31 березня, 2023
Метаболічний синдром як чинник розвитку і перебігу раку грудної залози
За даними Всесвітньої організації охорони здоров’я (ВООЗ), щорічно у світі реєструють більше двох мільйонів нових випадків раку грудної залози (РГЗ). В останні десятиліття досягнуто значного прогресу в ранній діагностиці, лікуванні та профілактиці РГЗ. Натомість проблема прогнозування перебігу РГЗ залишається відкритою. Наразі з’являється все більше доказів того, що на ризик розвитку і прогресування РГЗ впливають численні метаболічні порушення. Про роль метаболічних факторів у виникненні та прогресуванні РГЗ нашій редакції розповів лікар-онкохірург вищої категорії, доцент кафедри онкології Національного медичного університету імені О.О. Богомольця (м. Київ), кандидат медичних наук Олексій Сергійович Зотов.
? Шановний Олексію Сергійовичу, Ви є одним з провідних мамологів-онкологів в Україні. Розкажіть, будь ласка, про сучасний стан проблеми РГЗ.
– РГЗ сьогодні є важливою не тільки медичною, а й соціальною проблемою. Це пов’язано з частотою цього захворювання і тими наслідками, які воно зумовлює для суспільства. РГЗ є найпоширенішим раком у жінок загалом. Ось лише деякі статистичні показники, що свідчать про неабияку важливість проблеми РГЗ у сучасному світі. Це найчастіше діагностований рак у жінок у 140 зі 184 країн світу. У світі на РГЗ зараз припадає кожен четвертий випадок раку у жінок.
З 2008 року у світі захворюваність на РГЗ зросла більш ніж на 20%, а смертність – на 14%.
У 2020 році у світі майже у 2,3 мільйона жінок діагностували РГЗ, а 685 тисяч померли від нього. Через кожні 14 с у світі у жінки діагностують це захворювання.
З усіх випадків РГЗ приблизно 0,5-1,0% випадків виявляють у чоловіків.
Рівень захворюваності на РГЗ найвищий в економічно розвинених країнах, проте у країнах, що розвиваються, спостерігається непропорційна частка смертей від цієї патології.
Смертність від РГЗ мало змінювалася з 1930-х по 1970-ті роки. Підвищення виживаності почалося у 1980-х роках у розвинених країнах після впровадження програм раннього виявлення у поєднанні з розробкою і застосуванням нових ефективних методів лікування. Це дозволило до 2020 р. знизити смертність від РГЗ на 40%; темпи щорічного зниження смертності досягли 2-4%. Якщо щорічне зниження смертності в усьому світі складе 2,5%, то між 2020 і 2040 роками можна буде уникнути 2,5 мільйона смертей від цього захворювання.
Наразі виживаність при РГЗ протягом щонайменше 5 років після встановлення діагнозу коливається від понад 90% у країнах із високим рівнем доходу до 66% в Індії та 40% у Південній Африці.
У США загальна п’ятирічна відносна виживаність становить 99% при локалізованому захворюванні, 86% при місцево-поширеному та 30% при наявності віддалених метастазів (рис.).
Рис. Динаміка захворюваності та смертності від РГЗ у США. Спостерігається стійке зростання захворюваності із подальшою стабілізацією, а також невпинне зниження смертності поряд з покращенням виживаності
За даними Національного канцер-реєстру України, у 2020 році РГЗ був уперше діагностований у 12 736 жінок і 88 чоловіків, померли від цієї хвороби 4940 жінок і 38 чоловіків. У жінок на 1,2% зросла пропорційна кількість захворювань – до 21,5%. Не прожили одного року 8,7% пацієнтів з уперше виявленим раком в 2020 році.
Зареєстрований у Національному канцер-реєстрі рівень загальної смертності від злоякісних новоутворень грудної залози у 2020 році знизився порівняно з таким у 2019 році (-8,6%).
Підсумовуючи ці статистичні дані, слід відзначити, що на тлі постійного зростання рівня захворюваності на РГЗ у світі економічно успішні країни демонструють сталу тенденцію до зниження смертності від РГЗ. На жаль, у нашій країні обидва показники протягом останніх десятиріч зростали з деякою тенденцією до зниження останніми роками. При цьому слід зважати на обмеженість інформації через окупацію частини територій; можливо, певний вплив мала і пандемія COVID-19.
? Відомо, що ендокринні та метаболічні чинники відіграють одну з ключових ролей у розвитку РГЗ. Спираючись на Ваш багаторічний досвід, розкажіть, будь ласка, який вплив справляє метаболічний синдром на ризик розвитку РГЗ.
– Концепцію впливу метаболічних порушень на ризик виникнення злоякісних новоутворень вперше висунув німецький біохімік Отто Варбург майже сторіччя тому, проте вона залишалася без належної уваги протягом тривалого часу. Відновлення інтересу до цієї концепції пов’язано з впровадженням молекулярних досліджень в онкологічну практику. На теперішній час вплив метаболічних порушень – ожиріння, гіперінсулінемії та метаболічного синдрому (МС) – на ризик виникнення і прогресування РГЗ доведено в низці досліджень.
Вперше термін «метаболічний синдром» був запропонований М. Ханефельдом і У. Леонгардтом у 1981 році і використовувався для позначення випадків поєднання різних порушень обміну речовин. У 1988 році Г. Рівен на основі власних спостережень і узагальнення результатів досліджень інших авторів висунув гіпотезу, згідно з якою абдомінальне ожиріння, інсулінорезистентність, атерогенна дисліпідемія, артеріальна гіпертензія й ішемічна хвороба серця є проявами одного патологічного стану, названого ним синдромом Х.
У 1989 році Д. Каплан ввів термін «смертельний квартет»: поєднання цукрового діабету, ожиріння, гіпертензії й ішемічної хвороби серця, оскільки сукупність цих патологічних станів значно скорочує тривалість життя. У 1992 році С. Хаффнер запропонував позначити вищеописаний комплекс порушень обміну речовин терміном «синдром інсулінорезистентності», адже цей термін найточніше відображає етіологію цього стану.
У 2000 році Американська асоціація клінічних ендокринологів (AACE) запропонувала присвоїти метаболічному синдрому власний шифр (277.7) і назву (дисметаболічний синдром X) у Міжнародній класифікації хвороб дев’ятого перегляду. Проте сьогодні у вітчизняній і зарубіжній літературі найчастіше використовують терміни «метаболічний синдром» і «синдром інсулінорезистентності».
Існує понад 20 визначень МС, але, на наш погляд, найбільш повною є дефініція, запропонована в 2005 році Міжнародною діабетичною федерацією (IDF). Так, МС (синдром Рівена, SIR, дисметаболічний синдром Х) – це поєднання абдомінального ожиріння, інсулінорезистентності, гіперглікемії, дисліпідемії (зниження концентрації холестерину ліпопротеїдів високої щільності і гіпертригліцеридемія), артеріальної гіпертензії, порушень системи гемостазу та хронічного субклінічного запалення.
Експерти ВООЗ (2005) визнали МС новою пандемією ХХІ століття, яка охоплює економічно розвинуті країни і може спричинити демографічну катастрофу для країн, що розвиваються.
МС має велике медико-соціальне значення. Це, з одного боку, зумовлено його поширеністю в загальній популяції (14-24%), з іншого – в епідеміологічних дослідженнях показано, що у хворих з МС значно частіше розвиваються і/або швидше прогресують захворювання серцево-судинної системи, опорно-рухового апарату, гепатобіліарної системи, пухлини різної локалізації (рак легені, грудної залози, ендометрія та яєчника), цукровий діабет 2 типу.
Результати метааналізів свідчать, що чоловіки з МС мають підвищений ризик розвитку гепатоцелюлярного, колоректального раку і раку жовчного міхура, а жінки – раку ендометрія, підшлункової залози, колоректального і гепатоцелюлярного раку, а також РГЗ у постменопаузі. У метааналізі дев’яти незалежних когорт за участю 97 277 жінок спостерігався позитивний зв’язок між MС і ризиком РГЗ (R. Bhandari et al., 2014). Подібним чином у нещодавньому метааналізі 17 когортних досліджень за участю 602 195 жінок зафіксовано зв’язок між MС і підвищеним ризиком розвитку РГЗ (M. Guo et al., 2019).
Концепція МС за минулі роки зазнала еволюційних перетворень, але її ідея залишилася незмінною – виділення пацієнтів із високим ризиком, у яких профілактичні заходи (зміна способу життя і застосування лікарських препаратів) дозволяють домогтися зворотного розвитку патологічних проявів.
? Які гіпотези щодо взаємозв’язку МС та РГЗ?
– Наявні кілька гіпотез, які пояснюють взаємозв’язок МС та РГЗ у постменопаузі. Перша гіпотеза ґрунтується на здатності жирової тканини грудних залоз збільшувати локальну концентрацію естрогенів шляхом периферичної ароматизації андрогенів. Друга гіпотеза базується на мітогенному впливі інсуліну й інсуліноподібного фактора росту на епітелій грудних залоз. Третя гіпотеза випливає зі здатності жирової тканини виконувати ауто-, пара- й ендокринну регуляцію, секретуючи велику кількість біологічно активних речовин, дія яких зумовлює різноманітні ефекти, зокрема, потенційно канцерогенні.
Естрогени відіграють ключову роль у процесах проліферації та диференціації епітелію грудних залоз, тим самим регулюють не тільки нормальний ріст і розвиток останніх, а й сприяють виникненню та прогресуванню РГЗ. Підвищення концентрації естрогенів та/або збільшення рецепторів до них в епітелії грудних залоз значно збільшує ризик розвитку РГЗ. Найбільш переконливим, але опосередкованим доказом ролі естрогенів у виникненні РГЗ у жінок з МС є пряма залежність між збільшенням їх концентрації в периферичній крові у період постменопаузи та збільшенням індексу маси тіла. Проте ця залежність спостерігається лише у постменопаузі, позаяк гіперестрогенемія як наслідок ожиріння не характерна для жінок у пременопаузі.
Активні дослідження у цьому напрямі тривають, уточнюються окремі механізми канцерогенезу на тлі МС, з’являються нові наукові факти.
? Чи впливає МС, зокрема такі його ключові компоненти, як ожиріння, інсулінорезистність, дисліпідемія та артеріальна гіпертензія, на ефективність терапії РГЗ та частоту післяопераційних ускладнень?
– Діагностика МС найчастіше ґрунтується на консенсусі Міжнародної діабетичної федерації та Американської кардіологічної асоціації/Національного інституту серця, легенів і крові 2009 року. Згідно з цим документом, діагноз МС встановлюють, якщо у пацієнта наявні три або більше із зазначених критеріїв:
- рівень сироваткових тригліцеридів ≥150 мг/дл або пацієнт приймав гіполіпідемічні препарати;
- вміст холестерину ліпопротеїдів високої щільності у сироватці крові <50 мг/дл або застосування гіполіпідемічних препаратів;
- рівень систолічного артеріального тиску ≥130 мм рт. ст., діастолічного артеріального тиску ≥85 мм рт. ст. або застосування антигіпертензивних препаратів;
- вміст глюкози в плазмі крові натще ≥100 мг/дл або використання гіпоглікемічних засобів;
- у хворого діагностовано абдомінальне ожиріння.
Сучасне лікування РГЗ – багатокомпонентний процес, який включає різні види впливу на пухлину з метою її контролю – хірургічне втручання, променеву терапію, медикаментозне лікування (хіміотерапію, ендокринотерапію, таргетну терапію тощо). Кожен із цих методів лікування зазнав значних змін останніми десятиріччями, збагатився новими підходами і технологіями. Інколи їх застосування пов’язано з підвищенням токсичності лікування і, відповідно, підвищеними вимогами до загального стану здоров’я пацієнток.
Супутня патологія у вигляді МС інколи обмежує онколога у виборі безпечних методів лікування – як хірургічного, так і консервативного. Трапляється, що оптимальне співвідношення безпечності лікувального методу та його ефективності схиляється не на користь останнього. Дуже прикро буває, коли ми не можемо використати найефективніше лікування через коморбідну патологію пацієнтки.
Беззаперечним також є факт, що багато складових МС, зокрема порушення толерантності до глюкози, ожиріння, артеріальна гіпертензія, є факторами підвищеного ризику інтра- та післяопераційних ускладнень як з боку серцево-судинної системи (подекуди небезпечних для життя), так і менш серйозних, але істотних (проблеми зі загоєнням післяопераційної рани, затримка початку ад’ювантного лікування і реабілітаційних заходів).
Вказані фактори мають також економічні наслідки: збільшення частоти ускладнень і тривалості лікування, непрацездатності жінок, підвищення навантаження на бюджет системи охорони здоров’я і соціального забезпечення, а також фінансових витрат особисто пацієнток та їх домогосподарств.
Крім того, деякі лікарські засоби, які застосовують у системній протипухлинній терапії РГЗ, посилюють інсулінорезистентність – основну патогенетичну ланку МС. Наприклад, дексаметазон, який використовують при хіміотерапії, викликає гіперглікемію. Прийом тамоксифену (стандартного засобу ад’ювантної терапії гормоночутливого РГЗ) у пацієнток із надлишковою масою тіла в постменопаузі призводить до зниження чутливості до інсуліну майже в 7 разів і підвищення частоти виникнення цукрового діабету 2 типу порівняно з жінками, які не приймають тамоксифен.
? Чи доцільна, на Вашу думку, корекція МС, зокрема нормалізація маси тіла, дієтотерапія та підвищення фізичної активності, з метою профілактики РГЗ?
– З появою інформації про патогенетичний зв’язок МС із розвитком і перебігом РГЗ, з огляду на потенційну зворотність першого, з’явилася можливість дійсно знизити захворюваність на вказану онкопатологію. Крім того, компенсація МС (а також цукрового діабету 2 типу) у пацієнток з РГЗ може бути відносно недорогим і ефективним способом зниження смертності.
Корекція порушень обміну речовин при МС включає як медикаментозні, так і немедикаментозні методи. Серед немедикаментозних методів лікування МС, що впливають на ризик і прогноз РГЗ, найбільша кількість доказів ефективності була отримана для дієтотерапії і підвищення фізичної активності. Докладний опис фармакологічних впливів при МС виходить за рамки нашого інтерв’ю.
Дослідження в цьому напрямі були проведені і в нашій клініці онкології Національного медичного університету ім. О.О. Богомольця (дисертаційна робота Р.В. Люботи). У результаті було встановлено, що МС є фактором ризику розвитку РГЗ та погіршує прогноз перебігу останнього. У хворих на РГЗ наявність МС корелює з більшими розмірами первинної пухлини, меншим ступенем диференціації та часом до віддаленого метастазування.
У дослідженні вивчено вплив перорального цукрознижувального засобу класу бігуанідів метформіну на ефективність неоад’ювантної протипухлинної терапії (НПТ) як один зі шляхів оптимізації лікування хворих на РГЗ із МС. Встановлено, що застосування метформіну у пацієнток з РГЗ та МС під час проведення НПТ сприяє зниженню глікемії натще в середньому на 14% та концентрації тригліцеридів у сироватці крові в середньому на 18% порівняно з початковим рівнем. Призначення метформіну хворим на РГЗ із МС одночасно з проведенням НПТ порівняно з пацієнтами з МС, які отримували стандартне неоад’ювантне медикаментозне лікування, сприяє збільшенню кількості випадків клінічно повного регресування пухлини на 21,5% та часткового регресування на 31,0%; зниженню частоти прогресування РГЗ на фоні цитостатичного лікування на 15,5%; зростанню кількості клінічно значущих відповідей (повне регресування + часткове регресування) на проведене лікування на 52,5%; підвищенню частоти виконання органозберігаючих операцій на 26,5%; збільшенню кількості пацієнток із повним морфологічним регресуванням (V ступінь лікувального патоморфозу) на 20,5%.
Зазначу, що в експериментальних дослідженнях доведено: метформін справляє певний протипухлинний ефект, зумовлений активацією аденозинмонофосфатзалежної протеїнкінази (adensine monophosphate-activated protein kinase, AMPК), яка відіграє ключову роль в енергетичному балансі клітини. Активація AMPК призводить до гальмування анаболічних процесів (пригнічення неоглюкогенезу в гепатоцитах і ліполізу в адипоцитах, зниження синтезу білка шляхом пригнічення мішені рапаміцину у ссавців (mTOR) і запуску процесів катаболізму в клітині (підвищення гліколізу, окиснення жирних кислот), зупинки клітинного циклу у фазі G0-/G1 та стимуляції р53-залежної аутофагії клітини. Крім того, метформін здатний безпосередньо (без участі AMPК) блокувати білок mTOR, який стимулює біосинтез білків і сприяє росту та проліферації клітин, проявляючи тим самим антипроліферативну активність.
Існують дані про зниження ефективності деяких цитостатиків (антрациклінів, препаратів платини) у пацієнтів з МС внаслідок розвитку вторинної резистентності. В експериментальних дослідженнях застосування метформіну і статинів сприяло подоланню останньої. Це – ще один шлях, яким адекватна корекція МС у пацієнток з РГЗ може підвищити ефективність системної терапії і, як наслідок, значно поліпшити довгострокові результати лікування.
Ті методи лікування МС, які на відміну від метформіну не мають прямого антимітогенного й антипроліферативного ефекту, можуть справляти непрямий вплив на канцерогенез (зниження гіперінсулінемії та інсулінорезистентності, нормалізація маси тіла, ліпідного спектра крові та ін.).
В умовах інформаційного перевантаження, недостатньої міждисциплінарної інтеграції клініцисти (як онкологи, так і кардіологи, ендокринологи) не завжди чітко розуміють особливості ведення пацієнтів із поєднаною патологією. Наприклад, користь поведінкової та медикаментозної корекції МС як засобу поліпшення довгострокових результатів лікування РГЗ може бути неочевидною.
Проте на сьогодні встановлено, що у хворих на РГЗ з МС можуть мати місце зниження чутливості пухлини до системної протипухлинної терапії, підвищення частоти післяопераційних ускладнень і зменшення загальної та безрецидивної виживаності порівняно з пацієнтами без МС. Тому адекватна корекція МС може стати додатковим напрямом спеціального лікування, а також засобом первинної і вторинної профілактики РГЗ.
Підготувала Анна Хиць
Тематичний номер «Онкологія. Гематологія. Хіміотерапія» № 1 (80) 2023 р.
