10 квітня, 2021
Антагоністи рецепторів N-метил-D-аспартату в лікуванні нейродегенеративних розладів: роль мемантину
Хвороба Альцгеймера (ХА) – нейродегенеративний розлад, що характеризується незворотною прогресуючою втратою пам’яті та зниженням когнітивних функцій із порушенням щоденної активності, поведінки, мови й зорово-просторового сприйняття. На ХА страждає близько 26 млн людей у всьому світі. На сьогодні для терапії ХА доступна низка препаратів, однак при їх застосуванні вдається переважно досягти полегшення симптомів, але не вилікувати хворобу. Метою огляду D. Olivares et al. було детальніше розглянути фізіологічну роль та переваги антагоністів рецепторів N-метил-D-аспартату (NMDA) в лікуванні ХА та інших нейродегенеративних розладів, як-от судинна деменція (СД) та хвороба Паркінсона (ХП), з акцентом на мемантині. Також висвітлено останні досягнення у вивченні патологічних процесів, що лежать в основі цих захворювань. Пропонуємо до вашої уваги основні положення даного матеріалу, розміщеного у виданні Current Alzheimer Research (2012; 9 (6): 746‑758).
Взаємозв’язок патогенезу ХА та лікування антагоністами NMDA-рецепторів
ХА – найпоширеніший тип деменції серед осіб віком від 65 років, на який припадає ~60‑70% випадків (Lahiri et al., 2004). Найвиразнішим раннім симптомом ХА є втрата короткочасної пам’яті (амнезія). В міру прогресування розладу когнітивні порушення включають: труднощі з відтворенням або розумінням розмовної чи письмової мови (афазія), виконанням рухів (апраксія), втрату сприйняття (агнозія) та дезорієнтацію (Delacourte, 2006). ХА також може супроводжуватися змінами в поведінці, як-то спалахи насильства або надмірна пасивність, за відсутності таких проявів у минулому (Esposito et al., 2010; Scarmeas et al., 2007). Поступово втрачаються основні фізіологічні функції, що без належного лікування призводить до смерті.
Когнітивні порушення при ХА спричинені здебільшого загибеллю холінергічних нейронів у базальній ділянці переднього мозку (Stahl, 2000). Тож при ХА у мозку має місце дефіцит ацетилхоліну (АХ) та класичних маркерів холінергічних нейронів холінацетилтрансферази й ацетилхолінестерази (Herholz, 2008).
Патогенез ХА зазвичай характеризується накопиченням нерозчинного амілоїдного білка (Randall et al., 2010). Останній продукується внаслідок амілоїдогенного процесингу, якому піддається білок-попередник амілоїду (APP), після чого утворюються позаклітинні амілоїдні бляшки, що містять β-амілоїдний пептид (Aβ). Ці та інші патологічні ознаки спричиняють анатомічні й функціональні порушення нейромедіаторних систем (Schwab, McGeer, 2008; Lee et al., 2010). Хоча генетичні, біохімічні та невропатологічні дані вказують на утворення Aβ та амілоїдних бляшок як основу патогенезу ХА, етіопатологія хвороби залишається до кінця незрозумілою (Selkoe, 2001). Чимало даних свідчать про полігенний та багатофакторний характер ХА (Tanzi, Bertram, 2005). Є докази того, що розчинні агрегати лігандів Aβ і похідних Aβ, здатних до дифузії, націлені на синапси, тож їх зникнення спричиняє погіршення пам’яті та клітинну дисфункцію (O’Brien, Wong, 2010).
Наявні переконливі докази щодо підтвердження впливу порушення регуляції глутамату на патофізіологію нейродегенеративних розладів та ексайтотоксичності (Hynd et al., 2004). Відповідно, глутаматні NMDA-рецептори є одними з основних мішеней для терапії ХА. Вони широко розподілені по всій ЦНС і посідають важливе місце у синаптичній пластичності та клітинних процесах, що лежать в основі навчання й пам’яті (Castellano et al., 2001). NMDA-рецептори впливають на пошкодження нейронів, що пов’язане з багатьма неврологічними розладами, включно з ішемією, епілепсією, травмами головного мозку, деменцією та нейродегенеративними захворюваннями (Kemp, McKernan, 2002). Патологічне підвищення рівня глутамату здатне спричинити надмірну стимуляцію NMDA-рецепторів, що може призвести до клітинної дисфункції та смерті (Greene, Greenamyre, 1996).
Застосування холінергічних препаратів, таких як донепезил, ривастигмін і галантамін, є основними методами лікування ХА, що базуються на підвищенні доступних рівнів АХ у нейронах, які вижили. Однак немає даних, що вони запобігають загибелі нейронів або прогресуванню хвороби (Forette, Hauw, 2008; Raschetti et al., 2007).
На сьогодні наявні потенційні нейропротекторні засоби, що практично повністю блокують активність NMDA-рецепторів, тому асоційовані з низкою побічних ефектів. Повна блокада NMDA-рецепторів може призвести до загибелі нейрональних клітин (Wood, 1998). Це підтверджує важливу роль цих рецепторів у нормальних нейрональних процесах та пояснює, чому клінічні випробування багатьох антагоністів NMDA-рецепторів не продемонстрували їх ефективність щодо певних нейродегенеративних захворювань. Антиексайтотоксична терапія має забезпечувати блокування надмірної активації NMDA-рецепторів, зокрема для уникнення розвитку несприятливих явищ.
Мемантин – препарат із нейропротекторними властивостями, частковий антагоніст NMDA-рецепторів. Надмірний рівень глутамату призводить до нейротоксичності, частково через надмірну активацію NMDA-рецепторів. Мемантин блокує ці рецептори, сприяючи нормалізації стану глутаматергічної системи, зменшенню когнітивної дисфункції та поліпшенню пам’яті. Основою терапевтичної дії мемантину є його неконкурентне зв’язуванні з NMDA-рецепторами, внаслідок чого низька афінність і швидка кінетика зв’язування зумовлюють збереження фізіологічної функції рецептора. Це зумовлює хорошу переносимість препарату та низьку частоту несприятливих подій.
Застосування мемантину при ХА
Мемантин схвалений Управлінням із санітарного нагляду за якістю харчових продуктів та медикаментів США (FDA) для лікування ХА помірного й тяжкого ступеня (Rossi, 2006).
Доклінічні дані свідчать, що опосередкована NMDA-рецепторами ексайтотоксичність може бути пов’язана з аномальним відкладенням Aβ при ХА. Встановлено, що мемантин знижує рівень секретованого APP та Aβ-пептиду в культурах нейронів та у трансгенних мишей APP-Swe+PS1 (Ray et al., 2010; Alley et al., 2010). Aβ змінює структуру нейронів за допомогою механізмів, у які залучені NMDA-рецептори, а їх інгібування може зменшити токсичну дію Aβ.
За даними систематичних оглядів рандомізованих контрольованих досліджень, мемантин чинив незначущий, але вагомий позитивний вплив на когнітивну функцію, настрій, поведінку та здатність виконувати щоденні справи при помірній і тяжкій формі ХА (Emre et al., 2008; Wilcock et al., 2008). Важливо, що препарат не спричиняв серйозних побічних ефектів, які переважно пов’язані з високоафінними блокаторами NMDA-рецепторів. Зазвичай вони були рідкісними, порівнянними із такими для плацебо та включали запаморочення, періодичні дисфорію/ажитацію, закреп, діарею, нудоту, задишку, головний біль, слабкість тощо (Farlow et al., 2008; Rossom et al., 2004). Таким чином, застосування мемантину для модуляції глутаматергічної функції може являти собою корисну стратегію лікування ХА, що підтверджено даними успішних клінічних випробувань.
Оскільки ефективність та безпеку мемантину показано в плацебо-контрольованих дослідженнях за участю осіб із помірною та тяжкою ХА, можна очікувати, що комбінація мемантину та інгібіторів холінестерази також буде добре переноситися й забезпечувати синергетичний ефект завдяки різним механізмам дії (Rountree et al., 2009; Schmitt et al., 2006). Крім того, як дані досліджень in vitro, так і отримані у клінічних умовах вказують на відсутність медикаментозної взаємодії між інгібіторами холінестерази та мемантином (Wenk et al., 2004).
Дослідження щодо застосування мемантину в пацієнтів із СД
СД – дегенеративне цереброваскулярне захворювання, яке призводить до прогресувального зниження пам’яті та когнітивного функціонування. СД посідає друге після ХА місце за поширеністю як форма деменції, і вони часто співіснують. СД потрібно диференціювати від інших причин деменції, таких як ХА, деменція з тільцями Леві та ХП.
Дефіцит кисню та глюкози супроводжується підвищенням позаклітинного глутамату як при ішемічному ураженні мозку, так і пошкодженні черепно-мозкових нервів (Arundine, Tymianski, 2004). Це призводить до надмірної активації NMDА-рецепторів та масивного притоку Са2+. Крім того, відбуваються адгезія і трансміграція лейкоцитів, що призводить до активації запальної реакції (Huang et al., 2006). Зазвичай ураження мозку після ішемічного пошкодження починається з початкової оборотної стадії, коли нейрони стають некротичними. Розширення пошкодженої ішемічної зони можна зупинити шляхом блокування опосередкованої NMDA-рецепторами деполяризації (Lu et al., 2005).
Мемантин був охарактеризований як ефективний і добре переносимий засіб для лікування СД легкого та помірного ступеня тяжкості у рандомізованих клінічних дослідженнях (Wilcock et al., 2002; Mobius, Stoffler, 2003).
Роль NMDA-рецепторів у патогенезі ХП
ХП – другий за частотою нейродегенеративний прогресувальний розлад після ХА, що являє собою суттєвий тягар для суспільства (de Lau, Breteler, 2006). Класичні клінічні симптоми включають тремор м’язів, брадикінезію, ригідність, акінезію. В основі ХП лежить втрата дофамінергічних нейронів у компактній частині чорної субстанції мозку (SNpc), яка іннервує смугасте тіло. Загибель клітин може також поширюватися на інші ділянки мозку, що призводить до значної загибелі нейронів. Нерідко у хворих на ХП виявляють деменцію.
На сьогодні фармакотерапії, що здатна повністю вилікувати ХП, не існує, але контролю симптомів можливо досягти. Найефективніші методи лікування базуються на поповненні втрат дофаміну шляхом використання L-дофи (леводопи) або агоністів дофамінових рецепторів праміпексолу чи ропініролу. Незважаючи на те що з моменту появи леводопи на фармаринку виживання хворих при ХП значно поліпшилося, дія препарату асоційована з розвитком дискінезії, зменшенням довільних та наявністю мимовільних рухів (Guttman et al., 2001).
Як повідомлялося, антагоністи NMDA-рецепторів асоційовані з нейропротекторними властивостями (Nash et al., 2000). NMDA-рецептори, локалізовані в субталамічному ядрі, також відіграють певну роль у підтриманні патологічної гіперактивності. Цей процес спостерігався при вивченні моделі індукованого 6-гідроксидофаміном паркінсонізму в щурів, а введення антагоніста NMDA-рецепторів у субталамічне ядро нормалізувало активність базальних гангліїв (Blandini et al., 2001). NMDA-рецептори також містяться в дофамінергічних нейронах SNpc. Є дані, що антагоністи NMDA-рецепторів підвищують вивільнення дофаміну в смугастому тілі in vivo, тож, з огляду на це, можуть бути корисними при ХП (Del Arco et al., 2008).
Роль мемантину в лікуванні ХП
У межах досліджень було доведено помірний ефект мемантину в пацієнтів із ХП. NMDA-рецептори, що містяться у базальних гангліях, відіграють певну роль у розвитку симптомів ХП. Мемантин блокує іонний канал NMDA та чинить терапевтичну дію шляхом впливу на глутаматергічну передачу (Sobolevsky et al., 1998).
Механізм дії мемантину полягає у нормалізації кортикостріатної глутаматергічної активності та/або субталамопалідарних шляхів, які є надмірно активними при ХП. Протипаркінсонічний та синергетичний ефект мемантину може бути пов’язаний з інгібуванням глутаматергічної передачі у смугастому тілі. Внаслідок цього нейрони смугастого тіла є ГАМКергічними та чинять інгібувальний вплив, що приводить до зниження гальмування нігростріатних дофамінергічних нейронів у SNpc і, відповідно, підвищення вивільнення дофаміну.
З метою вивчення первинної ефективності мемантину було проведене подвійне сліпе перехресне дослідження (Merello et al., 1999). Загалом 12 пацієнтів з ідіопатичною ХП рандомізували для приймання мемантину чи плацебо протягом двох тижнів; дозу препарату підвищували з 10 до 30 мг/добу на 7-й день; наступним етапом було застосування леводопи одноразово в кожній групі. Супутні препарати для лікування ХП (але не амантадин) приймали п’ять пацієнтів. Як і очікувалося, мемантин чинив виразну протипаркінсонічну дію щодо зменшення брадикінезії та тремору в стані спокою. Синергетичний ефект леводопи та мемантину був очевидним при оцінці рухової функції. Побічні явища, переважно сонливість та нудота, спостерігалися з однаковою частотою в обох групах.
Окрім того, для додаткової оцінки ефективності мемантину було проведене рандомізоване контрольоване дослідження за участю пацієнтів, які страждали на деменцію з тільцями Леві або деменцію при ХП. Згідно з отриманими результатами, мало місце поліпшення більшості параметрів за шкалою загального клінічного враження (CGI) у групі мемантину порівняно із плацебо (Aarsland et al., 2009; Emre et al., 2010). До того ж спостерігалися краща відповідь на лікування мемантином (за частоти побічних явищ, подібної до такої в групі плацебо), зниження частоти проявів дискінезії, пов’язаної із застосуванням леводопи, та зменшення ефекту «вимкнення» (Litvinenko et al., 2010; Varanese et al., 2010).
Висновки
В огляді D. Olivares et al. (2012) висвітлено унікальну роль мемантину в комплексному лікуванні ХА, СД та ХП, як препарату, який відкриває ширші можливості для досягнення сприятливих результатів у пацієнтів. За даними досліджень, мемантин позитивно впливає на когнітивну функцію, і це підтверджує гіпотезу про те, що нейротоксичність глутаматергічної надмірної стимуляції пов’язана з деменцією. Нейропротекторні властивості мемантину також були продемонстровані в експериментальних умовах in vitro. Проте необхідні подальші дослідження, щоб з’ясувати, чи можуть мемантин та холінергічні препарати чинити взаємодоповнювальну або навіть синергетичну дію. Окрім того, мемантин показав ефективність при ХП як перспективний новий варіант лікування. Важливо, що мемантин зазвичай добре переноситься, тому можливе його поєднання з іншими терапевтичними стратегіями як при ХА, так і ХП.
Мемантин був схвалений для застосування в осіб із ХА легкого та середнього ступеня тяжкості, та результати лікування є помірними. Тому наразі розробляється друге покоління препаратів на основі адамантану, похідним якого є мемантин, для поліпшення його клінічної ефективності. Насамкінець автори зауважують, що, з огляду на значну кількість даних про активність NMDA-рецепторів при ХА, СД та ХП, роль мемантину та інших препаратів класу антагоністів NMDA-рецепторів у лікуванні цих захворювань із часом зростатиме.
Підготувала Олена Коробка
Тематичний номер «Неврологія, Психіатрія, Психотерапія» № 1 (56) 2021 р.
