20 січня, 2025

Гострий лімфобластний лейкоз із реаранжуванням KMT2A (KMT2A+) та без реаранжування KMT2A (KMT2A-) у дітей першого року життя

Стандарт медичної допомоги

Гостра лімфобластна лейкемія (ГЛЛ) у дітей першого року життя є рідкісним захворюванням і становить близько 4% від усіх випадків ГЛЛ у дітей. Попри покращення результатів лікування дітей старшого віку з ГЛЛ до >85% безподійної виживаності, прогноз для немовлят із ГЛЛ залишається несприятливим. Рецидиви виникають рано, 90% всіх подій припадають на перші два роки після встановлення діагнозу вродженої ГЛЛ, а виживаність після рецидиву становить лише 20% (Driessen, 2015). Вроджена ГЛЛ характеризується високою частотою (приблизно 75%) аномалій у хромосомі 11q23 із залученням гену гістон-лізин-метилтрансферази 2A (KMT2A), який раніше називався геном недиференційованого лейкозу (MLL).

Цей стандарт визначає надання допомоги пацієнтам із ГЛЛ із реаранжуванням КМТ2А+ (MLL+ ГЛЛ) та дітям із ГЛЛ КМТ2А- (MLL- ГЛЛ) першого року життя віком на момент встановлення діагнозу <365 днів.

Загальна частина

Діагноз: Гострий лімфобластний лейкоз

Коди стану або захворювання. НК 025:2021 «Класифікатор хвороб та споріднених проблем охорони здоров’я»:

C91.0 Гострий лімфобластний лейкоз.

Розділ І. Організація надання медичної допомоги

Положення стандарту медичної допомоги (СМД). Медична допомога пацієнтам із ГЛЛ із реаранжуванням КМТ2А+ (MLL+ ГЛЛ) та дітям із ГЛЛ КМТ2А- (MLL- ГЛЛ) першого року життя має надаватись у закладах охорони здоров’я (ЗОЗ), що надають спеціалізовану медичну допомогу пацієнтам з онкогематологічними захворюваннями.

ГЛЛ із реаранжуванням КМТ2А+ (MLL+ ГЛЛ) та ГЛЛ КМТ2А- (MLL- ГЛЛ) є окремими генетичними підтипами ГЛЛ, а тому під час їхньої діагностики і лікування застосовуються загальні принципи діагностики та ведення пацієнтів із ГЛЛ із обов’язковим урахуванням всіх наведених в цьому Стандарті положень, які доповнюють і модифікують лікування пацієнтів із цими підтипами ГЛЛ.

Медична допомога пацієнтам із будь-яким підтипом ГЛЛ потребує міждисциплінарної співпраці та інтегрованого ведення пацієнтів мультидисциплінарною командою фахівців, які мають відповідну кваліфікацію і досвід лікування злоякісних новоутворень гемопоетичної системи у дітей із діагностованою ГЛЛ на першому році життя.

Встановлення діагнозу ГЛЛ та подальший контроль під час лікування мають здійснюватись централізовано на базі визначеної референс-лабораторії з діагностики онкогематологічних захворювань у дітей, яка має відповідне матеріально-технічне і кадрове забезпечення.

Об’єм, характер, тривалість і всі аспекти лікування, ризики, пов’язані із тим чи іншим методом або етапом терапії, потрібно обговорити із пацієнтом, та/або батьками/піклувальниками/опікунами пацієнта, або законними представниками у такий спосіб, який буде зрозумілим та враховуватиме індивідуальний культурний і освітній рівень батьків дитини або законного представника.

Обґрунтування. Реаранжування KMT2A трапляються лише у 2% дітей старшого віку із ГЛЛ. ГЛЛ у дітей першого року життя характеризується незрілим CD19-позитивним В-клітинним фенотипом (В-ГЛЛ) без експресії CD10 і високим пухлинним навантаженням на момент встановлення діагнозу.

Оскільки ГЛЛ КМТ2А+ (MLL+ ГЛЛ) та ГЛЛ КМТ2А- (MLL- ГЛЛ) у дітей першого року життя є агресивним захворюванням із трирічною безрецидивною виживаністю нижче 40% (більшість рецидивів виникають під час лікування, дві третини – протягом 1 року та 90% – протягом 2 років після встановлення діагнозу), комбіноване лікування із застосуванням хіміотерапії, трансплантації гемопоетичних стовбурових клітин (ТГСК) залежно від факторів ризику може бути ефективним.

Мультидисциплінарний підхід на основі взаємодії багатопрофільної команди фахівців, що ухвалюють узгоджені клінічні рішення відповідно до конкретних потреб пацієнта, є найважливішим фактором для забезпечення ефективного лікування.

Критерії якості медичної допомоги

Обов’язкові

Наявні затверджені на рівні ЗОЗ документи, що координують та інтегрують медичну допомогу для забезпечення своєчасної діагностики і лікування пацієнтів дитячого віку із ГЛЛ.
Наявний задокументований індивідуальний план лікування, узгоджений із пацієнтом, та/або батьками/піклувальниками/опікунами пацієнта, або законними представниками і доступний мультидисциплінарній команді, що містить інформацію про діагноз пацієнта, загальний план лікування та особливості його проведення.
Батьки/піклувальники/офіційні опікуни та пацієнти забезпечуються у доступній формі інформацією щодо стану пацієнта, наявних діагностичних і лікувальних опцій, очікуваних результатів лікування, можливих ускладнень і побічних ефектів кожного виду терапії, узгодженого плану лікування та подальшого спостереження, навчаються навичкам, необхідним для поліпшення результатів медичної допомоги, їм надаються контакти для отримання додаткової інформації та консультацій.

Розділ ІІ. Діагностика

Положення СМД. Діагностичні заходи передбачають встановлення факту наявності ГЛЛ на підставі цитоморфологічного, цитохімічного, імуноцитологічного, цитогенетичного досліджень аспіратів кісткового мозку, дослідження стратифікуючих молекулярно-генетичних і цитогенетичних аномалій, визначення обов’язкових прогностичних характеристик захворювання відповідно до чинного галузевого стандарту з надання медичної допомоги при ГЛЛ у дітей в першому гострому періоді.

Діагностика наявності в лейкемічному клоні реаранжування КМТ2А (MLL+ ГЛЛ) здійснюється методом FISH (флуоресцентна гібридізація in situ) та/або методом ПЛР в режимі дослідження експресії онкогенів із детекцією в реальному часі. Характерним для КМТ2А (MLL+ ГЛЛ) є наявність t(11;23), t(4;11), t(6;11), t(9;11), t(10;11), t(11;19).

Обґрунтування. ГЛЛ КМТ2А+ (MLL+ ГЛЛ) та ГЛЛ КМТ2А- (MLL- ГЛЛ) у дітей першого року життя – окремі види ГЛЛ, визначені Класифікацією ВООЗ 2016 р.

Цей вид ГЛЛ характеризується вкрай несприятливим прогнозом при застосуванні стандартної терапії ГЛЛ, а тому потребує обов’язкового раннього включення в терапію цитарабіну, імунотерапії та у відносно великій частці випадків – проведення ТГСК в першій комплексній ремісії.

Враховуючи це, з метою отримання пацієнтами із КМТ2А+ (MLL+ ГЛЛ) і КМТ2А- (MLL- ГЛЛ) належного лікування необхідним є визначення наявності або відсутності реаранжування генів КМТ2А для всіх діагностованих випадків вродженої ГЛЛ.

Критерії якості медичної допомоги

Обов’язкові

Встановлення діагнозу ГЛЛ здійснюється відповідно до чинного галузевого стандарту з надання медичної допомоги при ГЛЛ у дітей в першому гострому періоді.
Для всіх діагностованих випадків вродженої ГЛЛ має бути проведено визначення реаранжування КМТ2А відповідно до Класифікації неоплазій гематолімфоїдної системи ВООЗ.
За наявності реаранжування КМТ2А, батькам/піклувальникам/офіційним опікунам і пацієнтам надається додаткова інформація про окремі генетичні особливості захворювання, необхідну інтенсифікацію терапії, прогностичний вплив і потенційну необхідність застосування імунотерапії та ТГСК в першому гострому періоді.

Розділ ІІІ. Лікування

Положення СМД. Центрам, які надають допомогу цій когорті пацієнтів, потрібно мати можливості індивідуальної ізоляції пацієнтів і досвід лікування, а також можливості до проведення імунотерапії та алогенної ТГСК.

Лікування дітей першого року життя із ГЛЛ КМТ2А+ (MLL+ ГЛЛ) та ГЛЛ КМТ2А- (MLL- ГЛЛ) здійснюється шляхом проведення програмної послідовної хіміотерапії відповідно до основних етапів, визначених чинним СМД «Гострий лімфобластний лейкоз у дітей (лікування в першому гострому періоді)», з урахуванням особливостей, наведених у додатку цього стандарту.

Пацієнтам із КМТ2А+ (MLL+ ГЛЛ) ГЛЛ та з КМТ2А- (MLL- ГЛЛ) ГЛЛ першого року життя необхідне інтенсифіковане лікування із обов’язковим включенням цитарабіну на етапах індукційної терапії.

Пацієнти із КМТ2А+ (MLL+ ГЛЛ) ГЛЛ можуть потребувати включення імунотерапії на ранніх етапах лікування.

Обґрунтування. ГЛЛ із реаранжуванням КМТ2А+ та ГЛЛ КМТ2А- першого року життя є агресивним захворюванням із трирічною безрецидивною виживаністю нижче 40%.

Використання імунотерапії в цій когорті пацієнтів продемонструвало чіткі переваги від раннього включення в поєднанні із режимом хіміотерапії, який застосовувався під час дослідження Interfant‑06. Результати цього дослідження показали ефективність та безпечність протягом лікування із дворічною безподійною виживаністю на рівні 81,6%.

Застосування імунотерапії забезпечує досягнення МЗХ-негативного статусу перед ТГСК у більшої кількості пацієнтів, що безпосередньо впливає на кінцевий результат та взагалі дає змогу окремим пацієнтам отримати ТГСК, порівняно із стандартною терапією. ТГСК як метод консолідаційного лікування при КМТ2А+ ГЛЛ та КМТ2А- ГЛЛ у дітей першого року життя забезпечує збільшення показника безрецидивної виживаності в групі високого ризику.

Критерії якості медичної допомоги

Обов’язкові

Дотримання загального плану лікування, точок контролю МЗХ і стратифікації в групи ризику для пацієнтів із КМТ2А+ ГЛЛ та КМТ2А- ГЛЛ у дітей першого року життя (рис., панель 1).
Кожний наступний етап лікування відповідно до групи ризику пацієнта розпочинається після досягнення визначених лабораторних та клінічних критеріїв і проводиться згідно з етапами лікування пацієнтів із реаранжуванням KMT2A (KMT2A+) та без реаранжування KMT2A (KMT2A-) у дітей першого року життя (див. додаток).
Зміна плану лікування, виключення із нього окремих терапевтичних елементів залежно від клінічної ситуації можуть проводитись тільки за рішенням мультидисциплінарного консиліуму фахівців.
Протягом всього періоду лікування має здійснюватись ретельний клінічний та лабораторний контроль небажаних токсичних ефектів і ускладнень терапії та їхня своєчасна корекція.
За наявності показань до алогенної ТГСК процедура пошуку повністю сумісного родинного чи неродинного донора або альтернативного донора має бути ініційована не пізніше початку фази інтенсифікаційної терапії. Дані про пацієнта потрібно передати мультидисициплінарному консиліуму фахівців ЗОЗ, що здійснює алогенну ТГСК дітям, для узгодження часу HLA-типування пацієнта, членів родини і пошуку повністю сумісного неродинного донора в міжнародній базі донорів, узгодження подальшої тактики ведення та логістики пацієнта на трансплантаційний етап лікування.
Відповідність пацієнта до трансплантаційного етапу визначається за критеріями, наведеними на панелі 2.
Профілактика інфекційних ускладнень передбачає виконання заходів з інфекційного контролю відповідно до чинних галузевих СМД із раціонального застосування антибактеріальних і антифунгальних препаратів з лікувальною та профілактичною метою.

Бажані

8. За наявності персистенції МЗХ-позитивного статусу на високому рівні, рефрактерності захворювання, надраннього рецидиву захворювання пацієнт має отримати лікування із застосуванням імунотерапії та інших інноваційних методів.

Рисунок. Загальний план лікування, контролю МЗХ та стратифікація в групи ризику для пацієнтів із КМТ2А+ ГЛЛ та КМТ2А- ГЛЛ першого року життя

МЗХ – мінімальна залишкова хвороба; ПТ – підтримувальна терапія.

Панель 1

Стратифікація ризику

Високий ризик (ВР)

KMT2A+
вік на момент встановлення діагнозу <6 місяців
лейкоцити ≥300×109/л на час встановлення діагнозу
та/або погана відповідь на преднізолон

Середній ризик (СР)

усі інші випадки
KMT2A+ та вік ≥6 місяців
KMT2A+ та вік <6 місяців, та ініціальна кількість лейкоцитів <300×10⁹/л, та гарна відповідь на преднізолон.

Визначення МЗХ для немовлят із КМТ2А+

15-та та 33-я доба Індукції
15-та та 29-та доба імунотерапії
перед терапевтичним елементом MARMA
перед терапевтичним елементом OCTADAD
перед початком підтримувальної терапії та після її закінчення

Визначення МЗХ для немовлят із КМТ2А-

15-та та 33-я доба Індукції
перед терапевтичним елементом MARMA
перед терапевтичним елементом OCTADAD
перед початком підтримувальної терапії та після її закінчення

Загальна тривалість терапії становить 24 місяці для групи СР від початку Індукції.

ТГСК – всі пацієнти групи середнього ризику із МЗХ-позитивним >5×10-4 (>0,05%) після терапевтичного елемента MARMA та всі пацієнти групи ВР незалежно від рівня МЗХ мають показання для проведення ТГСК.

Панель 2

Критерії відповідності пацієнтів до трансплантаційного етапу та обов’язкові обстеження

Трансплантаційна команда проводить оцінювання пацієнта-кандидата і аналіз індивідуальних факторів ризику ТГСК в такі три етапи:

показання до ТГСК, статус ремісії, загальний соматичний та функціональний стан (за шкалами Ланскі та Карновського), наявність інфекційних ускладнень, інших персистуючих ускладнень;
наявність підписаної батьками/опікуном/законним представником інформованої згоди на проведення ТГСК та пошук донора;
наявність оптимального донора, можливість проведення оптимального режиму кондиціонування та імуносупресивної терапії після ТГСК.

Клініко-лабораторне оцінювання перед трансплантаційною процедурою передбачає проведення таких усіх обов’язкових обстежень протягом 30 днів до проведення ТГСК, окрім підтвердження комплексної ремісії (за 7-15 днів):

загальний аналіз крові (ЗАК) та коагулограма; повне біохімічне обстеження (включно із феритином);
швидкість клубочкової фільтрації;
рівень IgG;
група крові та резус-фактор (Rh);
серологічні дослідження на цитомегаловірус (ЦМВ), вірус Епштейна – Барр (EBV), вірус простого герпесу (HSV), вірус вітряної віспи (VVZ), парвовірус, токсоплазмоз, сифіліс, поверхневий антиген гепатиту B (HBsAg), антитіла до ядерного антигену гепатиту B (HBcAb) і HBsAb (антитіла до поверхневого антигену гепатиту B); ПЛР на вірус гепатиту B (HCV), вірус гепатиту B (HBV) і вірус імунодефіциту людини (ВІЛ);
бактеріологічний скринінг: мазок із зіва, аноректальний мазок, посів сечі;
оцінювання гормонального статусу: ТТГ, вільний Т3/Т4, кортизол, гормон росту;
оцінювання вираженості остеопорозу: денситометрія, рівень вітаміну D3;
рентген грудної клітки; тести дихальної функції (включно з об’ємом форсованого видиху за 1 с (FEV1) і дифузійною здатністю легень для монооксиду вуглецю (DLCO));
електрокардіограма, ехокардіограма або ізотопна вентрикулографія (залежно від попередньо отриманого лікування);
переоцінка МЗХ;
огляд стоматолога, гінекологічний огляд, психологічне/психіатричне оцінювання;
огляд офтальмолога із оцінюванням очного дна;
огляд отоларинголога + аудіометрія;
оцінювання нутритивного статусу (консультація дієтолога);
консультація генетика;
збір алергологічного анамнезу.

Окрім того, за рішенням трансплантаційної команди, пацієнту можуть бути рекомендовані та проведені додаткові обстеження залежно від наявної клінічної ситуації, профілю ускладнень.

Розділ IV. Подальше спостереження

Положення СМД. Після завершення спеціального лікування через небезпеку розвитку рецидиву захворювання, з метою раннього його виявлення, а також для профілактики та лікування віддалених наслідків терапії дитина із ГЛЛ підлягає спостереженню до досягнення 18 років.

Подальше спостереження передбачає періодичні планові огляди і консультації фахівців за необхідності, проведення досліджень відповідно до плану спостереження, заходи з відновлення (покращення) втрачених (порушених) функцій, психосоціальної адаптації, відновлення нормального способу життя. Особлива увага має приділятись профілактиці та корекції нейрокогнітивних розладів, ендокринних порушень, остеопенії, асептичного некрозу головок кульшових суглобів.

Обґрунтування. В дитячій онкології особливості спостереження за пацієнтом після проведеного лікування обумовлені необхідністю усунення ускладнень, пов’язаних і безпосередньо з дією пухлини на організм, і з наслідками терапії. Зокрема часто виникає потреба в компенсації дефектів, які з’явилися після хірургічного видалення пухлини, і відновленні організму, що постраждав від токсичної дії хіміо- та променевої терапії тощо. Фізична терапія є важливим компонентом реабілітаційного процесу. Вона передбачає фізичну активність, терапевтичні вправи і активну гру з метою відновлення сили, рівноваги, гнучкості та координації. Важливе значення має психологічна допомога фахівців з метою позитивного впливу на психологічний стан дитини та її сім’ї.

Критерії якості медичної допомоги

Обов’язкові

Пацієнтам та/або батькам пацієнта/опікунам, піклувальникам або законним представникам пацієнта після завершення спеціального лікування надається інформація щодо можливих віддалених побічних ефектів лікування, необхідності проведення періодичних обстежень у зв’язку з високою небезпекою виникнення рецидиву або іншої пухлини, рекомендації щодо способу життя, режиму харчування та фізичних навантажень відповідно до індивідуально складеного плану.
План спостереження передбачає не рідше одного разу на рік або, за показаннями, частіше проведення обстеження лікарем-педіатром або лікарем загальної практики – сімейної медицини та включає збір анамнезу і скарг пацієнта, фізикальний огляд і оцінювання показників фізичного розвитку дитини, контроль загальноклінічних лабораторних показників; за необхідності пацієнт направляється на консультацію до відповідного фахівця.
Один раз на рік або частіше, за показаннями, огляд пацієнта проводять лікар-офтальмолог, ендокринолог, невролог, ортопед.
Після завершення спеціального лікування необхідна консультація лікаря-імунолога дитячого для розроблення індивідуального плану вакцинації.

Індикатори якості медичної допомоги

1-річна виживаність пацієнтів із ГЛЛ з реаранжуванням KMT2A (KMT2A+) та без реаранжування KMT2A (KMT2A-) першого року життя.

Паспорт індикатора якості медичної допомоги. Показник відносної виживаності має розраховуватися за допомогою уніфікованого програмного забезпечення Національним канцер-реєстром України, в якому реалізована відповідна методологія. Доцільне обчислення показника 1-о, 2-о, 3-, 4-, 5-річної відносної виживаності залежно від статі та стадії захворювання. Неприпустимі прямі порівняння показника відносної виживаності з аналогічними показниками, обчисленими за іншою методологією (1-річна летальність; відсоток хворих, які не прожили року з моменту встановлення діагнозу; відсоток хворих, що перебувають на онкологічному обліку п’ять і більше років тощо). На валідність показника відносної виживаності впливає повнота даних щодо життєвого стану пацієнтів, які перебувають на онкологічному обліку.

Додаток

Опис окремих етапів лікування пацієнтів із реаранжуванням KMT2A (KMT2A+) та без реаранжування KMT2A (KMT2A-) у дітей першого року життя

Лікування пацієнтів із ГЛЛ першого року життя передбачає проведення такої послідовності лікувальних елементів:

індукція;
імунотерапія (елемент для пацієнтів із КМТ2А+);
Протокол IB;
MARMA;
OCTADAD;
підтримувальна терапія;
ТГСК (для окремої когорти пацієнтів відповідно до наявних показань).

Перед початком елемента «Індукція» проводять всі необхідні діагностичні обстеження, встановлення ЦВК, бактеріологічний та вірусологічний скринінг, інформування батьків/опікунів або законних представників дитини про передбачений обсяг лікування, потенційні можливі несприятливі події під час його проведення, асоційовані з ним ризики та очікувану ефективність щодо повного одужання.

1. Преднізолонова префаза

На початку преднізолонової префази або до її проведення необхідним є забезпечення постійного центрального венозного доступу. На початку преднізолонової префази виконується ініціальна лікувально-діагностична люмбальна пункція, яка може бути поєднана з першим введенням метотрексату (МТХ) в дозі, яка визначається відповідно до віку дитини, особливо це стосується випадків ініціальної травматичної люмбальної пункції.

Обов’язково визначати площу поверхні тіла (ППТ) на початку кожного елемента лікування (табл. 1).

Таблиця 1. Модифікація дози препаратів ХТ залежно від віку пацієнта
Вік	Модифікація дози
<6 місяців	2/3 від розрахованої дози на основі ППТ
від 6 до 12 місяців	3/4 від розрахованої дози на основі ППТ
>12 місяців	повна доза

Зниження дози проводиться для всіх препаратів включно із глюкокортикостероїдами, але не для препаратів для інтратекального введення та пегаспаргази або альтернативного препарату аспарагінази.

Інтратекальні дози відповідають віку, як зазначено у таблиці 2, і не залежать від площі поверхні.

Таблиця 2. Інтратекальна терапія
	<1 рік	≥1 рік	≥2 роки
МТХ	6 мг	8 мг	10 мг
Цитарабін	15 мг	20 мг	25 мг
Преднізолон*	3 мг	4 мг	5 мг
* Преднізолон є препаратом вибору. У разі коли преднізолон недоступний для інтратекального введення, його можна замінити гідрокортизоном (гідрокортизону сукцинат) у дозі 12, 16 або 20 мг відповідно.

Введення преднізолону може здійснюватися перорально або внутрішньовенно, але так, щоб добова доза була рівномірно розподілена на три прийоми/введення протягом доби без дотримання добового ритму синтезу глюкокортикостероїдів, тобто введення або прийом 1/3 від розрахункової дози через кожні 8 годин.

У разі високого ризику лізису пухлини рекомендовано починати із нижчої дози (наведено в таблиці 3), яку збільшують щодня якомога швидше до 100%. Водночас обов’язковим є виконання комплексу діагностичних та лікувальних заходів, направлених на попередження та/або лікування синдрому гострого пухлинного лізису, на фоні регулярного контролю відповіді на преднізолонову префазу (швидкість кліренсу бластів), лабораторних показників гострого клітинного лізису (рівень Ca, P, K, Na, сечової кислоти, креатиніну), діурезу.

Таблиця 3. Рекомендовані початкові дози преднізолону залежно від ініціального рівня лейкоцитів
Ініціальна кількість лейкоцитів	Рекомендована початкова доза преднізолону у день 1
50100×10⁹/л	30 мг/м² на добу
>100×10⁹/л	15 мг/м² на добу

Загальна доза преднізолону за сім днів має становити щонайменше 200 мг/м² (оптимально 420 мг/м²). Якщо рівень лейкоцитів далі підвищується через три дні преднізолонової префази, слід розпочати додаткове введення інших препаратів для індукційної терапії (цитостатиків).

2. Ініціальна люмбальна пункція

Ініціальна лікувально-діагностична люмбальна пункція здійснюється після підтвердження діагнозу з метою визначення ЦНС-статусу та першого інтратекального введення МТХ (в дозах відповідно до віку, наведених у табл. 1, 2).

Гіперлейкоцитоз >100,000/мкл в умовах компенсованого гемостазу і задовільного загального стану (відсутність тяжких інфекцій) не є протипоказанням для першої люмбальної пункції за умови одночасного введення першої інтратекальної дози МТХ.

Обов’язковим є підрахунок не тільки лейкоцитів, а й еритроцитів (у камері Фукса – Розенталя) для визначення травматичності люмбальної пункції.

Отже, ініціальна люмбальна пункція може не виконуватись в 0-й день тільки у виняткових ситуаціях.

Травматична ініціальна люмбальна пункція

Оскільки травматична ініціальна люмбальна пункція може змінювати категорію ЦНС-статусу пацієнта та потребувати корекції ЦНС-направленої терапії під час та після індукції, необхідно суворо реєструвати факт макро- та/або мікроскопічної контамінації спинномозкової рідини (СМР) кров’ю.

За наявності домішки крові в СМР під час виконання люмбальної пункції необхідно впевнитись, що СМР із часом світлішає (домішок крові зменшується), і обов’язково ввести розрахункову дозу метотрексату інтратекально.

Якщо під час люмбальної пункції СМР яскраво забарвлена кров’ю і з часом не світлішає, не вводьте МТХ. Невідкладно виконайте повторну люмбальну пункцію (в іншому міжхребцевому проміжку) і введіть МТХ. У разі неуспішності на наступний день проводиться повторна спроба люмбальної пункції.

3. Індукційний етап

Індукційний етап лікування проводиться відповідно до лікувального елемента «Індукція», який наведений у таблиці 6.

1) Особливості проведення

Ця фаза має високий ризик ускладнень лікування, насамперед ризик тяжких інфекцій. Тому дуже важливим є ретельний цілеспрямований клініко-лабораторний та радіологічний моніторинг пацієнтів із метою раннього виявлення і лікування можливих ускладнень. Рекомендовані рутинний бактеріологічний скринінг, щоденний контроль біохімічних показників та показників коагулограми, рівня СРБ (кількісним методом), контроль рівня прокальцитоніну, своєчасне і адекватне реагування на розвиток інфекційних та інших токсичних ускладнень, адекватна трансфузіологічна і нутритивна підтримка.

2) Інтратекальна терапія протягом Індукції

Загалом передбачено 3 або 5 інтратекальних введень МТХ залежно від визначеного ініціального ЦНС-статусу в дозах, зазначених у табл.1, 2, відповідно до віку дитини.

Обов’язкове інтратекальне введення МТХ проводиться при первинній люмбальній пункції.

МТХ, цитарабін і преднізолон інтратекально у день 15-й та 29-й. У разі ураження ЦНС (ЦНС статус 2, ЦНС статус 3) слід ввести додаткові дози інтратекально у день 8-й та 22-й. Якщо після 29 доби ліквор не санований (визначаються бластні клітини), слід щотижня вводити MTX інтратекально до зникнення ураження ЦНС.

3) Застосування препаратів L-аспарагінази

Під час лікування пацієнтів слід надавати перевагу використанню пегаспаргази. Але з урахуванням індивідуальних клінічних особливостей лікар має право обрати інший доступний препарат аспарагінази для ініціального застосування у відповідному режимі дозування.

У разі зареєстрованої попередньо тяжкої алергічної реакції на препарат пегаспаргази необхідно перейти на застосування препарату аспарагінази із доведено меншою імуногенністю у відповідному режимі дозування.

У разі зареєстрованої попередньо тяжкої алергічної реакції на препарат нативної аспарагінази необхідно перейти на застосування препарату пегаспаргази або препарату аспарагінази із доведено меншою імуногенністю у відповідному режимі дозування.

Таблиця 4. Критерії діагностики тяжких алергічних реакцій на аспарагіназу та диференційна діагностика із синдромом вивільнення аміаку
Ознака	Ймовірніше алергічна реакція	Ймовірніше синдром вивільнення аміаку
Попередні введення аспарагінази	Були	Не було
Шкірні прояви	Уртикарний висип, набряк Квінке	Гіперемія шкіри, можливо, вогнищева
Дихальні розлади	Тяжкі обструктивні розлади	Можлива задишка без обструктивного синдрому
Інші характерні прояви	Тяжкий кашель, зміна голосу	Нудота, блювання
Зниження систолічного АТ	Виражене (> ніж на 30 мм рт. ст. від первинного)	Невиражене
Тахікардія	Виражена	Невиражена
Потреба в лікуванні	Потребувала введення епінефрину, ГКС, кисневої підтримки	Припинилась самостійно після припинення інфузії

Тяжкою алергічною реакцією вважається реакція, яка мала прогресуючий характер після припинення інфузії препарату та, окрім характерних шкірних проявів, супроводжувалась гіпотензією, тахікардією +/- респіраторними розладами і потребувала інтенсивної невідкладної терапії (в/м введення епінефрину, високих доз ГКС, інфузійної/інотропної підтримки, кисневої або іншої респіраторної підтримки).

Наявність алергічної реакції, яка не відповідає критеріям тяжкої, не є показанням для переходу на інший препарат аспарагінази.

Премедикація із застосуванням H1-блокаторів та/або додаткового введення ГКС (окрім доз, показаних за протоколом лікування) суворо не рекомендована.

Інфузію препарату аспарагінази слід розпочинати з дуже повільного введення (1/4 від розрахункової швидкості введення) протягом перших 15 хвилин. Необхідним є ретельний контроль стану пацієнта протягом всієї інфузії препарату аспарагінази та додатково протягом 30 хвилин після її завершення із фіксацією показників ЧСС, АТ, SpO₂ в медичній документації.

Таблиця 5. Еквівалентні режими дозування різних препаратів аспарагінази на етапах лікування
Препарат аспарагінази	Пегаспаргаза	Аспарагіназа
Доза на введення	1500 на м² ППТ	1000 на м² ППТ
Регулярність введення	1 раз на 14 днів	Кожен 3й день
Загальна кількість введень на етапі «Індукція»	2	6

Застосування аспарагінази слід припинити за наявності клінічно вираженого панкреатиту.

Таблиця 6. Схема проведення лікування на етапі «Індукція»

ПІБ:

ППТ м²

Д.п.

Д.з.

ПРЕДНІЗОЛОН

в/в або п/о

60 мг/м²/добу

з 1го по 7й день

ДЕКСАМЕТАЗОН

в/в або п/о

6 мг/м²/добу

із 8го по 29й день із подальшою редукцією дози

ВІНКРИСТИН

в/в за 10 хв

<1 року – 0,05 мг/кг на добу в/в

>12 місяців або маса тіла ≥10 кг – 1,5 мг/м²

на 8й,

15й,

22й,

29й дні

д.

ДОКСОРУБІЦИН¹

в/в за 1 год

30 мг/м²

на 8й,

9й дні

д.

ЦИТАРАБІН

в/в за 30 хв

75 мг/м²

із 8го по 21й день протягом 14 днів

д.п.

д.з.

ПЕГАСПАРГАЗА

в/в за 1 год

1500 МО/м²

на 15й та

29й дні

д.

АБО²

АСПАРАГІНАЗА

в/в за 1 год

10 000 МО/м²

на 15й, 18й, 22й, 25й, 29й, 33й дні

д.

МЕТОТРЕКСАТ

ЦИТАРАБІН

ПРЕДНІЗОЛОН

інтратекально³

відповідно до таблиці

на 1й,

8й,

15й,

22й,

29й дні

д.

В/в – внутрішньовенно; п/о – перорально; д. – дата введення; д.п. – дата початку; д.з. – дата завершення.

¹ Або даунорубіцин у такому ж самому режимі дозування.

² Вибір препарату аспарагінази здійснюється відповідно до рекомендацій, наведених вище.

³ Рекомендації щодо інтратекальної терапії наведено вище.

4. Консолідаційний етап

Консолідаційна терапія розпочинається одразу після індукційної терапії. Для пацієнтів КМТ 2А+ не раніше ніж через 8 діб після закінчення імунотерапії. Проводиться відповідно до схеми терапії «Протокол IB», яка наведена у таблиці 7.

Критерії для початку консолідаційної терапії:

задовільний загальний стан;
відсутність тяжких та/або персистуючих інфекцій;
рівень креатиніну в межах нормальних значень;
зростаючі показники власного гемопоезу:

WBC ≥ 2000/мкл,
кількість гранулоцитів (АКН + АКМ) ≥500/мкл,
тромбоцитів ≥50 000/мкл.

Таблиця 7. Схема терапії «Протокол IB»

ПІБ:

BSA м²

Д.п.

Д.з.

ПРЕПАРАТ

ДОЗУВАННЯ

РЕЖИМ ВВЕДЕННЯ

ЦИКЛОФОСФАМІД

в/в за 1 год

1000 мг/м²

в 1й

та 29й день

д.

+ МЕСНА

1/3 від дози циклофосфаміду на 0, 4, 8 год від початку інфузії циклофосфаміду

ЦИТАРАБІН

в/в за 10 хв

75 мг/м²

з 3го

по 6й день

з 10го

по 13й день

з 17го

по 20й день

з 24го

по 27й день

д.п.

д.з.

д.п.

д.з.

д.п.

д.з.

д.п.

д.з.

МЕРКАПТОПУРИН¹ п/о

60 мг/м²/д

з 1го
по 28й день

д.п.

д.з.

МЕТОТРЕКСАТ

ЦИТАРАБІН

ПРЕДНІЗОЛОН

інтратекально²

відповідно до таблиці

на 10й та

24й день

д.

¹Приймається один раз на добу, ввечері, за 1 годину до або після прийому їжі, не запиваючи молоком.

²Дивись рекомендації щодо інтратекальної терапії вище.

Особливості проведення «Протокол IB»

Регуляція терапії

Мінімальні вимоги для початку блоку цитарабіну (ARA-C):

рівень лейкоцитів ≥500/мкл;
рівень тромбоцитів ≥30 000/мкл.

За можливості, розпочатий блок не має перериватись. У разі необхідності перервати блок цитарабіну необхідно припинити прийом меркаптопурину. Пропущені дози меркаптопурину пацієнт має прийняти так, щоб загальна кумулятивна доза становила 1 680 мг/м².

Мінімальні вимоги для другого введення циклофосфаміду:

абсолютна кількість лейкоцитів (WBC) ≥1000/мкл;
абсолютна кількість гранулоцитів (АКН + АКМ) ≥300/мкл;
кількість тромбоцитів (PLT) ≥50 000/мкл;
рівень креатиніну в межах нормальних значень.

Введення циклофосфаміду потребує дотримання таких правил:

гіпергідратація 3000 мл/м² протягом 6 годин до початку інфузії циклофосфаміду та не менше 18 годин після її завершення;
введення месни в дозі 1/3 від дози циклофосфаміду тричі на 0, 4, 8 годину від початку інфузії циклофосфаміду;
суворий контроль за діурезом та застосування петльових діуретиків у разі дефіциту більше 200 мл діурезу на м² за 6 годин.

5. Інтенсифікаційний етап

Інтенсифікаційна фаза лікування розпочинається через два тижні після завершення консолідаційної фази і передбачає проведення етапу терапії – MARMA, опис якого наведено у таблиці 9.

Критерії для початку інтенсифікаційної терапії:

збереження комплексної ремісії;
задовільний загальний стан;
відсутність тяжких інфекцій;
кліренс креатиніну/рівень креатиніну в межах нормальних значень;
відсутність обструкції сечовивідних шляхів;
допустимі показники печінкових проб: АЛТ/АСТ не вище ніж 5 ВМН, білірубін не вище ніж 3 ВМН;
зростаючі показники власного гемопоезу:

абсолютна кількість лейкоцитів (WBC) ≥1500/мкл,
абсолютна кількість гранулоцитів (АКН + АКМ) ≥500/мкл,
кількість тромбоцитів ≥50 000/мкл.

1) Особливості проведення

Застосування МТХ в дозі 5000 мг/м² потребує суворого дотримання правил введення та моніторингу стану пацієнта для уникнення загрозливих для життя токсичних явищ. Необхідний контроль сироваткових концентрації МТХ в плазмі/сироватці в межах не більше 6 годин від моменту забору зразка крові. Для усунення токсичних ефектів призначається супровідна терапія кальцію фолінатом.

З метою мінімізації взаємодій слід намагатись максимально уникати застосування інших лікарських засобів за 48 годин до та 72 години після інфузії МТХ (особливо триметоприму/сульфаметоксазолу, азолів, фуросеміду).

Перед інфузією МТХ пацієнт має протягом не менше 12 годин отримувати інфузійну терапію в режимі гіпергідратації (3000 мл/м²/добу) із олужненням сечі (4% розчин натрію гідрокарбонату), з ретельним контролем балансу рідини до досягнення діурезу, адекватного водного навантаження та стійкого рівня рН сечі ≥7. Профілактичне застосування діуретиків не рекомендоване, оскільки це може уповільнювати елімінацію МТХ.

Інфузію МТХ проводять так, щоб протягом перших 30 хвилин пацієнт отримав 1/10 від всієї розрахованої дози (500 мг/м²), протягом наступних 23,5 години пацієнт отримав 9/10 від всієї розрахованої дози (4500 мг/м²).

Протягом всієї інфузії МТХ та не менше 72 годин після неї обов’язковим є продовження інфузійної терапії в режимі 3000 мл/м² з олужненням сечі та ретельним контролем балансу рідини. У разі порушення елімінації метотрексату проводиться інтенсифікована «рятівна» терапія із застосуванням доз кальцію фолінату, які розраховуються відповідно до визначених сироваткових концентрацій МТХ.

Визначення сироваткових концентрацій МТХ в плазмі/сироватці крові проводиться через 24, 42 та 48 годин від початку інфузії. За умов задовільної елімінації МТХ (рівень <0,4 мкмоль/л на 48-й годині від початку інфузії) подальші визначення концентрації МТХ в плазмі/сироватці крові не проводяться, терапія кальцію фолінатом проводиться в стандартному режимі дозування.

Таблиця 8. Критерії задовільної елімінації метотрексату та стандартні дози кальцію фолінату
Час від початку інфузії метотрексату	Граничний верхній рівень метотрексату в плазмі/сироватці (мкмоль/л)	Доза кальцію фолінату в/в (мг/м²)
24 год	≤150 мкмоль/л
36 год	≤3 мкмоль/л
42 год	≤1,0 мкмоль/л	15 мг/м²
48 год	≤0,4 мкмоль/л	15 мг/м²
54 год	≤0,4 мкмоль/л	15 мг/м²

Окрім показників сироваткових концентрацій МТХ в плазмі/сироватці крові, на уповільнену елімінацію МТХ вказують наростання рівня креатиніну, затримка діурезу, поява набряків.

При нормальній елімінації МТХ кальцію фолінату вводять тричі: через 42, 48 та 54 години від початку інфузії МТХ в дозі 15 мг/м².

Таблиця 9. Схема терапевтичного елемента MARMA

ПІБ:

ППТ м²

Д.п.

Д.з.

МЕРКАПТОПУРИН¹

п/о

25 мг/м²/д

з 1го
по 14й день

д.п.

д.з.

МЕТОТРЕКСАТ¹

в/в за 24 год

+ кальцію фолінат

5000 мг/м²

в 1й,

8й день

д.

ВДЦИТАРАБІН

в/в за 3 год

3000 мг/м²

× 2 інфузії з інтервалом в 12 год

на 15й,

16й, 22й,

23й день

д. ч.

+ піридоксин в/в

150 мг/м² перед кожною інфузією ВДцитарабіну

ПЕГАСПАРГАЗА

в/в за 1 год

1500 МО/м²

на 23й день

д.

МЕТОТРЕКСАТ/

ЦИТАРАБІН/

ПРЕДНІЗОЛОН

інтратекально²

відповідно до таблиці

в 1й,

8й день

д.

¹Дивись рекомендації щодо проведення високодозової терапії метотрексатом та «рятівної» терапії кальцію фолінатом в тексті додатку.

²Дивись рекомендації щодо інтратекальної терапії вище.

2) ТГСК

За наявності показів до алогенної ТГСК на цьому етапі необхідна злагоджена взаємодія із трансплантаційним центром для своєчасного виконання необхідних досліджень (напр., HLA-типування, підписання інформованої згоди, консультації пацієнтів, батьків/піклувальників/опікунів пацієнта або законних представників пацієнта oфлайн/oнлайн лікарями трансплантаційного центру/відділення), пошуку родинного або неродинного донора. Слід враховувати, що середній час від підписання згоди та, за умов виконання типування високої роздільної здатності, від початку пошуку донора до можливості проведення трансплантації кісткового мозку (ТКМ) становить в середньому три місяці без урахування додаткових факторів ризику з боку донора.

Показання до алогенної ТГСК визначаються за молекулярно-генетичними/цитогенетичними критеріями і критеріями відповіді на терапію.

Початок процедури HLA-типування, пошуку HLA-сумісного неродинного донора у відповідних реєстрах, підготовки до проведення ТГСК розпочинається виключно після підтвердження наявності показань до ТГСК у пацієнта і підписання інформованої згоди на проведення ТГСК.

6. Етап реіндукції

Цей етап лікування у пацієнтів складається із проведення терапевтичного елемента OCTADAD, опис якого наведено у таблиці 10. Проведення розпочинається не раніше ніж через 14 днів після закінчення MARMA.

Критерії для початку етапу:

задовільний загальний стан пацієнта;
відсутність тяжких інфекцій;
відсутність проявів мукозиту;
кліренс креатиніну/рівень креатиніну в межах нормальних значень;
зростаючі або стабільні показники власного гемопоезу:

абсолютна кількість нейтрофілів (АКН) ≥ 500/мкл,
кількість тромбоцитів ≥ 50 000/мкл.

Таблиця 10. Схема терапевтичного елемента OCTADAD

ПІБ:

ППТ м²

Д.п.

Д.з.

ДЕКСАМЕТАЗОН

в/в або п/о

6 мг/м²/добу

з 1го
по 14й день
з 15го
по 21й день

д.п.

д.з.

д.п.

д.з.

ТІОГУАНІН

п/о

60мг/м²/добу

з 1го
по 28й день
із 36го
по 49й день

д.п.

д.з.

д.п.

д.з.

ВІНКРИСТИН

в/в за 10 хв

<1 року – 0,05 мг/кг на добу в/в

>12 місяців або маса тіла ≥10 кг – 1,5 мг/м²

на 1й,

8й,

15й,

22й день

д.

ДОКСОРУБІЦИН¹

в/в за 1 год

30 мг/м²

на 1й,

8й,

15й,

22й день

д.

ПЕГАСПАРГАЗА

в/в за 1 год

не більше 3750 МО

1500 МО/м²

на 1й день

д.

АБО²

АСПАРАГІНАЗА

в/в за 1 год

10 000 МО/м²

на 15й,

18й,

22й,

25й,

29й,

33й день

д.

ЦИКЛОФОСФАМІД

в/в за 1 год

500 мг/м²

на 36й,

49й день

д.

+ МЕСНА

1/3 від дози циклофосфаміду на 0, 4, 8 год від початку інфузії циклофосфаміду

ЦИТАРАБІН

в/в за 10 хв

75 мг/м²

із 37го

по 40й день

із 45го

по 48й день

д.п.

д.з.

д.п.

д.з.

МЕТОТРЕКСАТ/

ЦИТАРАБІН/

ПРЕДНІЗОЛОН

інтратекально³

відповідно до таблиці 1

на 1й,

15й день

д.

¹Або даунорубіцин у такому самому режимі дозування.

²Вибір препарату аспарагінази здійснюється відповідно до рекомендацій, наведених вище.

³Дивись рекомендації щодо інтратекальної терапії вище.

7. Проміжна підтримувальна терапія

Підтримувальну терапію починають через два тижні після завершення реіндукції за умов дотримання критеріїв для початку етапу.

Критерії для початку етапу:

задовільний загальний стан,
документально підтверджена достатня абсолютна кількість нейтрофілів (>500/мкл) і тромбоцитів (>50 000/мкл).

Дозування, схеми та шляхи введення:

Меркаптопурин 50 мг/м²/добу п/о, п/о, щодня. Препарат слід приймати ввечері натще без молока (за 1 годину до або після вечері).
Метотрексат 20 мг/м²/доза п/о. Один раз на тиждень, в один і той самий день тижня.

Інтратекальні введення метотрексат/цитарабін/преднізолон у скоригованій за віком дозі: 3 введення з інтервалом 8 тижнів, починаючи з першого дня підтримувальної терапії.

Модифікації дози

Модифікація дози протягом підтримувальної терапії проводиться з метою утримання рівня лейкоцитів в діапазоні від 1000 до 3000/мкл відповідно до показників:

Кількість лейкоцитів/мкл	Доза меркаптопурин/MTX
< 1,000	0%
1,0002,000	50%
2,0003,000	100%
>3,000	розгляньте можливість збільшення дози до 150% для утримання кількості лейкоцитів між 2000 та 3000/мкл
Абсолютна кількість нейтрофілів <500/мкл	0%
Лімфоцити <300/мкл	50%

8. Завершення лікування

Загальна тривалість хіміотерапії становить 24 місяці від початку індукційної терапії IA. На момент завершення лікування підтвердить ПР за допомогою аспірації кісткового мозку та дослідження СМР.

Перегляд стандартів медичної допомоги заплановано на 2029 р.

Текст адаптовано та уніфіковано відповідно до стандартів Тематичного випуску Медичної газети «Здоров’я України».

Повний текст за посиланням: https://moz.gov.ua/storage/uploads/0cf94a28-fe24-4d0d-ac51-627ebeb85d0c/024_10_31_%D0%A1%D0%9C%D0%94_%D0%93%D0%9B%D0%9B_%D0%9A%D0%9C%D0%A22%D0%90-%D0%BF%D0%B5%D1%80%D1%88%D0%BE%D0%B3%D0%BE-%D1%80%D0%BE%D0%BA%D1%83-%D0%B6%D0%B8%D1%82%D1%82%D1%8F-%D0%B2%D0%B8%D0%BF%D1%80%D0%B0%D0%B2%D0%BB-%D0%BF%D0%BF.pdf

Тематичний номер «Онкологія. Гематологія. Хіміотерапія» № 7 (93) 2024 р.