13 січня, 2024
Герпесвірусна інфекція в практиці невролога з позиції доказової медицини
За матеріалами Науково-практичної фахової школи-семінару «Клінічний практикум для невролога» (19 вересня 2023 р.)
Метою Науково-практичної фахової школи-семінару «Клінічний практикум для невролога», що відбулася з онлайн трансляцією наживо в Івано-Франківській, Чернівецькій та Тернопільській областях, була підтримка безперервного професійного розвитку неврологів, психіатрів, нейрохірургів та лікарів загальної практики – сімейної медицини навіть у складні воєнні часи. Серед актуальних тем у межах заходу обговорювалася роль вірусів герпесу в розвитку підгострих, гострих і хронічних неврологічних станів. Про сучасне уявлення щодо герпесвірусної інфекції (ГВІ) за уражень нервової системи, зокрема про аспекти еволюції вірусів, їх діагностування та лікування, розповів асистент кафедри неврології Львівського національного медичного університету імені Данила Галицького, к.мед.н. Назар Олегович Негрич.
Віруси герпесу: біологічна класифікація
Герпесвіруси (Herpesviridae) – родина ДНК-вмісних вірусів, які можуть уражати людину та тварин. Нині відомо близько 200 вірусів, здатних викликати захворювання людини, які розділили на вісім типів.
Класифікація родини герпесвірусів за біологічними властивостями може бути представлена так:
- α-Герпесвірус – герпесвіруси людини 1 та 2-го типів (ГВЛ‑1, ГВЛ‑2), які також є вірусами простого герпесу 1 та 2-го типів (ВПГ‑1, ВПГ‑2); герпесвірус людини 3-го типу (ГВЛ‑3 – вірус вітряної віспи та оперізувального герпесу (ОГ). Вони дуже швидко поширюються, мають короткий цикл репродукції в клітинах, зумовлюють цитоліз і латентну інфекцію в нейронах.
- β-Герпесвіруси – герпесвірус людини 5-го типу (ГВЛ‑5, цитомегаловірус (ЦМВ) – збудник цитомегаловірсуної інфекції; герпесвірус людини 6-го типу (ГВЛ‑6); герпесвірус людини 7-го типу (ГВЛ‑7). Вони повільно розмножуються, спричиняють цитомегалію, мають тропність до слинних залоз, сечових шляхів, шийки матки та нирок.
- γ-Герпесвіруси – герпесвірус людини 4-го типу (ГВЛ‑4, вірус Епштейна – Барр [ВЕБ]), герпесвірус людини 8-го типу (ГВЛ‑8). Вони інфікують лімфоїдні клітини, мають тропізм до Т- і В-лімфоцитів із тривалою персистенцією в них, спричиняють лімфопроліферативні хвороби.
Епідеміологія
Як зауважив Назар Олегович, сьогодні ГВІ залишається нагальною проблемою системи охорони здоров’я. Герпесвірусами інфіковано 90‑95% населення (зазвичай віруси перебувають у латентному стані, не є шкідливими).
В організмі з імунною системою, що нормально функціонує, вони циркулюють безсимптомно та можуть мати стимулювальний вплив на імунітет хазяїна (аутоімунність).
За статистичними даними, щорічно на генітальний герпес (ГГ) хворіють близько 500 тис. осіб. Хоча насправді ця кількість є значно більшою, оскільки у багатьох хворих інфекція залишається недіагностованою внаслідок значної поширеності субклінічних та атипових форм (Lan and Luo, 2017).
Своєю чергою, захворюваність на ОГ у різних країнах становить 0,4‑1,6 випадку на 1000 осіб на рік у віковій групі до 20 років і 4,5‑11,8 випадку – у старших вікових групах.
Відомо, що близько 1‑1,5% усіх ГВІ супроводжуються захворюваннями нервової системи; із них у 14‑30% випадках тривало зберігаються залишкові явища, тоді як летальність за ураження нервової системи коливається від 5 до 70% залежно від клінічної форми захворювання (Baidwin et al., 2018).
Роль ГВІ у патогенезі аутоімунних та неврологічних розладів
Випадки ГВІ за імуносупресії (зі смертельним результатом) посідають друге місце (15,8%) серед вірусних захворювань, поступаючись лише випадкам інфекцій вірусом гепатиту (35,8%). Особливо небезпечні форми ГВІ – реактивована (в імуноскомпроментованих пацієнтів та за імунокомпетентного стану), а також персистувальна активна (Meydiang-Lamade et al., 2012).
ВПГ залучені до патогенезу дисемінованого енцефаломієліту, лейкоенцефалопатії, дрібновогнищевої демієлінізації, кріоглобулінемічного васкуліту, асептичного лептоменінгіту, а також церебральної ішемії різного ступеня виразності та розвитку пухлин головного мозку.
Є теорія, згідно з якою розсіяний склероз (РС) спричиняють два віруси: перший уражає імунну систему, другий – нервову. У разі РС у крові та цереброспинальній рідині можуть визначатися такі представники герпесвірусів, як ВПГ (29%), ВЕБ (50%), ЦМВ (25%), ГВЛ‑6 (46,8%). Зокрема, у 70% хворих на РС виявляють ДНК вірусів у різних поєднаннях. ГВІ до того ж може бути залученою як у дебюті РС, так і в його маніфестації, та навіть призводити до летального результату (Tejada-Simon et al., 2003).
ГВЛ‑1 є причиною лабіального та назального герпесу. Його ускладненнями можуть бути серозний лімфоцитарний менінгіт, скроневий некротично-геморагічний енцефаліт), стовбуровий енцефаліт тощо. Також можливі ураження спинного мозку (частіше – шийного відділу; фокальний або поперековий мієліт), периферичної нервової системи (ідіопатичний параліч Белла, хронічна невралгія трійчастого нерва, неврит 8-ї пари черепних нервів, гостра полірадикулонейропатія).
Характерні ранні ускладнення: внутрішньочерепна гіпертензія, вклинення головного мозку, геморагічні ускладнення, гострий некроз сітківки, ішемічні інфаркти мозку, серцеві аритмії.
Відтерміновані ускладнення асоційовані з тяжкими захворюваннями (аутоімунні хвороби, зокрема РС, гострий дисемінований ецефаломієліт, хвороба Альцгеймера [ХА], шизофренія, паркінсонізм, депресія, біполярний афективний розлад [БАР], дитяче ожиріння, синдром хронічної втоми, розлади спектра аутизму, анорексія). До інших форм вірусних уражень належать герпетичний панарицій (зазвичай виникає у спортсменів-борців), очний герпес (кератит), неонатальний герпес, а також когнітивний дефіцит, що розвивається у хворих на БАР і ХА, хоча це передусім визначається спадковістю пацієнта. Нелікований герпетичний панарицій може спричинити герпетичний енцефаліт. ВПГ‑1 та ВПГ‑2 після первинного інфікування назавжди вбудовуються в геном клітини-господаря і ніколи не будуть еліміновані імунною системою. Крім того, вірус проникає до нервових закінчень у шкірі та переміщається по них до ядра чутливого нейрона, розташованого в ганглії, де переходить у латентну стадію. ВПГ‑1 також є одним з імовірних чинників ризику розвитку ХА, оскільки вірусна ДНК локалізується у β-амілоїдних бляшках, наявність яких типова для цієї хвороби (de Paula, 2022).
ГВЛ‑3, на відміну від ГВЛ‑1, латентність якого обмежена гангліями, може бути латентним у черепних нервах, дорсальних корінцях і гангліях вегетативної нервової системи у понад 90% здорових дорослих. Інфікування ГВЛ‑3 може поширюватися на кровоносні судини головного мозку, зумовлюючи уні- або мультифокальну васкулопатію, особливо в пацієнтів з ослабленим імунітетом.
Своєю чергою, ГВЛ‑4 мають онкогенні властивості та тропізм до В- та Т-лімфоцитів. Із ними асоційовані такі захворювання, як синдром хронічної втоми, хвороба Ходжкіна, хвороба Філатова, РС тощо. Клінічними ознаками інфікування ГВЛ‑5 є вроджена нейроінфекція (мікроцефалія, затримка психічного розвитку, нейросенсорна приглухуватість тощо), менінгіт, енцефаліт, цитомегаловірусний васкуліт, ураження спинного мозку (мієліт, полірадикуломієлопатія), ураження краніальних та спинномозкових нервів (оптичний неврит, нейросенсорна приглухуватість тощо). Щодо ГВЛ‑6, то він залучений до розвитку таких захворювань, як рожевий лишай, синдром хронічної втоми, аутоімунний тиреоїдит, печінкова недостатність, рак, а також РС, за якого він відіграє не тільки «пускову», але й активну роль у загостренні захворювання.
ГВЛ‑7 є достатньо «молодим», маловивченим представником родини герпесвірусів, але за структурою геному та іншими характеристиками він подібний до ГВЛ‑6. До того ж ці два віруси доволі часто наявні в організмі одночасно.
Вважається, що ГВЛ‑7 призводить до активації ГВЛ‑6 і розвитку внаслідок цього різних патологічних станів (як-от раптова екзантема, лихоманка без висипки, гарячка та фебрильні судоми, мононуклеозоподібний синдром, менінгоенцефаліт тощо). Інфекція ГВЛ‑7 може мати безсимптомний перебіг, але надалі, у разі реактивації, спричиняти у дорослих розвиток синдрому хронічної втоми.
В англомовній літературі ГВЛ‑8 називають герпесвірусом саркоми Капоші (англ. Kaposi Sarсoma Herpes Virus); він також спричиняє первинні лімфоми, хворобу Кастлемана та множинну мієлому.
Специфічна діагностика ГВІ
Методи специфічної діагностики ГВІ поділяють на прямі (допомагають виявити віруси в біологічних рідинах і тканинах) та непрямі (реєструють специфічну імунну відповідь на інфекцію).
До прямих методів діагностики належать проста та електронна мікроскопія, полімеразно-ланцюгова реакція (ПЛР) ліквору (чутливість 98%, специфічність 94%), а також культуральний метод (чутливість 60%, специфічність 100%).
Як зауважив доповідач, такі методи діагностики є високоспецифічними, достовірними, однак дороговартісними.
До непрямих методів належать реакція зв’язування комплементу, імуноферментний аналіз із визначенням специфічних імуноглобулінів M та G, реакція імунофлуоресценції, реакція латекс-аглютинації, визначення антитіл до специфічних антигенів (чутливість та специфічність 50‑70%).
Лікування пацієнтів із ГВІ
Пан Негрич зауважив, що натепер відбулися важливі новації в лікуванні осіб із ГВІ. Загалом лікування передбачає терапію етіотропними (противірусними) препаратами (як-от ацикловір, валацикловір, фамциклолвір) парентерально або перорально, а також симптоматичні інтервенції.
Наприклад, у разі ускладнень, спричинених представниками α-герпесвірусів (ГВЛ‑1, ГВЛ‑2, ГВЛ‑3), які швидко поширюються, мають короткий цикл репродукції в клітинах, зумовлюють цитоліз і латентну інфекцію в нейронах, доцільно застосовувати противірусні препарати парентерально.
Для лікування ускладнень інфекцій ГВЛ‑1 та ГВЛ‑2 (дисемінованого енцефаломієліту, церебральної ішемії різного ступеня виразності тощо) доцільно застосовувати ацикловір внутрішньовенно (10‑15 мг/кг) тричі на добу (що 8 годин) протягом 14‑21 дня.
Власне, гіпотеза, згідно з якою біль у пацієнтів з ОГ насамперед пояснюється запаленням і некрозом нейронів, породила припущення, що зменшення запалення завдяки прийманню кортикостероїдів допоможе зменшити біль.
Дискусійне питання щодо ролі кортикостероїдної терапї за ОГ було вирішено переважно завдяки двом масштабним проспективним клінічним дослідженням. Результати цих досліджень продемонстрували переваги кортикостероїдів у зменшенні тривалості гострого болю, хоча жодне не підтвердило зниження частоти або тривалості постгерпетичної невралгії (ПГН) серед реципієнтів кортикостероїдів. Своєю чергою, ПГН діагностують, коли біль зберігається >4 міс. після епізоду ГВІ.
Трициклічні антидепресанти, як-от амітриптилін або нортриптилін у початковій дозі 10‑25 мг зі збільшенням щотижня на 25 мг (10 мг, якщо пацієнтові >65 років або має ослаблений імунітет) полегшують біль у деяких осіб. Також доцільно призначати габапентин (від 300‑900 до 3600 мг/добу; якщо в пацієнта немає порушень функції нирок).
Найчастіше нині для лікування ПГН застосовують прегабалін, який схвалено Управлінням із контролю за якістю харчових продуктів і лікарських засобів США (FDA).
Також вгамувати больові відчуття може допомогти місцевий анестетик (наприклад, 5%-й лідокаїновий пластир). Щодо етіотропної терапії, то йдеться про противірусні засоби прямої дії, а саме нуклеозиди та нуклеотиди, зазначені у світових протоколах із лікування ГВІ: ацикловір, валациколвір, фамцикловір.
Механізм дії та властивості фамцикловіру
В основі терапії ГВІ, як зазначив пан Негрич, лежить застосування аномальних нуклеозидів, представлених чималою кількістю лікарських засобів. Зазвичай за таких клінічних випадків призначають усім відомий ацикловір, випускаючи з поля зору інноваційні препарати, для яких продемонстровано очевидні переваги у лікуванні ГВІ та профілактиці їхніх ускладнень.
Насамперед, це стосується фамцикловіру, ефективність якого було доведено результатами численних експериментальних і клінічних досліджень.
Фамцикловір схвалений FDА для лікування інфекцій, зумовлених ВПГ і вірусом вітряної віспи. Трансформація фамцикловіру в активний метаболіт (пенцикловір) відбувається внаслідок фосфорилювання вірусоспецифічним ферментом тимідинкіназою. У процесі копіювання вірусної ДНК псевдонуклеозиди вбудовуються в дочірні вірусні ДНК, що призводить до втрати їхньої життєдіяльності.
Оскільки фосфорилювання препаратів залежить від вірусної тимідинкінази і відбувається лише в інфікованих вірусом клітинах, синтез ДНК самої клітини при цьому не порушується (Werner et al., 2017).
Спорідненість вірусної тимідинкінази до фамцикловіру приблизно в 100 разів є вищою, ніж до ацикловіру. Це сприяє швидкому підвищенню внутрішньоклітинної концентрації кінцевого метаболіту, забезпечуючи швидкий противірусний ефект (Андронова, 2018).
Уже за дві години контакту з інфікованими клітинами фамцикловір пригнічує синтез ДНК вірусу ВПГ‑1 >90%. Пригнічення синтезу ДНК ВПГ‑1 на тлі застосування ацикловіру за аналогічний період становить близько 50%. Така особливість фамцикловіру є важливою для раннього впливу на ГВІ. Рівень абсолютної біодоступності фамцикловіру достовірно вищий, ніж інших ациклічних аналогів гуанозину – ацикловіру та валациклавіру. Крім того, фамцикловір повільніше виводиться з клітини, що спричиняє триваліший противірусний ефект. За даними експериментальних досліджень, у клітинах, інфікованих ВПГ‑1 та ВПГ‑2, період напіввиведення фамцикловіру становить 10 та 20 годин відповідно, тоді як ацикловіру – 0,7 та 1 годину відповідно (Modi et al., 2008).
Доповідач акцентував увагу також на інших відмінностях фамцикловіру від таких діючих речовин, як ацикловір і валацикловір. Зокрема, на тлі збільшення кількості штамів герпесвірусів, резистентних до циклічних нуклеозидів, резистентність до фамцикловіру, що являє собою відносно нову молекулу, є мінімальною.
Фамцикловір у лікуванні та профілактиці постгерпетичної невралгії
Вагомою перевагою фамцикловіру є його здатність накопичуватися до високих концентрацій у шваннівських клітинах. Це позитивно позначається на результатах лікування ОГ, оскільки основні патогенетичні процеси при цьому захворюванні пов’язані з поширенням вірусу нервовими волокнами та периневральними просторами, що супроводжується розвитком низки ускладнень з боку нервової системи (як-от гангліоніти, неврити, ПГН тощо). Зменшити ризик розвитку ПГН і тяжкість больових відчуттів можна якомога швидшим призначенням системної терапї препаратами аномальних нуклеозидів (Gilden et al., 2005).
За даними клінічних досліджень, фамциклолвір (250 мг) тричі на добу протягом 7 днів має таку саму ефективність для загоєння шкірного висипу, як і ацикловір (800 мг) 5 разів на добу впродовж того самого часу (Holten, 2006).
У хворих із найвищим ризиком тривалого болю (зокрема, пацієнти віком >50 років) біль у період гострої фази зникав у півтора раза швидше, ніж при застосуванні ацикловіру.
Призначення фамцикловіру дає можливість значно зменшити добову та курсову дози препарату порівняно з ацикловіром (курсова доза фамцикловіру становить 5,25 г, ацикловіру – 28,0 г), що особливо актуально для пацієнтів похилого віку.
Терапія є найефективнішою в разі застосування фамцикловіру протягом перших 48‑72 годин від моменту появи шкірного висипу. Приймання фамцикловіру перорально в дозах 500 або 750 мг на добу протягом 7 днів допомагає скоротити тривалість ПГН, яка вважається найтяжчим ускладненням ГВІ. Наприклад, у пацієнтів віком >50 років (які найчастіше схильні до розвитку ПГН), час одужання скорочувався у 2,6 раза порівняно з групою приймання плацебо (Yeh et al., 2022).
Важливим питанням, на думку спікера, є можливість профілактики розвитку ПГН у пацієнтів з ОГ. За результатами метааналізу даних контрольованих рандомізованих досліджень, присвячених вивченню впливу противірусних препаратів на стан пацієнтів із ПГН (n=1147), терапія ацикловіром не була ефективнішою щодо зниження захворюваності на ПГН протягом першого місяця, ніж приймання плацебо чи інші види лікування. Тоді як учасники, які отримували фамцикловір або валацикловір, значно частіше уникали розвитку ПГН порівняно з тими, хто приймав ацикловір (Yeh et al., 2022).
Віростат: етіотропна терапія першого ряду згідно зі світовими рекомендаціями
На українському фармацевтичному ринку фамцикловір представлений препаратом Віростат (виробник АТ «Київський вітамінний завод») із високою біодоступністю та ефективністю, який добре переноситься пацієнтами та щодо якого накопичено авторитетну доказову базу. Віростат випускають у дозуванні 250 і 500 мг.
Для лікування ОГ вказаний препарат призначають по 500 мг тричі на добу протягом 7 днів; у разі ОГ та з ослабленим імунітетом – у тому самому дозуванні протягом 10 днів, особам із ГГ – по 250 мг тричі на добу протягом 5 днів за перших ознак та по 125 мг на добу впродовж 5 днів у разі рецидивів. Пацієнтам з ослабленим імунітетом у разі рецидивів ГГ препарат призначають по 500 мг двічі на добу протягом 7 днів.
Підсумовуючи, Назар Олегович зауважив, що таблетований фамцикловір нині є «золотим стандартом» лікування ГВІ завдяки:
- Швидкій дії та значно вищій біодоступності, ніж у інших препаратів.
- Тривалій дії, зумовленій більшою стабільністю всередині клітини.
- Доведеній ефективності та безпеці при лікуванні ГВІ (внесений до світових протоколів щодо лікування ВПГ та ОГ; ефективний для лікування та профілактики ПГН).
- Авторитетній доказовій базі (чотири метааналізи та 89 досліджень).
- Кращому комплаєнсу (менше приймань на добу, незалежно від їди).
- Мінімальній резистентності вірусів щодо препарату.
- Наявності вітчизняного засобу Віростат із підтвердженою біоеквівалентністю.
Підготувала Олександра Демецька
