологія, Психіатрія, Психотерапія» № 4 (59) 2021 р.
