18 квітня, 2025

Коморбідні когнітивні порушення і синдром тривоги за початкових розладів мозкового кровообігу: можливості та критерії вибору лікування

Автори:

Хронічний стрес сьогодні є одним із провідних факторів у виникненні та розвитку різноманітних форм патології в сучасному суспільстві. Особливо актуальною ця проблема наразі є для нашої країни, де в умовах повномасштабної війни значна кількість населення відчувають хронічний стрес, що формує потужне підґрунтя для виникнення так званих хвороб цивілізації. До них належать, зокрема, цереброваскулярна і психосоматична патологія, а також неврози, тобто основні захворювання у практиці як невролога, так і сімейного лікаря. Поєднує ці форми патологій первинність ураження центральної нервової системи (ЦНС) на всіх рівнях структурно-функціональної організації мозку – від молекулярного до системного, із подальшим розвитком дизрегуляції внутрішніх органів, центрального та периферичного кровообігу. Тому «хвороби цивілізації» також належать до категорії дизрегуляційної патології.

Важливо підкреслити, що стрес впливає як на нейромедіаторний баланс загалом (тобто механізми центральної регуляції), так і на нейрометаболічні процеси на рівні окремих нейронів, а також включає порушення мозкового кровотоку, трофічних та пластичних процесів у ЦНС. Тому корекція патологічної дії стресу на організм передбачає вплив на різні синдроми із боку ЦНС (психоемоційні, когнітивні розлади, порушення мозкового кровообігу) і периферичних органів (психосоматичну патологію).

Особливу увагу в цьому плані привертають початкові порушення мозкового кровообігу (ППМК), у розвитку яких провідну роль відграють, окрім хронічного стресу, артеріальна гіпертензія та церебральний атеросклероз, створюючи підґрунтя для клінічної маніфестації зазначених порушень. За первинних проявів ППМК переважають загальні, неспецифічні симптоми, що маскують клінічну картину під стресові реакції, перевтому, неврози, як-то:

головний біль;
запаморочення;
шум у вухах;
зниження фізичної та розумової працездатності;
когнітивні порушення (ослаблення пам’яті, уваги, концентрації тощо);
психоемоційна лабільність (насамперед тривожність).

При ігноруванні згаданих проявів і прогресуванні захворювання з’являються рухові розлади, різке погіршення пам’яті, виникають минущі церебральні судинні кризи, тобто симптоми, що суттєво обмежують працездатність та соціальну адаптацію. Надалі можливий розвиток гострого інсульту або виразних явищ хронічної ішемії мозку аж до судинної деменції, екстрапірамідного синдрому й різних грубих вогнищевих уражень, що призводять до інвалідизації хворих [7, 10].

У цьому контексті стає зрозумілою особлива увага дослідників та клініцистів до питань патогенезу і, відповідно, патогенетично обґрунтованої терапії ППМК та пов’язаних із ними клінічних порушень. Із цією метою, насамперед, використовують відповідну соматичну фармакотерапію кардіологічного або кардіоневрологічного профілю – антигіпертензивні та антиатеросклеротичні засоби, вазотропні препарати, антикоагулянти тощо.

Водночас нерідко лишається поза увагою лікарів-неврологів або недооцінюється роль порушень функцій ЦНС. Вони не тільки є майже невід’ємною частиною клінічної картини у таких хворих, але й суттєво впливають на їхнє соціальне функціонування і якість життя, а також значною мірою слугують предикторами подальшого погіршення перебігу цереброваскулярної патології та зниження ефективності лікування при ігноруванні зазначених порушень. Мова йде про синдроми тривоги та когнітивних розладів, які потребують окремої специфічної терапії не тільки за ППМК, але й за усіх форм ангіоневрологічного захворювання.

Тривожність є одним із найчастіших, а іноді й найяскравіших проявів клінічної картини у неврологічній і загальномедичній практиці загалом. Поширеність тривожних розладів у популяції досягає 15‑25%, а у пацієнтів неврологічних і терапевтичних амбулаторій та стаціонарів – 30‑40% [5, 18]. Коморбідність неврологічного чи соматичного захворювання та тривожного розладу на даний час розглядається як предиктор несприятливого клінічного перебігу і прогнозу, зокрема всіх форм ангіоневрологічної патології, зниження ефективності соматичної фармакотерапії та якості життя пацієнтів [7, 26].

Патогенетичною суттю тривоги (як, до речі, й впливу гострого і хронічного стресу на ЦНС загалом) є формування нейромедіаторного дисбалансу, який характеризується послабленням активності провідного гальмівного нейромедіатора – гамма-аміномасляної кислоти (ГАМК) і, відповідно, активацією збуджувальних нейромедіаторів: глутамату, катехоламінів та деяких нейропептидів [21, 25]. Разом із тим, ключовим первинним фактором розвитку синдрому тривоги є саме послаблення ГАМК-ергічної нейромедіації.

Важливо підкреслити, що порушення ГАМК-ергічної медіації можуть виявлятися на рівні як ослаблення біосинтезу ГАМК, так і викиду медіатора в синаптичну щілину, але основного значення набувають зрушення на рецепторному постсинаптичному рівні. Саме тому головною мішенню фармакологічного впливу переважної більшості сучасних протитривожних засобів є ГАМК_А-рецептори, зокрема різні ділянки зв’язування у цьому великому структурно-функціональному комплексі.

У клінічному плані проявами тривоги є [9, 21]:

Психічні й поведінкові симптоми: постійне відчуття неспокою, напруги, агресивності, страху.
Соматичні симптоми: порушення з боку тієї чи іншої функціональної системи організму, які нерідко маскують або поєднуються із конкретною формою ангіоневрологічної патології.

Щодо безпосередньо ППМК, то тривога може не тільки передувати, наприклад, гіпертонічному кризу із подальшими порушеннями мозкового кровотоку, але й бути тригером тяжчого клінічного перебігу цереброваскулярних порушень із підвищеним ризиком розвитку церебральної судинної катастрофи [24].

Ще одним дуже важливим коморбідним клінічним синдромом у пацієнтів із ППМК є когнітивна дисфункція. Когнітивні розлади різного ступеня виразності, коморбідні з синдромом тривоги, спостерігаються у 40‑50% випадків в ангіоневрологічній практиці [29]. В основі даного явища лежить зниження активності, насамперед, холінергічних реакцій у мозку в усіх ланках синаптичної регуляції – біосинтезу ацетилхоліну, його вивільнення у синаптичну щілину і зв’язування зі специфічними М- та Н-холінорецепторами [22].

Останнім часом зростає значення зниження активності ГАМК- і дофамінергічних систем, що визначає необхідність впливу на ці системи при лікуванні когнітивних порушень [25]. Нейромедіаторний дисбаланс, який виникає в даному випадку, найбільш виражений у корі та гіпокампі – провідних регіонах забезпечення когнітивної сфери. До цього слід додати комплекс нейрональних та нейрометаболічних змін, що включає порушення функції нейрональних мембран, процесів енергозабезпечення клітин і тканинного дихання, білоксинтетичних і нейротрофічних процесів [2]. Окрім того, за когнітивних розладів судинної природи ключову роль у їх патогенезі починають відігравати порушення мікроциркуляції в мозку, реологічних властивостей крові та ендотеліальна дисфункція. Також важливе значення за даних розладів мають патологічні зміни нейротрофічних і нейропластичних процесів.

Когнітивні порушення при ППМК клінічно проявляються здебільшого у вигляді зниження оперативної пам’яті, концентрації, здатності до засвоювання нової інформації, дуже часто – в поєднанні з астенічними проявами різного ступеня виразності. Це суттєво впливає на соціальні можливості хворого та його психоемоційний баланс і, відповідно, може бути важливою причиною виникнення або погіршення перебігу синдрому тривоги [7, 22]. «Портрет» пацієнта із коморбідними тривожно-когнітивними розладами та астенічним синдромом часто доповнюється наявністю психогенних больових синдромів із симптоматикою соматоформної дисфункції, але може спостерігатися і без неї.

У результаті, вибір обґрунтованої та патогенетично спрямованої фармакотерапії в осіб із ППМК, за наявності описаного вище комплексного тривожно-когнітивного астенічного синдрому, може становити неабиякі складнощі. Найважливішою проблемою на цьому шляху є поліпрагмазія, що визначається необхідністю одномоментного впливу на дуже різні у патогенетичному плані порушення із боку ЦНС. Як наслідок, часті випадки одночасного призначення одному хворому до 5‑10 і більше препаратів різних груп із відмінним механізмом дії (ноотропи + вазотропи + анксіолітики + психостимулятори + антигіпертензивні та/або антиатеросклеротичні засоби + антикоагулянти тощо) асоційовані з низкою негативних моментів, як-то:

«Перехрещення» шляхів біотрансформації різних препаратів в організмі, що призводить до значного посилення або ослаблення їх дії та, як наслідок, до зростання кількості побічних ефектів і неконтрольованості клінічної відповіді.
Ймовірність потенціювання відомих несприятливих явищ окремих ліків та, в результаті, посилення їх токсичної дії, насамперед, на шлунково-кишковий тракт, печінку, нирки та головний мозок.
Можливість виникнення нових несподіваних побічних ефектів, що у низці випадків істотно ускладнюють перебіг основного захворювання.
Складність для лікаря підбору адекватного дозового режиму для кожного препарату, а для пацієнта – його дотримання, що зумовлює погіршення комплаєнсу або навіть відмову від терапії.
Значне подорожчання процесу лікування, особливо якщо воно тривале, найчастіше у неврологічній практиці.

Таким чином, традиційний підхід до терапії всіх форм «хвороб цивілізації», зокрема в ангіоневрології, передбачає призначення великої кількості лікарських засобів із різних фармакологічних груп, що неминуче призводить до суттєвих ризиків при їх застосуванні. Тому постає логічне запитання: а чи можливе в даній ситуації приймання одного препарату, що має комплексний, мультимодальний фармакологічний ефект і відповідну широту терапевтичної дії? Виявляється, це цілком реально. Йдеться про лікарський засіб фенібут (Ноофен^®).

Фенібут – один із провідних ГАМК-ергічних препаратів (гідрохлорид бета-феніл-гама-аміномасляної кислоти), що є певною мірою унікальним як за своїми фармакологічними властивостями, так і за можливостями застосування у клінічній практиці. По суті, він не має аналогів ані серед похідних ГАМК, ані нейротропних ліків загалом. Разом із тим, фенібут є досить популярним, особливо серед лікарів загальної практики. Вельми односторонній погляд на фенібут лише як на анксіолітик «денного» типу дії; з цією метою він і був спочатку впроваджений у медичну практику. Однак із того часу було накопичено значний фактичний матеріал, що принципово змінив усталену думку про цей препарат і наочно підтвердив характерний лише для нього спектр клініко-фармакологічних ефектів. Тому комплексний аналіз механізмів дії та можливостей і перспектив клінічного застосування фенібуту сьогодні є досить актуальним.

Насамперед доцільно зупинитися на ноотропних аспектах дії фенібуту, оскільки формально він належить до класу ноотропів. Саме на прикладі впливу на когнітивну дисфункцію максимально розкривається своєрідність клініко-фармакологічних властивостей препарату, що поєднує клітинні (нейрональні) й системні (нейромедіаторні) ефекти. Серед найважливіших у клінічному плані переваг клініко-фармакологічної дії, які є основою характеристик фенібуту як ноотропу [4]:

поліпшення коротко- та довгострокової пам’яті;
прискорення процесів навчання;
підвищення стійкості головного мозку до різних несприятливих факторів (як-то перевтома, екзотоксикози тощо);
покращення контрольної функції кори щодо інших мозкових структур.

В основі зазначених ефектів лежить регулюючий вплив фенібуту на біоенергетичний метаболізм нейронів. Як наслідок, під його впливом підвищується рівень «адаптаційного резерву» ЦНС, що особливо яскраво проявляється за тривалого хронічного стресу і виснаження енергетичного потенціалу нейронів мозку. Фенібут нормалізує співвідношення аеробних та анаеробних процесів, що проявляється у зниженні коефіцієнту лактат/піруват, а також підвищенні рівня глюкози в мозку та макроергічних фосфатів (АТФ, АДФ) у різних структурах ЦНС [20]. Загалом фенібут має виразну психоенергізуючу дію, що сприятливо відрізняє його від бензодіазепінів.

Окрім того, в міру накопичення досвіду як експериментальних, так і клінічних досліджень, все більшу увагу привертала до себе антиастенічна дія фенібуту як одна із найбільш характерних рис його фармакодинаміки. Якщо анксіолітичний ефект при застосуванні фенібуту в осіб без астенії був досить м’яким і не дуже стійким, то за станів, що супроводжувалися виразним астенічним синдромом, зокрема неврозів, цереброваскулярних, психосоматичних захворювань (ішемічна хвороба серця, артеріальна гіпертензія, вегетативна дисфункція), він був дуже виразним, порівнянним за своєю потужністю із бензодіазепінами [6, 12].

Нарешті, цілком винятковою властивістю для ноотропного й анксіолітичного препарату є анальгетичний ефект Ноофену [15]. Особливо, якщо згадати про частоту і виразність психогенних больових синдромів за стрес-індукованих соматоформних розладів. Очевидно, цей ефект реалізується через вплив на нейромедіаторні процеси, задіяні у проведенні больових імпульсів, як-то активація ГАМК- та опіатергічних систем у ЦНС, збільшення утворення енкефалінів, зниження активності структур таламуса – своєрідного підкіркового «колектора» відчуття болю (спіноталамічні провідникові шляхи).

Які ж системні нейромедіаторні механізми лежать в основі такого комплексного, мультимодального ефекту фенібуту? Насамперед це вже згаданий вище вплив на провідну гальмівну нейромедіаторну систему мозку – ГАМК [8, 12, 16]. Оскільки фенібут, як видно з його хімічної назви, є похідним ГАМК, то цілком логічною є його дія саме на ГАМК-ергічні процеси у ЦНС. При аналізі механізмів реалізації фармакологічних ефектів (передусім анксіолітичного) відзначається специфічна активуюча дія фенібуту на зовсім інший (на відміну від бензодіазепінів та переважної більшості інших анксіолітиків, що діють через ГАМК_А-бензодіазепіновий рецепторний комплекс), тип ГАМК-рецепторів – ГАМК_В-рецептори. Саме цим можна пояснити як інший спектр фармакологічної дії фенібуту порівняно із бензодіазепінами, так і високий рівень безпеки. Адже всі побічні явища традиційних ГАМК-ергічних засобів опосередковані через гіперактивацію саме ГАМК_А-рецепторів, а ГАМК_В-рецептор якраз задіяний у реалізації фізіологічних – регуляторних – ефектів ГАМК. Оскільки ГАМК-система мозку бере участь у регуляції всіх найважливіших функцій організму та тісно пов’язана анатомічно та функціонально з іншими нейромедіаторами, то значна частина ефектів фенібуту може бути опосередкована через цю взаємодію. Крім вже описаних механізмів анальгетичного впливу фенібуту, слід розглянути також активуючу взаємодію ГАМК – дофамін у стріатумі. Саме цим можна пояснити широту когнітивних ефектів фенібуту, що залучають до своєї реалізації механізми, не властиві переважній більшості інших ноотропних засобів [4, 8].

Унікальне і своєрідне поєднання анксіолітичної та психоенергізуючої дії фенібуту (особливо чітко виявляється в астенізованих осіб, а також у літньому та старечому віці) також може пояснюватися тим, що він є не лише похідним ГАМК, але й, із хімічної точки зору, таким же похідним β-фенілетіламіну як одного із найактивніших моноамінів мозку – стимулятора підкіркових і кіркових центрів ЦНС [8, 12]. У підсумку реалізується можливість комплексного впливу даного препарату як на активуючі, так і на гальмівні процеси у мозку, його «нормалізуючий» вплив на баланс згаданих процесів. Тож фенібут можна охарактеризувати як своєрідний «центральний адаптоген» за умов негативного впливу хронічного стресу на організм. Разом із тим, препарат не виявляє прямого психостимулюючого ефекту і пов’язаних із цим тривожності, невмотивованого збудження та безсоння, що часто супроводжує, наприклад, приймання пірацетаму [1]. У цьому полягає перевага фенібуту перед «класичними» ноотропними засобами.

Таким чином, своєрідність та мультимодальність механізмів дії фенібуту дозволяє обґрунтувати його вибір як препарату першої лінії у лікуванні різних форм патології, зокрема в ангіоневрології у пацієнтів із ППМК та поліморбідними проявами астенії, тривоги й когнітивної дисфункції.

У клінічній практиці в осіб із проявами судинної мозкової недостатності (особливо на тлі системної артеріальної гіпертензії та церебрального атеросклерозу) фенібут ефективно впливає на частоту та виразність симптомів ажитації, тривоги (як психічної, так і соматичної), страху, психомоторного збудження, покращує пам’ять, сон і працездатність [17]. Препарат також є дієвим засобом лікування запаморочення та головного болю судинного генезу, тобто загальномозкових симптомів, що часто передують проявам ППМК. Його ефективність у цих випадках насамперед зумовлена вегетостабілізуючою та, зокрема, гіпотензивною дією (за рахунок нормалізації балансу катехоламінів/ГАМК), а також його антигіпоксичними властивостями та поліпшенням енергетичного метаболізму в нейронах і судинній стінці [11, 13, 14].

Особливо важливо підкреслити безпеку застосування фенібуту (Ноофену). Внаслідок своєї схожості з природними метаболітами організму він не є ксенобіотиком. До того ж завдяки подібності до природніх метаболітів організму препарат не має клінічно значущих побічних ефектів за винятком випадків індивідуальної непереносимості та нечастих проявів нудоти, головного болю і сонливості, що дозволяє широко застосовувати його у клінічній практиці. Окремі випадки розвитку звикання та залежності від фенібуту описані лише у пацієнтів, що паралельно зловживають надмірними дозами інших психоактивних речовин або алкоголю, а також при багаторазовому (у десятки й навіть сотні разів) і тривалому перевищенні рекомендованих терапевтичних доз [23, 27]. Окрім того, Ноофен^®, на відміну від інших ноотропів (пірацетаму, аміналону), проявляє ноотропну дію вже на першому тижні лікування, а при застосуванні «класичних» ноотропів аналогічний ефект починає проявлятися через 2‑3 тижні приймання.

Додатковою перевагою Ноофену є простота і зручність застосування: по 1‑2 таблетки у дозі 0, 25 г тричі на добу протягом 4‑6 тижнів із можливістю повторного курсу 2‑3 рази на рік.

Отже, можна виділити такі фактори, які характеризують переваги Ноофену:

Унікальність комплексної дії, яка не має прямих аналогів серед інших лікарських засобів.
Широта терапевтичного застосування.
Швидкість та стійкість проявів клінічних ефектів;
Високі показники безпеки.

Насамкінець слід зазначити, що проблема спрямованої ефективної та безпечної фармакотерапії стрес-залежної патології сьогодні у нашій країні є однією із найбільш значущих у медичному та соціальному плані. Застосування фенібуту (Ноофену) дозволяє значною мірою оптимізувати лікування та профілактику провідних форм захворювань у суспільстві, до яких, безсумнівно, належить цереброваскулярна. Саме вплив на максимально ранні її прояви у формі ППМК дозволяє ефективно поєднати стратегії фармакотерапії та фармакопрофілактики – запобігання розвитку гострих церебральних катастроф, енцефалопатій та інших тяжких форм порушень мозкового кровообігу.

Тематичний номер «Неврологія. Психіатрія. Психотерапія» № 1 (72) 2025 р.