22 червня, 2025

Оцінка ризику інсульту в пацієнток із фібриляцією передсердь

У жінок із фібриляцією передсердь (ФП) відзначається вищий ризик розвитку інсульту порівняно із чоловіками. Та чи залежить ризик інсульту на тлі ФП від віку та профілактики й лікування серцево-судинних захворювань (ССЗ)? H. Buhari et al. провели дослідження з метою описати зв’язок між віком і статтю, відмінності в лікуванні ССЗ залежно від гендерних особливостей та ризик інсульту в жінок із нещодавно виявленою ФП. Пропонуємо до вашої уваги огляд отриманих результатів, висвітлених у статті «Stroke risk in women with atrial fibrillation» (European Heart Journal; 2024; 45; 104‑113).

За останніми даними, жіноча стать є модифікатором ризику інсульту, пов’язаного із ФП, а не незалежним чинником ризику в пацієнтів із ФП (Chapa et al., 2015). Повідомляється, що жіноча стать не асоційована із підвищеною ймовірністю інсульту серед осіб віком <75 років без інших факторів за шкалою оцінки ризику інсульту та системної тромбоемболії у пацієнтів із ФП (CHA₂DS₂-VASc) (Abdel-Qadir et al., 2021). Своєю чергою жінки із ФП більш старшого віку або із вищим балом за CHA₂DS₂-VASc мають вищий ризик інсульту, ніж чоловіки (Nielsen et al., 2018).

Існує кілька потенційних пояснень щодо зумовленої статтю взаємодії факторів ризику загалом і ризику інсульту. Цілком можливо, що жінки більш схильні до розвитку інсульту через біологічно зумовлені чинники ризику, як-то артеріальна гіпертензія (АГ) або цукровий діабет (ЦД), але є також альтернативні гіпотези. Так, у жінок ФП зазвичай виникає у більш старшому віці порівняно з чоловіками, а частота інсультів поступово зростає із віком (Marinigh et al., 2010). Серед пацієнтів похилого віку можуть спостерігатися суттєвіші гендерні розбіжності щодо контролю факторів ризику та антикоагулянтної терапії, тому значущість чинника ризику, наприклад артеріального тиску (АТ), може бути вищою у літніх жінок, ніж у чоловіків (Wandell et al., 2015). Хворі з ФП залишаються у групі ризику неемболічних (атеросклеротичних) інсультів, а CHA₂DS₂-VASc використовується для прогнозу інсульту як в осіб із ФП, так і без неї (Lehtola et al., 2017; Siddiqi et al., 2022).

H. Buhari et al. (2024) зазначають, що інтенсивний контроль серцево-судинних факторів ризику пов’язаний із кращими результатами після встановлення діагнозу ФП (Pol et al., 2018). Окрім того, жінки із ФП, які мають нижчий соціально-економічний статус, можливо, не отримують належну медичну допомогу із приводу ССЗ, а діагноз ФП у них встановлюється вже пізніх стадіях захворювання (Abdel-Qadir et al., 2022; Hagengaard et al., 2021).

H. Buhari et al. (2024) провели популяційне когортне дослідження з метою перевірити гіпотезу, згідно з якою старший вік та недостатнє лікування ССЗ можуть частково пояснювати вищу частоту інсульту в пацієнток із ФП.

Матеріали й методи

Джерела даних та досліджувана когорта

Інформацію із баз даних Плану медичного страхування Онтаріо (OHIP), Канадського інституту медичної інформації (CIHI), Національної системи звітності про амбулаторну допомогу (NACRS) та Інформаційної системи лабораторій Онтаріо (OLIS) було проаналізовано в Інституті клінічних досліджень (ICES) Канади (Campitelli et al., 2018; Schull et al., 2019). На підставі проведеної оцінки у дослідження були включені особи віком ≥66 років, які мешкають у громаді, із діагностованою ФП у період із квітня 2007 р. по березень 2019 р. Діагноз ФП було підтверджено на основі одного запису про захворювання у виписці з лікарні або чотирьох виписаних лікарем рецептів за 365 днів. Індексною датою була дата першого запису про ФП. До дослідження не залучали хворих із діагнозом ФП, встановленим протягом останніх п’яти років, щоб сфокусуватися на пацієнтах із нещодавно виявленою ФП, оскільки метою науковців була оцінка лікування у відповідний період перебігу хвороби. Також були виключені особи із клапанними вадами, адже зумовлений ними підтип ФП асоційований з іншими клінічними, терапевтичними та прогностичними аспектами.

База даних електронних медичних карток первинної медичної допомоги (EMRPC) містить клінічні дані приблизно 400 тис. пацієнтів Онтаріо (Канада), зареєстрованих у період із квітня 2010 р. по березень 2016 р. (Tu et al., 2014). Використовуючи дані осіб із досліджуваної когорти (також включених до EMRPC), вчені порівняли відмінності при вимірюванні АТ залежно від статі.

Також було проаналізоване застосування прямих оральних антикоагулянтів (ПОАК) у загальній когорті хворих, які, ймовірно, не відповідали критеріям для зниження дози незалежно від маси тіла (що було недоступно для більшості учасників). Це були особи віком <80 років із рівнем креатиніну <133 мкмоль/л (1,5 мг/дл) і розрахунковою швидкістю клубочкової фільтрації (рШКФ) ≥50 мл/хв за формулою Співробітництва з епідеміології хронічних хвороб нирок (CKD-EPI). Потім науковці дослідили підгрупу пацієнтів, у EMRPC яких були доступні дані про масу тіла та які мали рШКФ ≥50 мл/хв і відповідали <2 критеріям зниження дози апіксабану (вік ≥80 років, вага ≤60 кг, рівень креатиніну ≥133 мкмоль/л). Очікувалося, що ця категорія хворих відповідатиме критеріям для отримання більшості ПОАК у повній дозі (Hindricks et al., 2021).

Показники для оцінювання

Ключовим незалежним показником для оцінювання була жіноча стать. Супутні чинники, що представляли інтерес для дослідників, включали такі фактори, що впливають на оцінку ризику за CHA2DS2-VASc, як:

серцева недостатність (СН);
АГ;
вік;
ЦД;
раніше перенесений інсульт / транзиторна ішемічна атака;
ураження судин (визначалося як наявність ішемічної хвороби серця або захворювання периферичних судин).

Окрім того, увагу було приділено кільком маркерам медичної допомоги при ССЗ. Так, дослідники оцінювали матеріальну депривацію населення на рівні громади, щоб визначити можливість отримання лікування після діагностування ФП, а також місце первинного встановлення діагнозу ФП: у відділенні невідкладної допомоги (ВНД) чи інших медичних умовах, наприклад амбулаторно (Matheson et al., 2012; Abdel-Qadir et al., 2022).

На додаток, було проаналізовано такі терапевтичні заходи із приводу ССЗ, отримані за рік до встановлення діагнозу ФП: призначення статинів, огляд кардіолога, проведення ехокардіографії, визначення рівня холестерину (ХС) ліпопротеїнів низької щільності (ЛПНЩ) на вихідному рівні та після лікування тощо. Антикоагулянтний статус після діагностування ФП був включений як змінна у часі коваріата. Щоб врахувати мультиморбідність, автори оцінювали рШКФ (за CKD-EPI) та вразливість пацієнтів (на основі даних про попередні госпіталізації за допомогою методів, описаних T. Gilbert et al. [2018]).

Статистичні методи

Для проведення статистичного аналізу відсутні значення ХС ЛПНЩ та рШКФ, а також інші показники оцінки були заповнені за допомогою методу множинного відновлення даних, що дозволило уникнути потенційних похибок. Окрім того, було використано індикаторну змінну, що вказувала на виникнення ішемічного інсульту та кумулятивний ризик під час епізоду. На додачу, вчені застосовували доступні показники рівня ХС ЛПНЩ та рШКФ для підстановки альтернативної відсутньої змінної. Кожний розрахунковий набір даних підлягав статистичному аналізу, після чого оцінки коефіцієнтів регресії та стандартні похибки об’єднувалися із використанням правила Рубіна (Austin et al., 2021; White et al., 2011).

Досліджувана когорта була стратифікована за статтю для порівняння базових характеристик, узагальнених із використанням медіан (з 25-м та 75-м процентилями) для безперервних змінних і підрахунків (у відсотках) для дихотомічних змінних. Враховуючи великий розмір вибірки, автори зосередилися на стандартизованій різниці, щоб визначити значущість нескоригованої різниці за статтю у вихідних характеристиках, оскільки вони меншою мірою залежать від розміру вибірки, ніж критерій за тестом хі-квадрат або критерій Вілкоксона. Стандартизована різниця ≥0,1 вважалася потенційно значущою (Austin, 2009).

До того ж вчені розраховували стандартизовану за віком частоту подій на 100 людино-років із 95% довірчим інтервалом (ДІ). Регресійні моделі ризику відповідно до певних причин були пристосовані для вивчення кореляції між жіночою статтю та ризиком інсульту протягом двох років із поступовим комплексним коригуванням у трьох моделях. Ризик смерті розглядався як конкурентний. Модель 1 включала традиційні фактори ризику, оцінювані за CHA₂DS₂-VASc, як предиктори, при цьому вік був бінарною змінною (66‑74 чи ≥75 років).

Для подальшого аналізу вік розглядали як безперервну змінну з використанням обмежених кубічних сплайнів із п’ятьма вузловими точками, розміщеними на 5; 27,5; 50; 72,5 і 95-му процентилях.

Щоб визначити, чи змінювався показник відносного ризику (ВР) у жінок із віком, було перевірено статистичну значущість ефекту взаємодії віку та статі. Ефект взаємодії був значущим, тому моделі 2 і 3 включали фактори, оцінювані за CHA₂DS₂-VASc, та ефект взаємодії віку/статі. У моделі 3 додатково враховувалися базова мультиморбідність і маркери лікування ССЗ, перелічені вище. Модель 3 також включала антикоагулянтну терапію як чотирирівневу динамічну коваріату (без антикоагулянтів, застосування варфарину, ПОАК у низьких або повних дозах). Для моделей 2 і 3 ВР щодо інсульту, пов’язаного із жіночою статтю, представлений із річними віковими інтервалами. Статистично значущим результатом регресійного аналізу вважали значення р<0,05 (за двобічного рівня значущості).

Результати

Вихідні показники

Унаслідок аналізу даних було виявлено 354 254 осіб, що відповідали критеріям включення у дослідження (з яких 48,8% жінок) віком ≥66 років із діагностованою ФП. Середній вік становив 78 років. Жінки були старші за чоловіків, причому 25,9% жінок були віком від 85 років (порівняно із 16,1% чоловіків). У жінок діагноз ФП частіше ставили у ВНД, ніж у чоловіків (30,4 та 24,7% відповідно).

Чоловіки частіше страждали на ЦД і ССЗ, тоді як жінки – на АГ та мали нижчу рШКФ. Жінки із меншою ймовірністю вимірювали рівень ХС ЛПНЩ (49% жінок і 54,7% чоловіків) або приймали статини (48,3% жінок і 59,6% чоловіків) упродовж одного року до встановлення діагнозу ФП. Це відображалося у вищих вихідних показниках рівня ХС ЛПНЩ у жінок порівняно із чоловіками: середнє значення для жінок – 2,2 ммоль/л, для чоловіків – 1,9 ммоль/л. За рік до визначення діагнозу ФП 11,6% жінок та 16,9% чоловіків були обстежені лікарем-кардіологом. Стандартизована різниця для всіх наведених порівнянь становила ≥0,1; стандартизована різниця між чоловіками та жінками для решти базових характеристик була <0,1.

Менеджмент пацієнтів після встановлення діагнозу ФП

Протягом двох років після індексної дати 30,7% жінок були обстежені лікарем-кардіологом порівняно із 36,9% чоловіків. Жінкам рідше виписувалися рецепти на статини, ніж чоловікам (54,2 vs 65,3%) після виявлення ФП. Відмінності щодо показників ехокардіографії були мінімальними: її проводили 63,5% та 67,3% жінок і чоловіків відповідно. Що стосується застосування антикоагулянтної терапії, різниці майже не було (її отримували 61,5 жінок і 61,4% чоловіків). Однак більша частка жінок (20,3%), ніж чоловіків (15,7%), отримувала ПОАК у низьких дозах. Також було показано, що ПОАК у менших дозах частіше призначалися жінкам за відсутності критеріїв для зниження дози.

Зв’язок між статтю та інсультом

Під час дослідження було зареєстровано 7692 випадки ішемічних інсультів (у 2,2% пацієнтів) і 81 834 летальних випадки (23,1%) упродовж двох років після встановлення діагнозу ФП. Стандартизована за віком частота ішемічного інсульту становила 1,4 (95% ДІ 1,3‑1,4) на 100 людино-років у жінок і 1,1 (95% ДІ 1,1‑1,2) на 100 людино-років у чоловіків. Стандартизований за віком рівень смертності становив 10,7 (95% ДІ 10,6‑10,9) на 100 людино-років у жінок і 13,9 (95% ДІ 13,8‑14,1) на 100 людино-років у чоловіків. Кумулятивні криві частоти інсульту залежно від статі показані на рисунку 1.

Рис. 1. Сукупна частота випадків інсульту в чоловіків і жінок після встановлення діагнозу ФП
Адаптовано за H. Buhari et al. (2024)

Показники ВР інсульту, пов’язаного із жіночою статтю, за моделями 1‑3 відображені на рисунку 2. Було виявлено, що жіноча стать корелювала із суттєвим підвищенням ризику інсульту (ВР 1,27; 95% ДІ 1,21‑1,32; р<0,001). При цьому мала місце значуща взаємодія між віком і статтю (р=0,001). При повторному аналізі дослідники встановили, що ВР, асоційований із жіночою статтю, був значно вищим у пацієнток віком >80 років, але без значної різниці за статтю щодо ймовірності інсульту серед молодших хворих. ВР, асоційований із жіночою статтю, з поправкою на маркери лікування ССЗ був невисоким.

Примітка: Модель 1 включала традиційні фактори ризику за CHA₂DS₂-VASc, як-то застійна СН, АГ, вік 66‑74 і ≥75 років, ЦД, інсульт, судинні ураження та жіноча стать. Моделі 2 і 3 включали ефект взаємодії між віком і статтю, причому вік розглядався як безперервна змінна із використанням обмежених кубічних сплайнів із п’ятьма вузловими точками, розміщеними на 5; 27,5; 50; 72,5 і 95-му процентилях. Модель 3 також включала базову мультиморбідність, маркери лікування ССЗ та антикоагулянтну терапію як динамічну коваріату.

Рис. 2. Скоригований ВР інсульту, пов’язаний із жіночою статтю
Адаптовано за H. Buhari et al. (2024)

Оцінка АТ

Загалом було виявлено 7412 осіб (з яких жінок – 49,7%) із доступними вимірюваннями АТ до або після встановлення діагнозу ФП. Із них 6296 осіб (з яких жінок – 50,2%) мали доступні показники АТ протягом одного року до визначення діагнозу ФП. Вчені зафіксували, що учасники з доступними даними щодо АТ із меншою ймовірністю стикалися з матеріальною депривацією. Середній час між вимірюванням АТ і встановленням діагнозу ФП був 42 дні. Середній показник задокументованого систолічного АТ (САТ) до визначення діагнозу ФП був вищим у жінок (130 мм рт. ст.), ніж у чоловіків (128 мм рт. ст.). Не було зареєстровано відмінностей щодо середнього значення діастолічного АТ (72 мм рт. ст. у представників обох статей).

Також дослідники виявили 6110 осіб (з яких жінок – 49,7%), які мали доступні вимірювання АТ протягом двох років після встановлення діагнозу ФП, а також зроблені в середньому через 21 день після цього. САТ після визначення діагнозу ФП залишався значно вищим у жінок (128 мм рт. ст.) порівняно із чоловіками (середній показник – 124 мм рт. ст.), але щодо діастолічного АТ різниці не було (70 мм рт. ст. у представників обох статей).

Обговорення

У популяційному дослідженні науковці H. Buhari et al. (2024) вивчали вплив статі на ризик інсульту в осіб із ФП залежно від віку та отримуваної терапії з приводу ССЗ. Згідно з результатами, у пацієнток із ФП спостерігалася вища частота розвитку інсульту, при цьому вони із меншою ймовірністю проходили обстеження лікарями-кардіологами, визначали рівень ХС ЛПНЩ або приймали статини порівняно із чоловіками. Жінки із ФП також мали вищі рівні ХС ЛПНЩ і АТ, ніж чоловіки. ВР для інсульту, пов’язаний із жіночою статтю, зростав залежно від віку. Відповідно, підвищений ризик інсульту мали пацієнтки більш старшого віку (>80 років) (рис. 3).

Примітки: Вищий ризик інсульту серед жінок із ФП порівняно з чоловіками може бути пов’язаний із різницею в отриманні лікування ССЗ. Відповідно, нівелювання цієї різниці залежно від статі може зменшити ймовірність виникнення інсульту в пацієнток із ФП.
* Інші фактори ризику, оцінювані за CHA2DS2-VASc, включали застійну СН, АГ, вік 66‑74 та ≥75 років, ЦД, захворювання судин, жіночу стать; ** мається на увазі до чи після встановлення діагнозу ФП.
Рис. 3. Підвищення ризику інсульту на тлі ФП залежно від статі та інших факторів ризику
Адаптовано за H. Buhari et al. (2024)

Зокрема, було підтверджено, що вік впливає на зв’язок між статтю та інсультом при ФП, причому жіноча стать незалежно корелює із вищим ризиком у пацієнток віком >80 років, але не у молодших осіб. У жінок діагноз ФП зазвичай встановлюють у більш старшому віці, ніж у чоловіків, до того ж асоційована із віком поширеність факторів серцево-судинного ризику швидше збільшується у жінок, ніж у чоловіків (Jousilahti et al., 1999; Pana et al., 2021). Цей факт підкріплюється отриманими даними про те, що літні жінки із меншою ймовірністю застосовують лікування ССЗ, ніж чоловіки (Walli-Attaei et al., 2020; Pinho-Gomes et al., 2021).

Антикоагулянтна терапія є основним підходом до профілактики інсульту при ФП, але необхідно також враховувати фактори ризику розвитку атеросклерозу (Pathak et al., 2014). H. Buhari et al. (2024) виявили, що жінки із ФП рідше отримували лікування статинами, незважаючи на вищий рівень ХС ЛПНЩ. У низці обсерваційних досліджень було показано, що використання статинів і зменшення вмісту ХС ЛПНЩ пов’язані з нижчим ризиком інсульту в пацієнтів із ФП (Shweikialrefaee et al., 2023; Kumagai et al., 2017). Однак бракує даних рандомізованих контрольованих випробувань на підтвердження користі статинів саме в популяції хворих на ФП. Цілком можливо, що менша ймовірність інсульту, пов’язана із впливом статинів і нижчим рівнем ХС ЛПНЩ, вказує на те, що вони є маркерами кращого лікування ССЗ загалом, а не безпосередньо сприяють зниженню ризику інсульту.

У поточному дослідженні первинний діагноз ФП у жінок частіше встановлювали у ВНД, що асоціювалося із гіршими наслідками, ніж у разі діагностування в інших медичних умовах. Подібні результати були виявлені при аналізі проспективного реєстру даних, який охоплював 47 країн (Healey et al., 2016). H. Buhari et al. (2024) припустили, що вища частота встановлення первинного діагнозу ФП у ВНД серед жінок відображає менший доступ до медичної допомоги із приводу ССЗ, що підтвердилося нижчими показниками консультування лікарем-кардіологом до та після виявлення ФП. В інших дослідженнях було продемонстровано, що звернення до лікаря-кардіолога після встановлення діагнозу ФП корелювало із меншою кількістю випадків інсульту та інших несприятливих наслідків (Abdel-Qadir et al., 2022; Perino et al., 2017). З іншого боку, вища частота виявлення ФП у ВНД серед жінок може бути пов’язана із більшим тягарем симптомів у пацієнток із ФП (Gleason et al., 2019).

На додаток, H. Buhari et al. (2024) внаслідок аналізу підгрупи пацієнтів із доступними даними щодо АТ виявили, що жінки мали вищий САТ, ніж чоловіки, до та після встановлення діагнозу ФП. При цьому відомо, що вищий АТ корелює із більшою ймовірністю виникнення інсульту при ФП (Kodani et al., 2016; Ishii et al., 2017). Одну із перших моделей для прогнозування ризику інсульту при ФП було отримано у Фремінгемському дослідженні (Wang et al., 2003). Згідно із цією моделлю, підвищення САТ на кожні 10 мм рт. ст. асоціювалося із відносним зростанням частоти інсульту на 10%. Зв’язок між вищим АТ і ризиком інсульту було підтверджено даними останніх досліджень щодо пацієнтів, які приймали антикоагулянти (Vemulapalli et al., 2016; Rao et al., 2015). Вплив АГ може посилюватися іншими факторами ризику інсульту більшою мірою у жінок, ніж у чоловіків (Chen et al., 2021; Lai et al., 2015).

Висновки

Таким чином, у жінок із ФП діагноз частіше встановлюють у ВНД, ніж в інших медичних умовах, вони рідше обстежуються лікарем-кардіологом, отримують статинотерапію та проходять тестування на рівень ХС ЛПНЩ, а також частіше мають вищі рівні САТ і ХС ЛПНЩ порівняно із чоловіками. Відмінності щодо ризику інсульту залежно від статі виявилися менш значущими після врахування показників медичної допомоги із приводу ССЗ. Отримані результати дослідження підкреслюють необхідність зменшення гендерної нерівності в лікуванні ССЗ у хворих похилого віку із ФП, оскільки вона може лежати в основі вищого ризику інсульту серед жінок.

Підготувала Олена Коробка

Тематичний номер «Неврологія. Психіатрія. Психотерапія» № 2 (73) 2025 р.

Номер: Тематичний номер «Неврологія. Психіатрія. Психотерапія» № 2 (73) 2025 р.