19 квітня, 2025
Невідкладне фармакологічне лікування пацієнтів із мігренню
Частина 1 Частина 2
? Якою є максимальна кількість днів, протягом яких можна застосовувати ліки для невідкладної допомоги без підвищеного ризику розвитку АГБ?
Обґрунтування
Надмірне застосування ліків для невідкладного лікування пов’язане із посиленням ГБ та асоційованих із ним симптомів, а також АГБ. Одне з головних питань для клініцистів полягає в тому, чи може часте використання препаратів для невідкладного лікування прискорити розвиток ГБ, що є частим або хронічним. На жаль, немає переконливих доказів щодо точної кількості таких ліків, які можна використовувати, не викликаючи АГБ, що визначено ICHD‑3 як ГБ протягом ≥15 днів на місяць і приймання ліків для невідкладної терапії впродовж ≥10‑15 днів на місяць залежно від класу препарату (IHS, 2018).
Також важко відокремити часте приймання препаратів для невідкладного лікування через підвищення частоти мігрені від збільшення випадків мігрені внаслідок частого приймання таких ліків. Дані рекомендації розроблені на основі доказів щодо впливу препаратів для невідкладної терапії на хроніфікацію мігрені; ці докази не завжди отримані у дослідженнях з вивчення АГБ.
Дані досліджень
Більшість лікарських засобів для невідкладної терапії можуть спричиняти АГБ, деякі видаються небезпечнішими за інші. У ретроспективному дослідженні V. Limmroth et al. (2002) виявляли кореляцію між АГБ та кожним препаратом для невідкладного лікування. Було продемонстровано, що в осіб із мігренню за приймання триптанів спостерігалася найменша середня критична тривалість до початку АГБ за найнижчої середньої критичної частоти застосування на місяць, далі йшли похідні ріжків, потім – анальгетики (зокрема ненаркотичні та комбіновані).
НПЗП є унікальними серед препаратів невідкладної терапії, оскільки можуть відігравати позитивну роль у гальмуванні прогресування АГБ. У деяких дослідженнях продемонстровано захисний ефект надмірного використання НПЗП щодо розвитку АГБ (Scher et al., 2010; Schwedt et al., 2018). Однак це не означає, що НПЗП можна використовувати необмежено. Згідно із даними загальнонаціонального тривалого дослідження R. B. Lipton et al. (2013), на зв’язок між споживанням НПЗП і хроніфікацією ГБ впливала індивідуальна частота ГБ. Осіб із <10 днів із ГБ на місяць застосування НПЗП захищало від хронізації мігрені. І навпаки, у пацієнтів, що страждали на ГБ ≥10 днів на місяць, ризик хронізації мігрені зростав разом зі споживанням НПЗП. Тому укладачі настанови рекомендують призначати НПЗП як невідкладну терапію із частотою <10 днів на місяць і орієнтовно не частіше ніж 2‑3 дні на тиждень. Цей ліміт, імовірно, є нижчим за пороговий для визначення надмірного використання НПЗП (≥15 днів на місяць) (IHS, 2018).
Для похідних ріжків, парацетамолу та комбінованих анальгетиків (компонентами яких є парацетамол, АСК та кофеїн) немає прямих доказів щодо критичного рівня використання для розвитку АГБ. Дані дослідження M. E. Bigal et al. (2008), які вивчали зв’язок між прийманням ліків для невідкладної терапії та хроніфікацією мігрені, свідчать про доцільність обмеження вживання цих препаратів. Із 8219 осіб з епізодичною мігренню у 209 (2,5%) вона трансформувалася у хронічну протягом одного року спостереження. Учасники, в яких залишилася епізодична мігрень, повідомили про меншу кількість днів приймання ліків для невідкладної терапії на місяць. Середня місячна кількість днів вживання похідних ріжків, парацетамолу та комбінованих анальгетиків (парацетамол + АСК + кофеїн) в осіб з епізодичною мігренню становила 4,3; 6,4 та 5,4 дня відповідно, тоді як учасники із хронічною мігренню повідомляли про 8,6; 12,8 та 10 днів відповідно.
На основі отриманих даних складно встановити чітку верхню межу для застосування препаратів невідкладної терапії. Проте результати цього широкомасштабного обсерваційного дослідження із належним дизайном переконливо свідчать, що доцільно обмежувати використання похідних ріжків та комбінованих анальгетиків не більш ніж вісьмома днями на місяць.
Поточні дані щодо зв’язку між АГБ і гепантами або ласмідитаном обмежені. Доклінічні дослідження на гризунах показали, що постійний вплив ласмідитану, але не гепанту, може спричиняти шкірну алодінію (Navratilova et al., 2020; Saengjaroentham et al., 2020). Це є імовірним показником хронізації мігрені та АГБ (Schwedt et al., 2018; Louter et al., 2013). Стосовно гепантів, тривале відкрите дослідження показало, що римегепант, швидше за все, не пов’язаний з АГБ (L’Italien et al., 2022). Це спостереження в поєднанні з доказами щодо ефективності римегепанту для профілактики мігрені підтверджує, що часте застосування римегепанту не може бути асоційоване із підвищеним ризиком розвитку АГБ.
Рекомендовані обмеження щодо використання ліків невідкладної терапії для запобігання АГБ відрізняються у різних настановах і консенсусних заявах. У більшості з них зазначено, що приймання препаратів не має перевищувати 2‑3 днів на тиждень (тобто 8‑10 днів на місяць). У межах національної просвітницької кампанії з запобігання АГБ в Данії на основі консенсусу експертів було рекомендовано обмежити споживання анальгетиків двома днями на тиждень (Carlsen et al., 2018). У рутинній практиці слід враховувати індивідуальну гетерогенність, змінюючи порогові значення залежно від клінічної ситуації (Diener et al., 2019).
Укладачі настанов рекомендують використовувати триптани, похідні ріжків або комбіновані анальгетики менш як 2‑3 дні на тиждень і не більш ніж 10 днів на місяць, щоб мінімізувати ризик розвитку АГБ. Якщо потрібне частіше використання, його слід обмежити менш ніж трьома місяцями поспіль. Гепанти можуть бути кращим вибором для осіб із вищим ризиком АГБ.
? Які варіанти лікування є оптимальними під час вагітності та годування грудьми?
Обґрунтування
У 90% випадків прояви мігрені поступово зменшуються або зникають під час вагітності (Sances et al., 2003). Проте у ~8% жінок трапляються тяжчі або частіші напади саме під час вагітності (Aubе, 1999). Мігрень також зазвичай рецидивує незабаром після пологів або припинення грудного вигодовування (Hoshiyama et al., 2012). Тому для цієї популяції необхідні невідкладні варіанти лікування.
Дані досліджень
Парацетамол
Згідно із даними дослідження Європейського агентства з лікарських засобів (EMA, 2014), приймання парацетамолу під час вагітності не впливає негативно на розвиток нервової системи дітей. Масштабний когортний аналіз підтвердив, що парацетамол, використовуваний окремо, не пов’язаний із несприятливими наслідками для новонароджених (Zafeiri et al., 2022). Незначна кількість препарату потрапляє у грудне молоко. Новонароджені та дорослі мають приблизно однакову здатність до метаболізму парацетамолу (Spigset et al., 2000).
Однак нещодавно отримані дані про те, що парацетамол може асоціюватися із розладами сечостатевої/репродуктивної систем у нащадків, можливо, через його дію на ендокринну систему. Тому слід уникати неконтрольованого застосування препарату під час вагітності, доки не будуть доступні надійніші докази (Aikaterini et al., 2022; Tadokoro-Cuccaro et al., 2022). Парацетамол вважається відносно безпечним під час годування грудьми (Eigenbrodt et al., 2021).
НПЗП
НЯ при застосуванні НПЗП відрізняються залежно від триместру: протягом першого триместру це викидні (Li et al., 2003; Nakhai-Pour et al., 2011) і вроджені вади розвитку (Ofori et al., 2006; Hernandez et al., 2012). Своєю чергою інші дані не підтверджують підвищеного ризику викидня після застосування НПЗП (Daniel et al., 2014; Edwards et al., 2012). У деяких популяційних дослідженнях показано, що використання НПЗП протягом третього триместру та пренатального періоду пов’язане із вродженими вадами розвитку (Ofori et al., 2006; Hernandez et al., 2012). Результати інших робіт не підтверджують цього (van Gelder et al., 2011; Nezvalovа-Henriksen et al., 2013).
НПЗП вважаються сумісними із грудним вигодовуванням, і в немовлят, яких годують грудьми, не було задокументовано жодних НЯ (Spigset et al., 2000). Тому ібупрофен рекомендований як препарат вибору через низьку екскрецію у грудне молоко та короткий період напіввиведення (Worthington et al., 2013; Cassina et al., 2010). Підтверджено також можливість використання диклофенаку та напроксену під час годування грудьми (Davanzo et al., 2014). З огляду на потенційні ризики викидня та вроджених вад розвитку, рекомендовано обмежити застосування НПЗП до другого триместру, а також після пологів. Укладачі настанови підкреслюють, що використання НПЗП є виправданим лише тоді, коли немедикаментозна терапія не дає переваг щодо невідкладного лікування нападу мігрені.
Триптани
Із семи доступних триптанів більшість наявних даних стосується застосування суматриптану під час вагітності. Когортні дослідження показали відсутність ризику вроджених вад після використання триптанів (Nezvalovа-Henriksen et al., 2013; Ephross, Sinclair, 2014). У метааналізі, присвяченому пренатальному впливу триптанів, вивчали дані шести досліджень щодо популяції з 4208 немовлят матерів із мігренню, які застосовували триптани (найчастіше суматриптан), порівняно із даними 1 466 994 немовлят матерів із мігренню, які не застосовували ці ліки під час вагітності. Автори не виявили значущого зростання частоти вроджених вад розвитку (ВШ 0,84 [0,61‑1,16]), недоношеності (ВШ 0,90 [0,35‑2,30]) або спонтанних абортів (ВШ 1,27 [0,58‑2,79]) у немовлят, матері яких отримували триптан, порівняно із контрольною групою (Marchenko et al., 2015).
Ці дані свідчать, що суматриптан безпечний під час вагітності, тоді як докази із безпеки інших триптанів залишаються обмеженими. Отже, суматриптан рекомендований як засіб першого вибору за використання триптанів, однак лікування має відбуватися під суворим наглядом спеціаліста із ГБ. Надання рекомендацій щодо застосування триптанів під час грудного вигодовування ускладнене недостатністю даних.
Антиеметики
При нудоті та блюванні, пов’язаних із мігренню під час вагітності, можна використовувати метоклопрамід (Worthington et al., 2013; Pasternak et al., 2013). Даних про безпеку застосування домперидону під час вагітності мало. Однак докази щодо його використання в педіатричній практиці свідчать про подовження інтервалу QT у новонароджених (Domperidone: QT prolongation in infants, 2011).
Застосування метоклопраміду під час лактації не пов’язане із будь-якими НЯ у немовлят на грудному вигодовуванні (Amundsen et al., 2015). Під час вагітності та годування грудьми слід уникати комбінованих препаратів із буталбіталом або іншими опіоїдами.
? Які препарати можна застосовувати для дітей та підлітків із нападом мігрені?
Обґрунтування
Характеристики мігрені у дітей можуть відрізнятися від таких у дорослому віці. Напади зазвичай є коротшими, двобічними та із помітними шлунково-кишковими симптомами (Gunner, Smith, 2007; Lanteri-Minet et al., 2014). Для невідкладного лікування мігрені у дітей та підлітків використовуються різні препарати, зокрема неспецифічні анальгетики, триптани, похідні ерготаміну та протиблювотні засоби. Дані практичні рекомендації стосуються лише лікарських засобів і виключають немедикаментозні методи терапії.
Ще одна відмінність між педіатричною та дорослою популяціями – відповідь на плацебо, яка набагато вища у дітей та підлітків, особливо в паралельних дослідженнях (Evers et al., 2009). Вона є настільки високою у дітей та підлітків із ГБ, що це може вплинути на результати плацебо-контрольованих випробувань, навіть якщо відповідь на активний препарат теж є високою. Із цієї причини ефективність ліків у реальних умовах може бути кращою, ніж показано у РКД.
Дані досліджень
У таблиці 7 наведені доступні дані РКД із застосуванням плацебо щодо ефективності невідкладного лікування мігрені в дитячому та підлітковому віці. Парацетамол та ібупрофен ефективніші, ніж плацебо, за лікування мігрені у пацієнтів зазначеного віку, зокрема немовлят (Hаmаlаinen et al., 1997; Lewis et al., 2002). На рисунку показано препарати, рекомендовані або запропоновані для невідкладного лікування мігрені у дітей та підлітків.
Рисунок. Короткий перелік препаратів, рекомендованих або запропонованих для невідкладного лікування мігрені у дітей та підлітків
Адаптовано за F. Puledda et al. (2024)
|
Таблиця 7. Дані РКД із застосуванням плацебо щодо ефективності препаратів для невідкладного лікування мігрені у дітей і підлітків |
|||||||
|
Препарат |
Публікація |
Лікарська форма |
Дози |
К-ть учасників |
Віковий діапазон, роки |
Дані щодо ефективності |
НЯ |
|
Парацетамол |
Hаmaаinen et al. (1997) |
Пероральний |
15 мг/кг |
80 |
4‑16 |
Купірування ГБ протягом 2 год: 53% парацетамол vs |
5% парацетамол vs 11% плацебо (різниця незначуща) |
|
Ібупрофен |
Lewis et al. (2002) |
Пероральний |
7,5 мг/кг |
84 |
6‑12 |
Відповідь протягом 2 год: 76% ібупрофен vs 53% плацебо (значущий ефект) Суттєва різниця між активним лікуванням і плацебо |
НД |
|
Hаmalаinen et al. (1997) |
Пероральний |
10 мг/кг |
80 |
4‑16 |
Купірування ГБ протягом 2 год: 56% ібупрофен vs |
10% ібупрофен vs 11% плацебо (різниця незначуща) |
|
|
Суматриптан |
Fujita et al. (2014) |
Пероральний |
25, 50 мг |
144 |
10‑17 |
Купірування ГБ протягом 2 год: 39% суматриптан vs |
16% суматриптан vs 14% плацебо (різниця незначуща) |
|
Winner et al. (2006) |
Інтраназальний |
5, 10, 20 мг |
510 |
12‑17 |
Купірування ГБ протягом 2 год: 66% (5 мг), 64% (10 мг), 63% (20 мг), 53% плацебо (значущий ефект тільки |
43% (5 мг), 49% (10 мг), 55% (20 мг), 40% плацебо (різниця незначуща) |
|
|
Суматриптан/напроксен |
Derosier et al. (2012) |
Пероральний |
10/60 мг, 30/180 мг, 85/500 мг |
865 |
12‑17 |
Позбавлення ГБ протягом 2 год: 29% (10/60 мг), |
13% (10/60 мг), 9% (30/180 мг), 13% (85/500 мг), |
|
Ризатриптан |
Winner et al. (2002) |
Пероральний |
5 мг |
296 |
12‑17 |
Позбавлення ГБ протягом 2 год: 32% ризатриптан vs Купірування ГБ протягом 2 год: 66% ризатриптан vs |
34% ризатриптан vs 35% плацебо (різниця незначуща) |
|
Visser et al. (2004) |
Пероральний (капсули) |
5 мг |
476 |
12‑17 |
Купірування ГБ протягом 2 год: 68% ризатриптан, |
34% ризатриптан vs 30% плацебо (різниця незначуща) |
|
|
Ahonen et al. (2006) |
Пероральний |
5 мг (20‑39 кг), 10 мг (≥40 кг) |
96 |
6‑17 |
Купірування ГБ протягом 2 год: 73% (перша доза ризатриптану), 74% (друга доза ризатриптану), |
14% після першої дози ризатриптану, 9% після другої дози ризатриптану, 2% плацебо (значущий ефект) 12% –10 мг ризатриптану vs 6% – 5 мг ризатриптану (різниця незначуща) |
|
|
Ho et al. (2012) |
Пероральний |
5 мг (20‑39 кг), 10 мг (≥40 кг) |
977 |
6‑17 |
Позбавлення ГБ протягом 2 год: 33% ризатриптан vs Купірування ГБ протягом 2 год: 58% ризатриптан vs Позбавлення ГБ протягом 2 год: значущий ефект тільки для групи дітей віком 12‑17 років |
23% ризатриптан vs 22% плацебо (різниця незначуща) |
|
|
Алмотриптан |
Linder et al. (2008) |
Пероральний |
6,25; 12,5; 25 мг |
866 |
12‑17 |
Купірування ГБ протягом 2 год: 72% (6,25 мг), 73% (12,5 мг), 67% (25 мг), 55% плацебо (значущий ефект) Відмінність від групи плацебо лише для учасників віком 15‑17 років |
15% (6,25 мг), 24% (12,5 мг), 26% (25 мг), 19% плацебо (різниця незначуща) |
|
Елетриптан |
Winner et al. (2007) |
Пероральний |
40 мг |
267 |
12‑17 |
Купірування ГБ протягом 2 год: 57% елетриптан, Значуща перевага елетриптану над плацебо щодо частоти рецидиву ГБ протягом 24 год, тривалих відповіді та відсутності ГБ |
43% (одна доза), 33% (дві дози), 28% плацебо |
|
Золмітриптан |
Lewis et al. (2007) |
Інтраназальний |
5 мг |
171 |
12‑17 |
Купірування ГБ протягом 2 год: 66% золмітриптан vs Позбавлення ГБ протягом 2 год: 39% золмітриптан vs 19% плацебо (значущий ефект) |
19% золмітриптан vs 10% плацебо |
|
Winner et al. (2016) |
Інтраназальний |
5; 2,5; 0,5 мг |
798 |
12‑17 |
Позбавлення ГБ протягом 2 год: 30% золмітриптан 5 мг vs 17% плацебо (значущий ефект) |
15% (0,5 мг), 11% (2,5 мг), 26% (5 мг), 10% плацебо (різниця незначуща) |
|
|
Примітка: НД – немає даних. |
|||||||
Адаптовано за F. Puledda et al. (2024)
Дослідження триптанів показали суперечливі результати, ймовірно, через високу відповідь на плацебо. Більшість триптанів не були офіційно перевірені або схвалені для дітей. Згідно із даними одного дослідження, ризатриптан виявився ефективним у підлітків (12‑17 років), але не у дітей (віком <12 років). Суматриптан і золмітриптан у формі назальних спреїв можна вважати безпечними та ефективними варіантами для підлітків. Комбіноване лікування суматриптаном і напроксеном було оцінене в одному плацебо-контрольованому дослідженні та виявилося ефективним. Цю комбінацію можна розглянути для підлітків (віком 12‑18 років), які не відповідають на терапію знеболювальними засобами або на триптани окремо.
Декілька фармакологічних методів невідкладного лікування мігрені вивчалися в нерандомізованих дослідженнях або у випробуваннях без плацебо-контрольованого дизайну. Це переважно препарати для парентерального введення, що використовуються у відділеннях невідкладної допомоги або в умовах стаціонару для лікування мігренозного статусу чи нападів, стійких до звичайних ліків. Хоча якість цих досліджень нижча, ніж у РКД, отримані дані актуальні для клінічної практики.
У простому сліпому рандомізованому дослідженні з паралельними групами (49 учасників віком 5‑17 років) не було виявило значущого впливу в/в введення рідин як доповнення до лікування мігрені (Richer et al., 2014). В екстрених ситуаціях в/в введення рідини може сприяти швидкій регідратації без провокування будь-яких НЯ, тому може розглядатися як допоміжний засіб для невідкладного лікування мігрені.
Парентеральне введення протиблювотних засобів також може полегшити стан, особливо в осіб із сильною нудотою та/або блюванням, які не реагують на анальгетики. Ретроспективні одноцентрові дослідження з обмеженою кількістю учасників показали потенційну ефективність в/в введення прохлорперазину для лікування мігрені (Trottier et al., 2010; Kabbouche et al., 2001). Подальше проспективне рандомізоване подвійне сліпе випробуванні (62 дітей і підлітків) було присвячене порівнянню в/в введення прохлорперазину (0,15 мг/кг; максимум 10 мг) із в/в введенням кеторолаку (0,5 мг/кг; максимум 30 мг) для лікування мігрені у пацієнтів віком 5‑18 років. Автори виявили полегшення болю на 50% через 1 год у 84,2% учасників, які отримували прохлорперазин, і на 55,2% у тих, хто застосовував кеторолак (Brousseau et al., 2004). Дослідження продемонструвало потенційну ефективність в/в кеторолаку для лікування мігрені, але через відсутність групи плацебо дані не можна вважати остаточними.
Ефективність в/в введення метоклопраміду при невідкладному лікуванні мігрені у дітей та підлітків не доведено. Дослідження за участю дорослих показало, що прохлорперазин дієвіший за метоклопрамід, навіть якщо обидва перевершують плацебо (Coppola et al., 1995). Із цієї ж причини прохлорперазин для в/в введення слід вважати протиблювотним засобом вибору для терапії мігрені у дітей в екстрених випадках. Антиеметики мають застосовуватися в дітей і підлітків лише за нападів мігрені, стійких до звичайних ліків, оскільки застосування протиблювотних засобів може бути пов’язане з екстрапірамідними НЯ, як-от дистонічні реакції. Ці НЯ частіше спостерігаються при застосуванні прохлорперазину, ніж метоклопраміду (Kirkpatrick et al., 2020).
Дані нерандомізованих досліджень свідчать про потенційну ефективність інших препаратів для в/в введення, зокрема ДГЕ, вальпроєвої кислоти і магнію (поза затвердженими показаннями) (Colman et al., 2005; Sheridan et al., 2015; Gertsch et al., 2014). Як і антиеметики, ці ліки можуть бути корисними в екстрених ситуаціях і для терапії мігренозного статусу (Kabbouche, 2015; Patterson-Gentile, Szperka, 2018). Суматриптан для підшкірного введення є дуже ефективним засобом для лікування мігрені у дорослих, але у дітей його вивчали лише в нерандомізованих обсерваційних дослідженнях (Fujita et al., 2014).
Загалом у настановах зазначено, що фармакологічне лікування слід призначати дітям та підліткам, які не реагують на нефармакологічні засоби і потребують швидкого купірування найтяжчих нападів мігрені, що призводять до втрати працездатності. Парацетамол та ібупрофен є кращими згідно зі всіма рекомендаціями. Можна розглядати застосування триптанів із наданням переваги формі назального спрея.
? Яким препаратам слід надавати перевагу для лікування осіб віком понад 65 років із нападом мігрені?
Обґрунтування
Незважаючи на те що з віком мігрень має тенденцію до ремісії, річна частота нападів серед осіб літнього віку (>65 років) становить 3‑10% (Eigenbrodt et al., 2021; Prencipe et al., 2001). З огляду на збільшення тривалості життя в усьому світі, мігрень в осіб похилого віку ставатиме все більш поширеною проблемою громадського здоров’я. Загалом літній вік супроводжується підвищеною сприйнятливістю до супутніх захворювань, тому на лікування мігрені, ймовірно, впливатимуть інші проблеми зі здоров’ям і, як наслідок, поліпрагмазія (Wijeratne et al., 2019). Крім того, загальні фізіологічні зміни, такі як уповільнення спорожнення шлунка, зміна швидкості метаболізму лікарських засобів у печінці, зменшення маси нирок і швидкості клубочкової фільтрації, які відбуваються з віком, можуть безпосередньо впливати на фармакокінетику і фармакодинаміку (McLean, Le Couteur, 2004).
Дані досліджень
Із більшості досліджень щодо лікування мігрені пацієнтів віком понад 60‑65 років було виключено (Landy, Lobo, 2005). Отже, достовірних доказів стосовно цієї популяції бракує. У нещодавніх випробуваннях нових препаратів для невідкладного лікування нападів мігрені (гепантів, дитанів) осіб старшого віку не виключали (Soni et al., 2020). Однак, згідно із загальним експертним консенсусом, за відсутності протипоказань, не слід відмовляти у призначенні триптанів та інших препаратів для невідкладного лікування лише через вік (Landy, Lobo, 2005).
Парацетамол зазвичай вважається препаратом першої лінії: для літніх осіб рекомендований моніторинг функції печінки, особливо при застосуванні високих доз, з огляду на ризик розвитку печінкової недостатності (Haan et al., 2007; Mathew, Ailani, 2019). Рекомендована добова доза становить <3000 мг на добу. Для пацієнтів із нирковою/печінковою дисфункцією доцільно зменшити дозу на 50‑75% (Landy, Lobo, 2005; Persons, 2002).
АСК та НПЗП слід застосовувати з обережністю в цій популяції з огляду на підвищений ризик артеріальної гіпертензії (АГ), спричиненої НПЗП, ниркової недостатності, шлунково-кишкової кровотечі (ШКК) та виразки, особливо у пацієнтів із виразковою хворобою або ШКК в анамнезі (McLean, Le Couteur, 2004; Persons, 2002). Одночасне приймання інгібіторів протонної помпи та моніторинг функції нирок і печінки можуть допомогти мінімізувати такі НЯ (Haan et al., 2007; Soni et al., 2020). Проте регулярне застосування цих препаратів пов’язане із загостренням ГБ (Liang et al., 2015). Часте приймання НПЗП потребує періодичного моніторингу функції нирок, а також спостереження за будь-яким шкідливим впливом на шлунково-кишкову та серцево-судинну (СС) системи (Burris, 2004; Sarchielli et al., 2006).
Антиеметики – антагоністи дофамінових рецепторів – можуть бути корисними допоміжними засобами лікування і мають застосовуватися з обережністю в осіб літнього віку з огляду на підвищений ризик антихолінергічних та екстрапірамідних ефектів, сонливості, запаморочення та седації (яка може також бути НЯ при застосуванні інших депресантів ЦНС) (Sarchielli et al., 2006; Riggins, Ehrlich, 2022). Зокрема, слід уникати їх призначення особам із хворобою Паркінсона (Mathew, Ailani, 2019). Домперидон не проникає через гематоенцефалічний бар’єр і тому не пов’язаний з екстрапірамідними НЯ або іншими центральними ефектами (Sarchielli et al., 2006).
Застосування похідних ерготаміну та триптанів може бути обмежене через їх судинозвужувальні ефекти (Riggins and Ehrlich, 2022). Триптани можна застосовувати в осіб літнього віку без медичних протипоказань, як-от неконтрольована АГ, серцево-судинні (ССЗ), цереброваскулярні захворювання або патологія периферичних судин (Burris, 2004; Gladstone et al., 2004). Настанова Європейського товариства гіпертензії (ESH, 2023), схвалена Міжнародним товариством гіпертензії (ISH), дає чітке визначення оптимального і нормального артеріального тиску (АТ), а також різних ступенів АГ (Mancia et al., 2023). За недостатності конкретних доказів та з огляду на підвищення АТ, пов’язане із прийманням триптанів (0‑10 мм рт. ст.), розумним підходом є застосування триптанів у літніх осіб, які належать до категорії пацієнтів з оптимальним (систолічний АТ [САТ] <120 мм рт. ст. і діастолічний АТ [ДАТ] <80 мм рт. ст.) чи нормальним (систолічний АТ <129 мм рт. ст. і діастолічний АТ <85 мм рт. ст.) АТ на тлі антигіпертензивної терапії або без неї. Вік сам по собі не є протипоказанням до застосування триптанів, але перед їх призначенням особам від 65 років слід враховувати вікові особливості та фактори судинного ризику. Клінічних свідчень щодо меншої безпеки триптанів після 65 років немає, якщо їх призначати належним чином (Gladstone et al., 2004).
Ласмідитан не викликає вазоконстрикції та тому може застосовуватися в осіб літнього віку із ССЗ або факторами ризику (Mathew, Ailani, 2019). Однак препарат слід застосовувати з обережністю через імовірність НЯ, пов’язаних із його центральною дією, як-то сонливість, запаморочення і втомлюваність (Puledda et al., 2023). Клінічні дослідження ласмідитану здійснювали без виключення осіб із мігренню на основі верхньої межі віку: близько 4% учасників були ≥65 років. У літніх пацієнтів спостерігалася підвищена частота запаморочень і парестезій. НЯ були подібними незалежно від наявності неконтрольованої АГ, ішемічної хвороби серця (ІХС) або аритмій (Kuca et al., 2018; Goadsby et al., 2019). Не рекомендовано керувати автомобілем або працювати із механізмами протягом 8 год після приймання ласмідитану (FDA, 2024).
Гепанти не чинять вазоконстрикції та можуть бути безпечнішим варіантом для осіб літнього віку, зокрема пацієнтів із ССЗ або ризиком їх розвитку (Mathew, Ailani, 2019), але здатні перешкоджати вазодилатації або впливати на АТ. Гепанти можна застосовувати для літніх пацієнтів, коли це доречно (Riggins, Ehrlich, 2022). Клінічне дослідження, в якому вивчали ефективність римегепанту для невідкладного лікування мігрені, здійснювалося без виключення осіб похилого віку (Lipton et al., 2019). Ретроспективний аналіз, присвячений порівнянню безпеки та переносимості римегепанту в молодих пацієнтів (віком 18‑45 років) та учасників віком ≥65 років, показав, що препарат однаково добре переносився в обох групах, і не було суттєвих відмінностей у фармакокінетиці (Croop et al., 2019).
Клінічні дослідження ефективності уброгепанту для гострого лікування мігрені включали учасників віком до 75 років і не виявили клінічно значущих фармакокінетичних відмінностей між старшими і молодшими суб’єктами (Lipton et al., 2019). Проте незначна кількість осіб віком ≥65 років не дозволила визначити, чи реагують вони по-різному (Soni et al., 2020). Пацієнтам із мігренню та термінальною стадією ниркової недостатності варто уникати використання уброгепанту, а для осіб із тяжкою печінковою або нирковою недостатністю слід коригувати дозу. Уброгепант і римегепант взаємодіють із сильними індукторами CYP34A, тому доцільно уникати їх одночасного застосування (Soni et al., 2020).
Пацієнтів слід заохочувати до виявлення та уникнення тригерних факторів (Sarchielli et al., 2006). Вони можуть включати неналежний режим сну або нерегулярне приймання їжі та вживання тригерних продуктів харчування, хоча чітких доказів цього бракує (Schytz et al., 2021).
? Який підхід до невідкладного лікування мігрені рекомендований для осіб з інсультом, іншими ССЗ або неконтрольованою АГ в анамнезі?
Обґрунтування
За останні чотири десятиліття численні дослідження продемонстрували зв’язок між первинним ГБ і такими станами, як інсульт та ІХС. Загальна поширеність ССЗ серед тих, хто страждає на первинний ГБ, за даними кількох досліджень, становить 5% (95% довірчий інтервал [ДІ] 3‑7%) для інсульту і 7% (95% ДІ 5‑10%) для ІХС, що набагато вище, ніж у загальній популяції. З-поміж пацієнтів, які страждають на ГБ, також дуже поширені АГ (24% [95% ДІ 22‑26%]), фібриляція і тріпотіння передсердь (2% [95% ДІ 1‑3%]), а також інші ССЗ (9% [95% ДІ 7‑11%]) (Caponnetto et al., 2021). Важливо враховувати, що певні препарати, які зазвичай використовуються для лікування нападів мігрені, можуть чинити потенційний вплив на судинні функції, оскільки здатні викликати вазоконстрикцію або підвищувати АТ (Chan et al., 2011). Це слід враховувати при лікуванні осіб із серйозними ССЗ.
Дані досліджень
Пероральний парацетамол є безпечним варіантом для осіб із ССЗ, які страждають на мігрень, навіть незважаючи на те що при застосуванні в/в може спричинити артеріальну гіпотензію, на що слід звертати особливу увагу (van der Horst et al., 2020).
Часте приймання НПЗП пов’язане із підвищеним ризиком кровотеч, переважно ШКК, оскільки вони можуть пригнічувати агрегацію та секрецію тромбоцитів шляхом інгібування циклооксигенази 1 (Brunton, Knollmann, 2023). Хоча пацієнтам із ССЗ застосування НПЗП загалом не рекомендоване, їх використання можна розглянути, коли немає інших фармакологічних варіантів. Це слід робити тільки після ретельної оцінки потенційних ризиків.
Зокрема, слід враховувати кілька особливих умов:
Пацієнтам із ССЗ зазвичай призначається довготривала антитромботична терапія, за якої застосування НПЗП ще більше підвищує ризик ШКК, тому їм рекомендовано приймати інгібітори протонної помпи (Schjerning et al., 2020). Важливо консультувати всіх осіб, яким призначають НПЗП разом з одним/кількома антитромботичними засобами, щодо потенційної негативної взаємодії. У тих, хто отримує антитромботичну терапію клопідогрелем, тикагрелором і цилостазолом, приймання НПЗП підвищує ризик кровотеч.
Одночасне застосування НПЗП (переважно ібупрофену, а також напроксену) може пригнічувати антитромбоцитарну дію АСК, яку зазвичай призначають у низьких дозах для первинної та вторинної профілактики ССЗ, а отже, підвищувати ризик ішемічних подій (Catella-Lawson et al., 2001).
У пацієнтів, які отримують антитромботичну терапію, часте застосування НПЗП пов’язане із підвищеним ризиком кровотеч і частоти тромботичних подій, навіть після короткострокового лікування. Тому слід проявляти належну обережність, призначаючи НПЗП; бажано уникати їх використання у хворих, які нещодавно перенесли ІМ або інсульт (Schjerning Olsen et al., 2015).
НПЗП можуть підвищувати АТ або перешкоджати його контролю (Johnson et al., 1994; Trelle et al., 2011). Неселективні НПЗП по-різному впливають на АТ. Індометацин, напроксен та ібупрофен асоційовані з клінічно значущими змінами АТ та вищою частотою розвитку АГ, але лише за щоденного приймання (Armstrong, Malone, 2003). Тому не рекомендовано призначати їх пацієнтам з АГ або тяжкими ССЗ.
За останні 30 років серед наявних анальгетиків, специфічних для лікування мігрені, триптани суттєво змінили ландшафт терапії цього захворювання (VanderPluym et al., 2021). Вони є потужними агоністами рецепторів 5-HT1B/1D і, завдяки своїй активності щодо підтипу 5-HT1B, можуть розглядатися як судинозвужувальні засоби (Razzaque et al., 2002). Широке занепокоєння щодо їх потенційних кардіоваскулярних НЯ обмежило їх використання в осіб із ССЗ або цереброваскулярними захворюваннями, незважаючи на десятиліття реального досвіду, що свідчить про безпеку та ефективність цих засобів для пацієнтів із ССЗ (Thorlund et al., 2017). Окрім того, систематичний огляд даних найбільш релевантних обсерваційних досліджень не виявив жодного зв’язку між застосуванням триптану та СС-ризиком (Cameron et al., 2015). Це пов’язано із патофізіологією ССЗ, в яких судинозвужувальний механізм відіграє незначну роль (Frаk et al., 2022).
На додаток, когортне дослідження G. C. Hall et al. (2004) за участю 63 575 осіб із мігренню, 13 664 з яких приймали триптан, не виявило жодного зв’язку між прийманням триптану та інсультом, іншими СС-ускладненнями або ризиком смерті. Проте достовірність висновків обмежена тим, що пацієнти, які отримували триптани, були класифіковані як такі, що мали низький кардіо- або цереброваскулярний ризик.
У наявних настановах йдеться про недоцільність застосування триптанів пацієнтам із геміплегічною та базилярною мігренню, нещодавно перенесеним ішемічним інсультом, ІХС, вазоспастичною стенокардією та неконтрольованою АГ. Укладачі даних рекомендацій наголошують на відсутності доказів того, що триптани підвищують ризик серцевих нападів або інсульту (Diener, 2020).
ДГЕ – алкалоїд ріжків, який діє на серотонінергічні (5-HT1A, 5-HT1B, 5-HT1F, 5-HT12А і 5-HT2с), дофамінергічні (DA1 і DA2) та адренергічні (α1 і α2) рецептори. ДГЕ має виразну судинозвужувальну дію і впливає на екстракраніальні судини більше, ніж на внутрішньочерепні, без значного впливу на мозковий кровотік (Saper, Silberstein, 2006). Інтенсивне споживання похідних ріжків може бути пов’язане із підвищеним ризиком серйозних ішемічних ускладнень, включно з ерготизмом, тому ДГЕ протипоказаний особам із ССЗ (Roberto et al., 2015).
Ласмідитан – селективний агоніст серотонінових 5-HТ1F-рецепторів, який належить до класу дитанів. Доведено, що він ефективний при невідкладному лікуванні нападів мігрені, навіть у пацієнтів із факторами СС-ризику (Martinelli et al., 2021). Ласмідитан асоційований із низьким ризиком НЯ з боку СС-системи, оскільки не чинить вазоконстрикції (Beauchene, Levien, 2021). Саме тому його можна призначати особам із коморбідними ССЗ (Mathew, Klein, 2019).
Завдяки судинорозширювальним властивостям пептид, кодований геном кальцитоніну (CGRP), відіграє важливу роль не тільки при мігрені, але й фізіологічних та патологічних СС-станах. Антагонізація рецепторів CGRP для гострого лікування мігрені тепер можлива за допомогою гепантів другого і третього поколінь, таких як урогепант, римегепант і завегепант (Rissardo, Caprara, 2022). Зокрема, у клінічних дослідженнях продемонстровано ефективність гепантів для полегшення проявів мігрені, при цьому препарати не викликають прямої вазоконстрикції та не мають протипоказань до застосування у пацієнтів, які перенесли інсульт або ІМ (Argunhan et al., 2022). Отже, на даний час немає свідчень того, що застосування гепантів слід уникати особам із ССЗ, зокрема з інсультом або ІМ. Вазодилатація може бути важливим CGRP-опосередкованим механізмом ішемії, особливо у пацієнтів із захворюваннями дрібних судин, тому їм варто з обережністю застосовувати антагоністи CGRP (Robblee, Harvey, 2022).
У настановах, зокрема рекомендаціях AHS та Тайванського товариства з вивчення головного болю (THS), почали з’являтися коментарі, в яких підкреслюється, що гепанти не викликають звуження судин, а отже, їх можна використовувати у пацієнтів із протипоказаннями до триптанів, зумовленими ССЗ. Німецьке товариство з вивчення головного болю (GHS) дотримується протилежної думки і радить застосовувати гепанти з обережністю. Загалом слід ретельно зважувати доцільність призначення гепантів хворим із високим ризиком судинних катастроф або особам із симптомами судинної недостатності, синдромом Рейно або ураженням дрібних судин (Breen et al., 2021).
? Якими є можливі підходи до лікування менструальної мігрені?
Обґрунтування
Менструальна мігрень включає чисту менструальну мігрень (ММ) і мігрень, пов’язану з менструацією, яка може протікати з аурою або без неї. Зміни рівня гормонів, переважно естрогенів, асоційовані як із ММ (виникає виключно у перший день менструації ± 2 дні [тобто в дні з -2 по +3] принаймні під час 2 із 3 менструальних циклів, але не в інші періоди циклу), так і з мігренню, асоційованою з менструацією (виникає у перший день менструації ± 2 дні [тобто дні з -2 по +3] принаймні у 2 із 3 менструальних циклів, а також додатково в інші періоди циклу) (IHS, 2018; MacGregor et al., 2006). ММ найчастіше виникає на другому десятилітті життя, приблизно із появою менархе, але може змінюватися протягом репродуктивного циклу жінки. Поширеність ММ серед жінок із мігренню варіює від 4 до 70%: досягає піку у віці ~40 років і знижується із натанням менопаузи (Petrovski et al., 2018).
ММ перебігає тяжче (із супутніми нудотою і блюванням, фото- і фонофобією), є тривалішою, є більш інвалідизувальною і рефрактерною до лікування, ніж напади мігрені, що не пов’язані з ММ (Allais et al., 2012). Щоденник головного болю має важливе значення для діагностування мігрені. Проспективне документування днів із ГБ, тяжкості нападів і зв’язку ГБ із менструаціями має вирішальне значення. Ефективність невідкладного лікування доведено у рандомізованих клінічних дослідженнях. У жінок із регулярним менструальним циклом доцільним є застосування короткострокового профілактичного лікування (Tepper, 2006).
Дані досліджень
Фармакологічна терапія
Варіанти лікування гострого нападу, що застосовуються для всіх типів мігрені, також можуть бути використані при ММ. За відсутності протипоказань, більшості пацієнток слід призначати специфічні для мігрені препарати (триптани) як терапію першої лінії (Tepper, 2006). Інші варіанти лікування включають різні анальгетики та протиблювотні засоби, НПЗП, інгібітори циклооксигенази 2 та похідні ріжків, а деякі настанови включають їх усі (Korean Headache Society Guidelines, 2023). За неефективності монотерапії можна використовувати комбіновані препарати.
У кількох дослідженнях з оцінки ефективності триптанів для невідкладного лікування ММ отримано докази на користь суматриптану і комбінації суматриптану із напроксеном (85‑500 мг), золмітриптану, ризатриптану, фроватриптану або алмотриптану, які дозволяють купірувати біль протягом 1‑4 год із частотою відповідей 30‑81% (Allais et al., 2012). Для лікування нападів ММ можна рекомендувати різні триптани, особливо тривалої дії, такі як фроватриптан і наратриптан (Brandes et al., 2009; MacGregor et al., 2010). Їх також призначають як короткострокову профілактику, що слід розпочинати за два дні до очікуваного першого дня менструації та продовжувати протягом п’яти днів (Eigenbrodt et al., 2021).
Комбіновану терапію також слід рекомендувати завдяки сприятливій відповіді, належній переносимості та доступності. Найпоширеніші поєднання препаратів включають триптан із НПЗП (наприклад, суматриптан у дозі 85 мг і напроксен натрію по 500 мг) або НПЗП чи парацетамол із метоклопрамідом. Також може бути запропонований назальний спрей ДГЕ (2 мг) (Christie et al., 2003; Pringsheim et al., 2008).
Ретроспективний аналіз даних двох РКД показав, що лікування перименструальних нападів мігрені ласмідитаном асоціювалося із позбавленням мігренозного болю протягом 2 год, раннім початком ефекту та стійкою ефективністю. Показано найкращий ефект ласмідитану по 200 мг порівняно з іншими дозами, особливо у пацієнток із мігренню та ССЗ або безсимптомними цереброваскулярними захворюваннями (MacGregor et al., 2022). Дитани чинять центральну гальмівну дію, що може погіршити здатність оцінювати можливість керування автомобілем і ступінь шкоди, спричиненої препаратом. Пацієнткам слід рекомендувати утримуватися від керування автомобілем принаймні протягом 8 год після приймання ласмідитану (Diener et al., 2019).
Короткострокова профілактика менструальної мігрені
Жінки, які страждають на ММ, але не отримують повного ефекту від абортивної терапії, можуть бути кандидатами для профілактичного лікування. Пацієнтки із регулярним менструальним циклом і ММ можуть отримати користь від короткострокової профілактики препаратами, що приймаються за кілька днів до початку й під час менструації. Напроксен натрію виявився кращим за плацебо щодо зменшення впливу ММ у двох РКД (Facchinetti et al., 1989; Sances et al., 1990). Можна розглянути призначення мефенамінової кислоти (500 мг тричі на день) для лікування ММ (Al-Waili, 2000). Побічні ефекти із боку травної системи можуть обмежити застосування НПЗП у деяких пацієнток.
Триптани використовуються для короткочасної профілактики ММ, але не схвалені для застосування за цим показанням. Для наратриптану (1 мг на добу протягом п’яти днів, починаючи за два дні до очікуваного початку менструації) і фроватриптану (2,5 мг на добу протягом шести днів перименструально) показано перевагу над плацебо (Diener et al., 2022; Brandes et al., 2009). Є також певні докази ефективності замісної терапії естрогенами, наприклад, трансдермальним естрадіолом (<100 мкг, вводиться протягом шести днів перименструально у вигляді гелю або пластиру) (De Lignieres et al., 1986; Dennerstein et al., 1988). Проте ці дані є непереконливими, оскільки в іншому дослідженні не вдалося виявити ефективності гормональної замісної терапії щодо частоти нападів протягом усього менструального циклу (MacGregor et al., 2006).
Підготувала Наталія Купко
Оригінальний текст документа читайте на сайті www.journals.sagepub.com
Тематичний номер «Неврологія. Психіатрія. Психотерапія» № 1 (72) 2025 р.
