20 лютого, 2023
Профілактика реактивації цитомегаловірусної інфекції та цитомегаловірусного захворювання у дорослих серопозитивних реципієнтів алогенного трансплантата гемопоетичних стовбурових клітин
Цитомегаловірус (ЦМВ) – поширений вірус герпесу людини 5 типу, передача якого відбувається повітряно-краплинним, статевим чи трансплацентарним шляхом через безпосередній контакт з інфікованою людиною. У більшості випадків первинна гостра ЦМВ-інфекція в імунокомпетентних осіб має безсимптомний перебіг. Однак наявність ЦМВ у хворих із супутнім імунодефіцитом чи гематологічними захворюваннями супроводжується гіршим прогнозом і зростанням захворюваності та смертності [1].
Дані епідеміологічних досліджень свідчать про те, що найчастіше ЦМВ-інфекція відмічається у пацієнтів із таласемією (у 95,9% випадків) і гематологічними злоякісними новоутвореннями (у 75,5% випадків) [2]. ЦМВ-інфекція є найпоширенішою клінічно значущою вірусною інфекцією після трансплантації гемопоетичних клітин. З’являється все більше повідомлень про те, що цитомегаловірус також є потенційно важливим патогеном у пацієнтів, які нещодавно отримували препарати для лікування гематологічних злоякісних захворювань. Захворюваність на цю інфекцію зростає зі збільшенням інтенсивності та тривалості імуносупресії та наближається до 70% у реципієнтів алогенного трансплантата гемопоетичних стовбурових клітин, які є ЦМВ-серопозитивними та/або отримують трансплантат від ЦМВ-серопозитивного донора [3].
Дані метааналізу E. Gimenez та співавт. (2019) свідчать про взаємозв’язок між ЦМВ-інфекцією та підвищеним ризиком загальної смертності та смертності внаслідок рецидиву у реципієнтів алогенного трансплантата гемопоетичних стовбурових клітин [4]. B. George та співавт. (2010) відзначили, що ЦМВ-серопозитивний статус у хворих, яким планується виконання алогенної трансплантації гемопоетичних стовбурових клітин (алоТГСК), є найважливішим фактором і предиктором реактивації ЦМВ та інфекції після алоТГСК [5]. У ретроспективному когортному дослідженні за участю ЦМВ-серопозитивних [R+] реципієнтів алогенного трансплантата гемопоетичних стовбурових клітин було встановлено, що наявність віремії 500 МО/мл або більше асоціювалася з 20-кратним підвищенням загального ризику смерті протягом перших 60 днів після алоТГСК, який знижувався після 60-го дня [6].
За останніми даними, реактивація ЦМВ може спостерігатися в 40-60% реципієнтів алогенного трансплантата гемопоетичних стовбурових клітин [7] і призвести до поліорганної недостатності [8]. З метою запобігання негативних наслідків, пов’язаних із ЦМВ-інфекцією, профілактика її розвитку є важливим компонентом посттрансплантаційного лікування. Вона може здійснюватися як противірусна профілактика або превентивна терапія [9]. У рекомендаціях зазначається про можливість використання ганцикловіру або валганцикловіру як превентивної терапії, однак її застосування часто супроводжується розвитком мієлотоксичності [10]. Через токсичність використання цих препаратів для превентивної терапії має низький рівень рекомендації у міжнародних настановах.
Однією з сучасних опцій ефективної противірусної профілактики після алоТГСК є застосування летермовіру (препарат Превиміс), що не асоціюється з розвитком мієлотоксичності [9]. Біодоступність лікарського засобу при пероральному прийомі у здорових осіб складає 94%, а у реципієнтів алогенного трансплантата гемопоетичних стовбурових клітин – лише 35%, проте вона збільшується до 85% при одночасному введенні циклоспорину. Механізм дії летермовіру полягає у пригніченні комплексу ЦМВ ДНК-термінази, що запобігає відщепленню конкатамерів у певних сайтах послідовності під час упакування ДНК в капсиди та порушує процес дозрівання віріона. Летермовір є високоспецифічним препаратом проти ЦМВ і не проявляє противірусну активність проти інших вірусів герпесу [11].
Ефективність і безпеку препарату Превиміс для профілактики ЦМВ-інфекції у ЦМВ-серопозитивних [R+] реципієнтів алогенного трансплантата гемопоетичних стовбурових клітин вивчали у клінічному дослідженні III фази MK-8228-001, проведеному у 67 центрах 20 країн. Учасників дослідження було рандомізовано у групи летермовіру та плацебо, вони отримували лікування протягом 14 тижнів після трансплантації.
Результати дослідження свідчать, що застосування летермовіру порівняно з плацебо сприяло значно нижчому розвитку ЦМВ-інфекції до 24-го тижня після трансплантації як у популяції всіх рандомізованих пацієнтів, які отримали хоча б одну дозу досліджуваного лікарського засобу (37,5% у групі летермовіру проти 60,6% у групі плацебо; р<0,001), так і в осіб, котрі приймали препарат згідно з протоколом дослідження (17,5 та 41,8% у групах летермовіру та плацебо відповідно). Смертність від усіх причин на 24-му тижні після трансплантації у первинній популяції була нижчою серед учасників, які отримували летермовір, ніж серед пацієнтів, яким призначали плацебо, – 10,2% (95% довірчий інтервал – ДІ – 6,8-13,6) проти 15,9% (95% ДІ 10,2-21,6; p=0,03). Cмертність від усіх причин до 48-го тижня становила 20,9% (95% ДІ 16,2-25,6) у групі летермовіру та 25,5% (95% ДІ 18,6-32,5) у групі плацебо (p=0,12). При застосуванні летермовіру більш виражене зниження смертності спостерігалося у групі пацієнтів високого ризику порівняно з учасниками низького ризику.
До групи високого ризику реактивації ЦМВ і розвитку ЦМВ-захворювання належали пацієнти, що мали один або кілька таких критеріїв: наявність родинного донора з принаймні однією невідповідністю в одному з локусів гена HLA (HLA-A, -B або -DR) чи неродинного донора з принаймні однією невідповідністю в одному локусів (HLA-A, -B, -C і -DRB1) гена HLA; наявність гаплоідентичного донора; використання пуповинної крові як джерела стовбурових клітин чи трансплантатів ex vivo з виснаженням Т-клітин; розвиток реакції трансплантат проти хазяїна 2 ступеня тяжкості або вище, яка вимагає призначення преднізолону у дозі 1 мг або більше на кілограм маси тіла на день. Усі пацієнти, які не відповідали визначенню групи високого ризику, вважалися групою низького ризику.
Щодо побічних явищ, то статистичної різниці між групами летермовіру та плацебо не відмічалося. На блювання скаржилися 18,5% пацієнтів, які приймали летермовір, і 13,5% хворих, які отримували плацебо. Наявність периферичного набряку відзначали у 14,5 і 9,4% хворих відповідно, а фібриляції або тріпотіння передсердь – 4,6% пацієнтів, які отримували летермовір, і 1,0% хворих, яким призначали плацебо. Частота мієлотоксичних і нефротоксичних явищ була зіставною в групах летермовіру та плацебо.
Отже, за даними дослідження MK-8228-001 профілактичне застосування летермовіру сприяє зниженню частки хворих на ЦМВ-інфекцію після трансплантації як у популяції, в якій призначали одну дозу препарату, так і в групі хворих, які отримали повний курс терапії [7]. На основі отриманих результатів цього клінічного дослідження летермовір був рекомендований Управлінням з контролю якості харчових продуктів і лікарських препаратів США та Європейським агентством з лікарських засобів до застосування з метою профілактики ЦМВ-інфекції у ЦМВ-серопозитивних [R+] реципієнтів алогенного трансплантата гемопоетичних стовбурових клітин.
В одноцентровому когортному дослідженні A. Anderson та співавт. (2020) за участю хворих, яким була проведена алоТГСК, показано, що у групі профілактичного прийому летермовіру (до 100-го дня) відмічалася нижча ЦМВ-реактивація протягом 100 днів після алоТГСК, ніж у групі ЦМВ-серопозитивних [R+] реципієнтів, котрим призначено преемптивну терапію (20 проти 70%; p<0,001). У групі летермовіру відзначалася нижча 100-денна кумулятивна захворюваність на клінічно значущу ЦМВ-інфекцію порівняно з контрольною групою (4 проти 59%; p<0,001). Через 200 днів нижча частота реактивації ЦМВ і розвитку клінічно значущої ЦМВ-інфекції відзначалася в осіб, які отримували профілактичне лікування летермовіром. Різниці між групами щодо смертності не спостерігалося. Дані дослідження демонструють ефективність летермовіру щодо запобігання реактивації ЦМВ у ЦМВ-серопозитивних [R+] реципієнтів алогенного трансплантата гемопоетичних стовбурових клітин у перші 100 днів після трансплантації та стійку ефективність попередньо отриманої терапії летермовіром [12].
Ефективність профілактичного лікування летермовіром вивчали Y. Mory та співавт. (2021). У дослідженні взяли участь 685 пацієнтів із високим ризиком ЦМВ-реактивації та розвитку ЦМВ-захворювання. Їх було розподілено у групу отримання летермовіру в середньому протягом 92 днів та групу без профілактичного лікування. Застосування препарату Превиміс супроводжувалося значним зниженням 180-денної кумулятивної частоти клінічно значущої ЦМВ-інфекції (44,7 проти 72,4%; p < 0,001), відстроченням середнього часу до початку превентивної терапії під контролем ЦМВ-антигенемії (90 проти 36 днів; p < 0,001), скороченням тривалості превентивної терапії проти ЦМВ (21 проти 25 днів; p = 0,006), покращенням загальної виживаності через 180 днів після трансплантації (80,4 проти 73,0%; p = 0,033) та тенденцією до нижчої смертності без рецидивів (8,9 проти 14,9%; p = 0,052). Дані дослідження демонструють ефективність профілактичного лікування летермовіром для запобігання розвитку клінічно значущої ЦМВ-інфекції та зниження смертності, пов’язаної з трансплантацією [13].
Згідно з настановою щодо ведення пацієнтів з ЦМВ-інфекцією та гемобластозами після трансплантації гемопоетичних стовбурових клітин Європейської конференції з інфекцій при лейкемії (2017), даними Національної онкологічної мережі США (2022), Американського товариства трансплантології та клітинної терапії (2021) та консенсусної заяви конференції Італійської групи з трансплантації кісткового мозку, Італійської спілки з трансплантації органів та Італійської асоціації клінічних мікробіологів (2019), рекомендовано призначати летермовір як профілактичний препарат ЦМВ-серопозитивним [R+] реципієнтам з раннього періоду після алоТГСК у період приживлення трансплантата до 100-го дня після трансплантації (рівень доказовості IA) [14, 15]. Експерти Американського товариства трансплантології та клітинної терапії [16] додатково зазначали, що варто виконати дослідження методом кількісної полімеразної ланцюгової реакції для визначення в плазмі або цільній крові ДНК ЦМВ (рівень доказовості IIA), а при виявленні ДНКемії ЦМВ – розглянути проведення преемптивної терапії. Під час лікування летермовіром необхідно проводити моніторинг ЦМВ-інфекції, а після припинення лікування продовжити спостереження до 180-го дня після алоТГСК (рівень доказовості IIA). Лікарський засіб слід використовувати з обережністю у хворих із тяжкою печінковою недостатністю класу C за Чайлдом – П’ю (рівень доказовості IIIC).
Рекомендована доза летермовіру для ЦМВ-серопозитивних [R+] реципієнтів з метою профілактики реактивації ЦМВ-інфекції та ЦМВ-захворювання складає 480 мг 1 раз на добу перорально або внутрішньовенно (у разі додаткового прийому циклоспорину доза препарату складає 240 мг 1 раз на добу) з 0-го до 100-го дня. При прийомі пацієнтами летермовіру для запобігання ЦМВ необхідно також додатково призначити ацикловір для профілактики вірусу простого герпесу та вітряної віспи протягом 12 місяців після трансплантації.
Препарат Превиміс (летермовір) зареєстровано в Україні у таких формах випуску: таблетки по 240 мг № 28 (РП UA/19269/01/01) та концентрат для приготування розчину у флаконі № 1, 240 мг (20 мг/мл; РП UA/19168/01/01). У червні 2022 року в Україні опубліковано позитивний висновок уповноваженого органу з державної оцінки медичних технологій, у якому зазначено клінічну користь летермовіру у профілактиці реактивації ЦМВ-інфекції та розвитку ЦМВ-захворювання у дорослих ЦМВ-серопозитивних [R+] реципієнтів алогенного трансплантата гемопоетичних стовбурових клітин та рекомендації щодо розгляду можливості укладення договору керованого доступу з компанією MSD [15].
Таким чином, вчасна профілактика ЦМВ-інфекції та ЦМВ-захворювання у ЦМВ-серопозитивних [R+] реципієнтів алогенного трансплантата гемопоетичних стовбурових клітин летермовіром дозволяє з високою ймовірністю запобігти їх розвитку та покращити виживаність пацієнтів після алоТГСК.
Список літератури знаходиться в редакції.
Підготувала Ірина Пікалюк
Тематичний номер «Онкологія. Гематологія. Хіміотерапія» № 6 (79) 2022 р.
