18 січня, 2022

Роль нейротропних вітамінів у регенерації нервів: від експериментів до належної клінічної практики

Ушкодження та регенерація повсякчас природно відбуваються в периферичній нервовій системі. Якщо баланс цих двох процесів порушується, наприклад, при хронічних захворюваннях, таких як цукровий діабет, ушкодження без належного відновлення спричиняє нейропатію. Ушкодження нерва може мати одну чітко визначену причину, приміром травматичне стиснення або перетин, але в більшості випадків і майже завжди при хронічних захворюваннях діє сукупність причин, як-от розриви, витягування, вібрація, компресія, ішемія, запалення, вплив алкоголю, метаболічні (гіперглікемія) чи токсичні чинники (хіміотерапія), хірургічні втручання, генетичні аномалії, а також дефіцит вітамінів групи В [1-3].

Нерви мають дивовижну здатність відновлюватися; регенерація можлива навіть доти, доки не ушкоджені ≈50% волокон у нерві, що вважається «точкою неповернення». Коли периферичний нерв ушкоджується в центрі (з розривом аксонів), навколишні не нервові клітини ініціюють т. зв. валлерівську дегенерацію (рис.). Протягом одного-декількох днів після травми відбувається деградація (фрагментація) частин аксона. Згодом у місці ушкодження скупчуються макрофаги, які утилізують мієлін і мертві клітини; дистальна кукса нерва дегенерує. Крім того, прилеглі клітини створюють середовище, яке підтримує регенерацію аксонів протягом подальших місяців [4, 5].

Рис. Нейротропні вітаміни групи В можуть запобігти проявам периферичної нейропатії, спрямовуючи процес валлерівської дегенерації на регенерацію та ремієлінізацію (адаптовано за S. Baltrusch [6])

Деякі вітаміни групи В виявили властивості підтримувати процес регенерації нервів. Вітаміни В₁(тіамін), В₆ (піридоксин) і В₁₂ (кобаламін) ще називають нейротропними через їхні важливі функції у нервовій системі. В численних експериментах на тваринах вивчені їхні ефекти на гістологічному чи молекулярному рівні, а в клінічних дослідженнях доведена здатність покращувати функції нервів, а також полегшувати симптоми периферичної нейропатії у різних груп пацієнтів. Нещодавно опублікований систематичний огляд Сімони Балтруш (Simone Baltrusch; Інститут медичної біохімії та молекулярної біології Медичного університету м. Росток, Німеччина) узагальнив наукові факти щодо нейрорегенеративних властивостей окремих вітамінів B₁, B₆ і B₁₂, а також їхніх комбінацій [6].

Чому це важливо?

Через демографічні тенденції нейродегенеративні захворювання, як-от периферична нейропатія, стають все поширенішими, отже, необхідні ефективні та доступні методи лікування. Яскравим прикладом є цукровий діабет, на який, за даними Міжнародної федерації діабету, зараз страждають 463 млн людей у всьому світі. Нейропатія – одне з найчастіших пізніх ускладнень цього захворювання. Процес дегенерації нервів розпочинається не із прояву цукрового діабету, а вже з порушення толерантності до глюкози. До моменту появи клінічних симптомів діабетичної нейропатії часто вже відбулася значна та незворотна втрата нервів («точка неповернення») [7]. До того моменту, коли діагностовано зниження швидкості нервової провідності мієлінізованих нервових волокон типу Aδ, нейропатія вже прогресує роками, а лікування розпочинається надто пізно. Діагностичний метод конфокальної мікроскопії рогівки ока, який останнім часом все частіше використовується, дозволяє неінвазивно виявляти зміни в тонких С-нервових волокнах [8, 9]. Раніше щільність периферичних нервових волокон можна було визначити лише інвазивно шляхом пункції шкіри та подальшого імунофлуоресцентного фарбування, але незалежні дослідження довели, що втраті іннервації шкіри при діабетичній полінейропатії передує значне скорочення щільності нервів субепітеліального сплетення рогівки [10]. Отже, терапевтичні концепції також мають бути переосмислені з погляду вдосконалення діагностики.

Скринінг на нейропатію в кожного пацієнта з порушенням толерантності до глюкози чи клінічними проявами цукрового діабету має стати належною клінічною практикою, адже ефективне лікування існує і коштує не дорожче за цукрознижувальну терапію. Автори подвійного сліпого рандомізованого контрольованого дослідження дійшли висновку, що нейротропні вітаміни групи В є відправною точкою в лікуванні діабетичної полінейропатії [11]. На додаток до полегшення суб’єктивних симптомів, як-от парестезії, також спостерігалося покращення об’єктивно оцінюваних параметрів, а саме: зниження порогу сприйняття вібрації на другій п’ястковій та плесновій кістках і збільшення швидкості провідності малогомілковим нервом. Інші клінічні дослідження й експерименти на тваринах підтвердили користь постійного введення вітамінів B₁, B₆ та B₁₂ для лікування діабетичної нейропатії [6].

Ролі різних вітамінів групи В у процесах життєзабезпечення нервових структур неоднакові. Навколо нейротропних властивостей народжуються міфи та з’являються хибні уявлення. Хоча до кінця не зрозуміло, як вітаміни підтримують процеси регенерації, деякі дослідження надали чіткі докази впливу цих речовин на гістологічному, молекулярному та функціональному рівнях.

Вітамін В₁

Вітамін В₁ (тіамін) має ключову роль як коензим у вуглеводному обміні, який є основним джерелом енергії для нервових волокон. Тіамінпірофосфат необхідний для утворення пірувату в реакціях окисного енергетичного метаболізму, що зрештою зумовлює вироблення аденозинтрифосфату. Крім того, за даними декількох досліджень, тіамін діє як місцевий антиоксидант, захищаючи нерви від окисного ушкодження [6].

Два дослідження на тваринах виявили ефекти вітаміну В₁ щодо регенерації нервів. Stracke та співавт. продемонстрували, що вітамін В₁ захищає периферичні нерви від ушкоджень, спричинених гіперглікемією, особливо за його призначення на початковій стадії розвитку діабету. Швидкість нервової провідності значно зросла після 3 міс лікування вітаміном В₁ порівняно з контролем, що було пов’язано зі зниженням утворення кінцевих продуктів глікування [12]. Крім того, Сонг і співавт. виявили, що введення вітаміну В₁ після хронічного стиснення дорсальних нервових корінців забезпечує покращення передачі сигналу та водночас знижує підвищену збудливість [13], а це свідчить про регенеративний ефект.

Ці результати підтверджуються дослідженням, проведеним Geng і співавт., яке демонструє, що вітамін В₁ сприяє виживанню нейронів мозку у культурі клітин високої щільності [14]. Крім того, дослідження за участю пацієнтів, які страждали на хворобу дефіциту тіаміну, бері-бері, надало гістологічні докази регенеративного ефекту тіаміну. Побачивши кластери шваннівських клітин із регенерованими аксонами (деякі навіть з ремієлінізованими), автори дійшли висновку, що вітамін В₁ стимулює регенерацію після аксональної або валлерівської дегенерації, яка спостерігається за авітамінозу [15].

Загалом вітамін В₁ (тіамін) має ключову роль у процесі регенерації нервів: у нервових клітинах він сприяє утилізації вуглеводів для виробництва енергії та захищає їх від окисного стресу, що має наслідком полегшення больових відчуттів і зниження підвищеної збудливості [6].

Вітамін В₆

Вітамін В₆ (піридоксин) необхідний для метаболізму амінокислот. Зокрема, він бере участь у синтезі нейромедіаторів, як-от ГАМК і серотонін, які передають сигнали в нервовій системі. Вітамін В₆ може контролювати вивільнення глутамату шляхом пригнічення пресинаптичного потенціал-залежного входження іонів Ca²⁺ й активності протеїнкінази С. Окрім того, вітамін В₆ може, підвищуючи синтез ГАМК, збалансувати активність збудливих глутаматергічних нейронів. Він також необхідний для синтезу сфінголіпідів – важливих складових мієлінової оболонки, що вкриває нерв [6].

В експериментальних дослідженнях вітамін В₆ протидіяв шкідливому ефекту надмірного вивільнення глутамату, який є важливим механізмом ураження нейронів при багатьох неврологічних захворюваннях [16]. Клінічні докази регенеративної функції В₆ були отримані в дослідженні за участю пацієнтів із синдромом зап’ястного каналу (компресійна травма нервів), під час якого лікування вітаміном В₆ збільшувало швидкість провідності чутливими нервовими волокнами та в такий спосіб зменшувало клінічні симптоми [17].
Отже, вітамін В₆ (піридоксин) має ключову роль у синтезі нейромедіаторів, пригнічує вивільнення нейротоксичного глутамату та відновлює функцію чутливих нервів [6].

Вітамін В₁₂

Докази регенеративної функції вітаміну В₁₂ (кобаламіну) є найчисленнішими; вони доступні з 15 експериментальних досліджень. Результати показали, що він сприяє утворенню мієліну та пригнічує реакції валлерівської дегенерації, а також (як вітаміни B₁ і B₆) є нейропротектором. Кобаламін необхідний для фолатзалежного циклу метіоніну. Якщо кількість В₁₂ не покриває потребу (яка значно збільшується під час регенерації нервів й утворення мієліну), не тільки не можуть утворюватися важливі білки (наприклад, основний білок мієліну), а й накопичується гомоцистеїн, що сприяє окислювальному стресу та ушкодженню. Це може посилити валлерівську дегенерацію та затримати чи навіть унеможливити процеси регенерації [6].

Важлива роль вітаміну В₁₂ у регенерації аксонів через стабілізацію мікротрубочок була виявлена при деяких захворюваннях центральної нервової системи. Інший ефект (вплив на рівень стресу ендоплазматичного ретикулуму, ЕР), імовірно, є вирішальним для функціонування периферичної нервової системи. В разі ушкодження нерва, що супроводжується запаленням, стрес EР особливо зростає і перевищує рівень самозахисту, а це спричиняє загибель нейронів [6].

Використовуючи вітамін В₁₂ для регенерації після травми сідничного нерва, Yuan і співавт. продемонстрували, що він не лише значно сприяє функціональному відновленню, а й збільшує кількість мієлінових волокон, їхній діаметр, а також діаметр аксонів [18].

Терапевтичний ефект вітаміну В₁₂ включає активізацію багатьох нейротропних факторів, зокрема фактора росту нервів (NGF) і мозкового нейротрофічного фактора. Посилений кобаламіном білковий метаболізм, як вважають, теж сприяє виживанню та регенерації нервів [6]. У дорослій периферичній нервовій системі доступність нейротрофічних факторів у потрібній кількості та в потрібному місці критично важлива для виживання нейронів. Дослідження доводять, що вітамін В₁₂ підтримує баланс між нейротрофічними факторами, а не лише стимулює їхню експресію [19]. Як показано для центральної нервової системи (але, ймовірно, справедливо і для периферичної), вітамін В₁₂ може знижувати рівні фактора некрозу пухлини-α, а інтерлейкін‑6 і NGF активізувати, сприяючи в такий спосіб регенерації нервів після травми [19]. Інше дослідження продемонструвало, що лікування вітаміном В₁₂ відтермінувало початок діабетичної периферичної нейропатії через посилення експресії гена інсуліноподібного фактора росту‑1 [12].

Тож існують переконливі докази того, що вітамін В₁₂ (кобаламін) має особливо важливу роль у регенерації нервів, сприяє виживанню нервових клітин і ремієлінізації волокон, завдяки чому покращується або навіть повністю відновлюється функція нерва, досягається фізіологічна швидкість провідності сенсорними волокнами [6].

Комбінація вітамінів В₁, В₆ і В₁₂

Поєднання вітамінів B₁, B₆ і B₁₂ з їхніми різнобічними регенеративними та нейротрофічними властивостями забезпечує синергію [20], тобто ефекти комбінації перевищують просту суму ефектів окремих вітамінів. Це було підтверджено Jolivalt і співавт., які продемонстрували, що комбінація вітамінів B₁, B₆ і B₁₂ відновлювала функцію чутливих нервів за цукрового діабету ефективніше, ніж окремі вітаміни B, окрім того, робила це залежно від дози [21]. В експерименті in vitro приріст нерва гангліїв спинного корінця був більшим під впливом комбінації високих доз вітамінів B₁, B₆ і B₁₂ порівняно з комбінаціями, в яких лише 1 із 3 вітамінів був представлений у високій дозі [22]. В інших дослідженнях [23] також спостерігали прискорену регенерацію нервів під дією комбінації вітамінів B₁, B₆ і B₁₂.

Отже, С. Балртруш зазначає, що всі 3 виділені вітаміни групи В можуть створити необхідні умови для успішної регенерації нервів (кожен за допомогою індивідуальних механізмів дії). Вітамін B₁ сприяє виробленню енергії, необхідної для процесу, й діє як антиоксидант, тоді як вітамін B₆ є життєво важливим для синтезу нейромедіаторів та інгібування вивільнення нейротоксичного глутамату. Вітамін В₁₂ значною мірою сприяє виживанню нервових клітин і бере безпосередню участь у ремієлінізації та підтримці мієлінових оболонок [6].

Довідка «ЗУ»

Нейробіон – еталонний В-вітамінний комплекс для парентеральної та пероральної терапії

Нейробіон – оригінальний комплекс вітамінів В₁, В₆ і В₁₂ у терапевтичних дозуваннях (розробка всесвітньо відомої новаторської компанії Merck). Уперше він був зареєстрований в Австрії у 1962 році та за понад півстоліття здобув заслужене визнання лікарів. Так, за даними аналітичної компанії IQVIA, за дворічний період до травня 2018 року Нейробіон став світовим лідером продажів серед вітамінних комплексів / мінералів і нутрієнтів [24]. Наразі торгова марка Нейробіон належить не менш відомому гіганту фармацевтичної індустрії – Procter & Gamble. В Україні маркетингом препаратів лінійки Нейробіон займається провідна індійська генерична компанія «Др. Редді’с Лабораторіз».

Одна ампула Нейробіону для ін’єкцій (3 мл) містить тіаміну гідрохлориду (вітаміну В₁) 100 мг, піридоксину гідрохлориду (вітаміну В₆) 100 мг, ціанокобаламіну (вітаміну В₁₂) 1 мг. Одна таблетка Нейробіон містить тіаміну дисульфіду 100 мг, піридоксину гідрохлориду 200 мг і ціанокобаламіну 200 мкг. Дві лікарські форми надають можливість ступеневої терапії та обрання шляху введення залежно від клінічної ситуації, місця лікування і вподобань пацієнта. Нейробіон для ін’єкцій відзначається ще й оригінальною технологією виробництва. Фармакологи Merck домоглися сумісності 3 вітамінів в одній ампулі з мінімальним застосуванням консервантів [25], що забезпечує тривалий термін зберігання без втрати біологічної активності компонентів і зручність застосування (1 ін’єкція замість роздільного введення вітамінів).

Нейробіон зареєстрований як лікарський засіб із показаннями для лікування неврологічних захворювань, які супроводжуються дефіцитом вітамінів групи В. До таких захворювань належать діабетична нейропатія, больові синдроми з нейропатичним компонентом (біль у спині, міофасціальні синдроми), біль після інсульту, постгерпетична невралгія тощо.

Екзогенне введення вітамінів В₁, В₆ і В₁₂ не лише відновлює ланцюжки енергетичного та пластичного обміну в нейронах, як це детально продемонстровано в огляді С. Балтруш [6], а й забезпечує відчутний ефект полегшення симптомів і покращення чутливості при нейропатіях різного походження. Найбільшу доказову базу в цьому напрямі має оригінальний В-вітамінний комплекс Нейробіон, який спеціально досліджувався в клінічних групах пацієнтів із різними неврологічними захворюваннями. Так, рандомізоване подвійне сліпе дослідження DOLOR довело, що одночасна терапія Нейробіоном із нестероїдними протизапальними препаратами (НПЗП) є ефективнішою за монотерапію НПЗП у хворих із гострим люмбаго. В результаті лікування 46% пацієнтів у групі Нейробіон + НПЗП досягли суттєвого зменшення болю та функціонального відновлення вже через 3 дні терапії. Згодом терапія з включенням В-вітамінного комплексу зменшувала частоту рецидивів болю в спині майже вдвічі [26].

Оригінальна технологія виробництва, якісна методологія клінічного вивчення та багаторічний досвід застосування роблять Нейробіон еталонним В-вітамінним комплексом для лікування нейропатій різного походження.

Список літератури знаходиться в редакції.

Підготував Ігор Петренко

NB-22-12-2021-Rx2-7.1