30 грудня, 2024

Персоналізована терапія хронічної лімфоцитарної лейкемії: від генетичного тестування до таргетного лікування

За матеріалами конференції

Сучасна онкогематологія стоїть на порозі значних змін у підходах до діагностики та лікування хронічної лімфоцитарної лейкемії (ХЛЛ). В Україні щорічно діагностується близько 600 нових випадків захворювання, а загальна кількість пацієнтів на обліку становить приблизно 9000 осіб. Ці показники підкреслюють масштаб проблеми та необхідність впровадження сучасних методів її подолання. В межах науково-практичної конференції «Сучасні підходи до діагностики та лікування лімфопроліферативних захворювань» провідні онкогематологи обговорили актуальні питання галузі, зокрема технології секвенування наступного покоління (NGS) та застосування таргетної терапії інгібіторами тирозинкінази Брутона (ВТКі).

Kriachok_I_A_(1).jpg Сесію з питань інноваційних підходів до менеджменту пацієнтів із ХЛЛ у 2024 р. відкрила провідний експерт у галузі онкогематології доктор медичних наук, професор, завідувачка клініки онкогематології та клінічної онкології ДНП «Національний інститут раку» (м. Київ) Ірина Анатоліївна Крячок.

Аналіз світового досвіду демонструє, що відсутність комплексної генетичної діагностики суттєво обмежує можливості ефективного лікування пацієнтів із ХЛЛ. Показовим є масштабне Real World дослідження, де на когорті з 1500 пацієнтів виявлено, що майже 60% хворих не отримували необхідного генетичного тестування. За допомогою методу флуоресцентної in situ гібридизації (FISH) можна виявити ключові хромосомні аберації, зокрема делецію 17-ї хромосоми, яка є визначальною для вибору терапії. Проте дослідження показало, що навіть це базове тестування часто не проводилось, що призводило до призначення неоптимальної терапії, зокрема застосування хіміоімунотерапії (ХІТ) у третини пацієнтів без урахування їхнього генетичного профілю. Особливо критичним є те, що у 80% випадків не проводилось тестування на мутацію P53, а визначення делеції 17-ї хромосоми [del(17p)], яка є абсолютним протипоказанням до хіміотерапії (ХТ) через її неефективність, часто ігнорувалось.

Згідно з останніми рекомендаціями Національної онкологічної мережі США (NCCN), комплексне генетичне тестування має включати не лише визначення del(17p) та мутації ТP53, які поєднуються лише у 40% випадків, але й аналіз інших значущих маркерів. Зокрема, делеція 11-ї хромосоми є несприятливим прогностичним маркером, делеція 13-ї хромосоми – прогностично сприятливим показником, а трисомія 12-ї хромосоми характеризує пацієнтів стандартного ризику. Водночас складний каріотип, що поєднує декілька аномалій, асоціюється з несприятливим прогнозом.

У 2024 р. в Україні розпочався новий етап у діагностиці ХЛЛ – впровадження технології NGS із використанням мультигенної панелі. Проєкт реалізується за ініціативи компанії AstraZeneca у співпраці з Асоціацією онкогематологів України та за технічної підтримки розробника панелі тестування SOPHiA GENETICS і лабораторії CSD. Це відкриває нові можливості для персоналізації лікування. Особливо важливо, що програма передбачає безкоштовне тестування для пацієнтів протягом двох років.

Впровадження мультигенної NGS-панелі, яка включає 23 гени, дає змогу здійснити комплексний аналіз генетичних маркерів відповідно до останніх рекомендацій NCCN. Ця технологія має суттєві переваги порівняно з традиційними методами діагностики. Завдяки використанню FISH або ПЛР виявляють лише частину генетичних аномалій приблизно у 17-25% пацієнтів, тоді як NGS-панель дає змогу ідентифікувати значно більше пацієнтів, що мають генетичні зміни, демонструючи водночас 100% конкордантність із традиційними методами.

Важливо зазначити, що близько 80% пацієнтів мають несприятливі мутації, які обмежують можливості застосування стандартної ХІТ. У цьому контексті особливого значення набуває таргетна терапія, зокрема застосування BTKі, які здатні нівелювати негативний вплив несприятливих генетичних маркерів. Показовим є досвід застосування акалабрутинібу, який демонструє високу ефективність і у первинних пацієнтів, і при рецидивах захворювання. Важливо, що препарат зберігає свою ефективність навіть у пацієнтів з del(17p), ТP53 та немутованим статусом важких ланцюгів імуноглобулінів (IGHV), нівелюючи їхнє негативне прогностичне значення. Це підтверджується подібними кривими виживаності у пацієнтів із наявністю та відсутністю цих генетичних аномалій.

Отже, впровадження NGS-діагностики ХЛЛ в Україні є значним кроком у розвитку персоналізованої медицини. Це дасть змогу гармонізувати клінічну практику з міжнародними стандартами та забезпечити пацієнтів оптимальним лікуванням на основі їхнього індивідуального генетичного профілю. Для лікарів-практиків важливо розуміти, що генетичне тестування стає не просто додатковим діагностичним інструментом, а необхідною умовою для призначення адекватної терапії.

У своїй доповіді Сергій Вікторович Клименко, доктор медичних наук, керівник Центру гематології, хіміотерапії гемобластозів та трансплантації кісткового мозку КЛ «Феофанія» ДУС, професор кафедри клінічної лабораторної діагностики Національного університету охорони здоров’я України імені П.Л. Шупика (м. Київ), акцентував увагу на кількох ключових аспектах молекулярної діагностики ХЛЛ.

До останнього часу найбільш розповсюдженим методом для генетичної діагностики при ХЛЛ залишалася FISH. Проте впровадження NGS суттєво розширює діагностичні можливості. Попри гарну роздільну здатність FISH є доволі обмеженим інструментом, який дає змогу візуалізувати лише великі хромосомні зміни навіть при використанні спектрального каріотипу. При ХЛЛ забарвлення всіх хромосом не є доречним, оскільки пошук фокусується на конкретних ділянках. Тому стандартна FISH залишається адекватним методом, хоча і має певні обмеження через суб’єктивність інтерпретації та необхідність спеціальних навичок мікроскопії. Діагностика методом NGS дає змогу з дуже високою точністю виявити генетичні аномалії на рівні окремих генів. Наразі відома велика кількість мутацій, що змінюють перебіг та впливають на успіх лікування ХЛЛ.

Особливу увагу слід приділити гену TP53, порушення функції якого має критичне значення для прогнозу захворювання. Найгірший варіант спостерігається при делеції однієї копії гена та втраті функціональності іншої копії. TP53 має подвійне значення: забезпечує апоптоз клітин із незворотними пошкодженнями ДНК та надає можливість репарації при менш критичних пошкодженнях. Клінічне значення порушень TP53 полягає в надзвичайно низькій ефективності ХІТ. Сучасні клінічні рекомендації NCCN детально описують вплив аномалій TP53 не лише на ефективність ХІТ, але й на результати лікування малими молекулами.

Важливим прогностичним фактором є також делеція довгого плеча хромосоми 11 [del(11q)], що включає гени ATM та BIRC3. Ці гени беруть участь у розпізнаванні пошкоджень ДНК та активації TP53-залежних механізмів. Наявність del(11q) асоціюється з гіршими результатами ХІТ, проте використання малих молекул, зокрема акалабрутинібу, дає змогу подолати цей негативний прогностичний вплив. Згідно з результатами клінічного дослідження ELEVATE, акалабрутиніб демонструє однакову ефективність незалежно від наявності del(11q), що підтверджує важливість генетичного профілювання і за допомогою FISH, і NGS.

IGHV є поширеною несприятливою характеристикою при ХЛЛ. Відсутність мутацій IGHV свідчить про походження пухлини з незрілих клітин із високим проліферативним потенціалом. Згідно з останніми рекомендаціями NCCN, немутований статус IGHV асоціюється з коротшим часом до початку лікування і меншою тривалістю ремісії при застосуванні ХІТ та схем із фіксованою тривалістю на основі венетоклаксу. Проте при використанні ковалентних BTKі статус IGHV не впливає на загальну виживаність (ЗВ) та виживаність без прогресування (ВБП). Акалабрутиніб добре долає проблеми, пов’язані з немутованим статусом IGHV, демонструючи високу ефективність при тривалому застосуванні.

Отже, персоналізація терапії ХЛЛ потребує комплексного генетичного профілювання з використанням сучасних методів діагностики. Стратифікація за аномаліями генів, що регулюють апоптоз та проліферацію, є необхідним складником діагностичного процесу. Провідні міжнародні клінічні рекомендації включають розширене генетичне тестування як обов’язковий компонент обстеження, оскільки виявлені аномалії суттєво впливають на вибір оптимальної терапевтичної стратегії. Особливо це стосується випадків із несприятливими генетичними маркерами, де може бути недостатньою терапія з фіксованою тривалістю. Водночас наявність ефективних таргетних препаратів, таких як BTKі, зокрема акалабрутиніб, дає змогу ефективно долати несприятливий прогностичний вплив деяких генетичних аномалій.

Панельна дискусія

Під час панельної дискусії, модерованої професором І.А. Крячок та професором С.В. Клименком, обговорювалися питання впровадження розширеного генетичного профілювання у діагностиці та лікуванні ХЛЛ в Україні. Спікери представили оновлені рекомендації NCCN, де йдеться про необхідність більш глибокого генетичного профілювання порівняно із попередніми стандартами.

В межах інтерактивної частини дискусії було проведено електронне опитування учасників щодо оптимального обсягу генетичного тестування для раціонального вибору терапії ХЛЛ. Показово, що 90% аудиторії підтримали необхідність детального генетичного профілювання з використанням мультигенної панелі NGS, що свідчить про готовність української гематологічної спільноти до впровадження сучасних діагностичних підходів.

Друге питання стосувалося впливу немутованого статусу IGHV на вибір схеми лікування. Більшість учасників висловилися за доцільність застосування BTKі, зокрема акалабрутинібу, у будь-якій лінії терапії при виявленні немутованого IGHV. Меншість (16%) вважала за доцільне призначення цих препаратів лише за наявності комбінації del(17p) та немутованого статусу IGHV. Професор Клименко підкреслив, що у такому сценарії використання BTKі, наприклад, акалабрутинібу, буде найкращим вибором, особливо враховуючи ефективність цієї групи препаратів у пацієнтів з del(17p) та немутованим статусом IGHV.

Ірина Борисівна Титоренко, кандидат медичних наук, завідувачка науково-дослідного відділення онкогематології ДНП «Національний інститут раку» (м. Київ), відкрила окрему частину симпозіуму. У своїй доповіді вона змістила акцент на критичну важливість комплексного підходу до моніторингу кардіоваскулярних ускладнень при терапії ХЛЛ. Особливу увагу було приділено тому факту, що пацієнти із ХЛЛ потребують не лише ефективного протипухлинного лікування, але й ретельного спостереження за станом серцево-судинної системи. Впровадження таргетної терапії в лікування ХЛЛ ознаменувало революційний прорив у гематоонкології, суттєво покращивши показники загальної та безрецидивної виживаності пацієнтів. Доповідачка підкреслила, що сучасні методи терапії хоча й демонструють високу ефективність, потребують постійного моніторингу та своєчасної корекції побічних ефектів.

Для таргетних препаратів групи ВТКі також важливий моніторинг побічних ефектів, насамперед з боку серцево-судинної системи.

Аналіз клінічної практики показує, що середній вік встановлення діагнозу ХЛЛ становить 72 роки, при цьому близько 90% пацієнтів старші 55 років. На момент діагностики типовий пацієнт має підвищення рівня лейкоцитів до 100 тисяч за рахунок лімфоцитів, нейтропенію 2-3-го ступеня, можливе зниження гемоглобіну та тромбоцитів, лімфаденопатію та спленомегалію. Діагноз підтверджується проточною цитометрією з обов’язковим визначенням del(17p), TP53 мутації та статусу IGHV.

Особливої уваги заслуговує той факт, що 82% пацієнтів мають щонайменше одне супутнє захворювання на момент встановлення діагнозу ХЛЛ. Масштабне клінічне дослідження, що включало понад тисячу пацієнтів, виявило превалювання ревматологічної патології, дисліпідемії, артеріальної гіпертензії та інших серцево-судинних захворювань.

Сучасна кардіоонкологія визначає чіткий взаємозв’язок між факторами ризику серцево-судинних захворювань та розвитком пухлинного процесу. Нові дослідження навіть демонструють потенційний вплив ішемічної хвороби серця на виникнення онкологічних захворювань. У пацієнтів, які розпочинають терапію ХЛЛ, ішемічна хвороба серця, серцева недостатність та гіпертензія трапляються приблизно у 30% випадків.

Кардіоваскулярна токсичність при лікуванні ХЛЛ може проявлятися у вигляді прямої токсичності (міокардит), кардіоміопатії із серцевою недостатністю, васкулярної токсичності (інсульти, транзиторні ішемічні атаки, інфаркт міокарда), гострих та хронічних коронарних синдромів, периферичної васкулярної хвороби, тромбозів, артеріальної гіпертензії та порушень серцевого ритму.

Європейське товариство кардіологів (ESC) розробило рекомендації щодо оцінки факторів ризику та профілактики серцево-судинних ускладнень при протипухлинній терапії. Базова оцінка включає детальний анамнез онкологічного та кардіологічного захворювань, фізикальне обстеження, вимірювання життєвих показників та додаткові обстеження включно із NT-proBNP, електрокардіографією, визначенням рівня глюкози натще, глікозильованого гемоглобіну, ліпідного профілю та ехокардіографією.

Особливої уваги потребують пацієнти високого ризику: чоловіки старші 65 років з артеріальною гіпертензією, цукровим діабетом, фібриляцією передсердь, серцевою недостатністю, ішемічною хворобою серця та важкими клапанними вадами. Для таких пацієнтів обов’язковими є консультація кардіолога до початку лікування та спільне обговорення балансу ризику і користі від призначення протипухлинної терапії.

При застосуванні BTKi необхідний регулярний моніторинг артеріального тиску під час кожного візиту, а також щотижневий домашній контроль протягом перших трьох місяців лікування. Порівняльні дослідження показали, що акалабрутиніб демонструє нижчий ризик розвитку фібриляції передсердь (9% проти 15%) та артеріальної гіпертензії (8% проти 22%) порівняно з ібрутинібом. Це пов’язано з тим, що акалабрутиніб, як BTKi другого покоління, має вищу селективність та не впливає на нецільові кінази, які регулюють діяльність серцево-судинної системи.

Дослідження ELEVATE-TN продемонструвало, що застосування акалабрутинібу не підвищує частоту та вираженість несприятливих кардіологічних явищ порівняно з ХТ та монотерапією. При використанні акалабрутинібу спостерігається зниження ризику фібриляції передсердь на 63% та гіпертензії на 77% у пацієнтів, які отримують препарат у монорежимі. Особливо важливим є той факт, що акалабрутиніб демонструє на 37% нижчий ризик розвитку кровотеч будь-якого ступеня порівняно з ібрутинібом, що є суттєвою перевагою при довготривалому лікуванні.

При прямому порівнянні побічних ефектів ібрутинібу та акалабрутинібу у клінічному дослідженні ELEVATE-RR було виявлено, що рівень гіпертензії та фібриляції передсердь у пацієнтів, які отримували ібрутиніб або його комбінації, майже вдвічі вищий, ніж у пацієнтів, які отримували акалабрутиніб або комбінацію акалабрутинібу з обінутузумабом. Ця різниця пояснюється більш селективним механізмом дії акалабрутинібу, що забезпечує кращий профіль кардіоваскулярної безпеки при збереженні високої ефективності лікування.

Особливої уваги заслуговує менеджмент кровотеч при терапії BTKi. Хоча більшість кровотеч є незначними (петехії, екхімози), в деяких пацієнтів можуть виникати серйозні кровотечі, що потребують гемотрансфузії або госпіталізації. При планових інвазивних втручаннях рекомендована відміна препарату за 3-7 днів до процедури, залежно від її об’єму.

Отже, ефективний кардіоваскулярний моніторинг є невід’ємним складником успішного лікування пацієнтів із ХЛЛ, які отримують терапію BTKі. Мультидисциплінарний підхід із залученням кардіоонкологів, індивідуалізація терапії та регулярний моніторинг дають змогу оптимізувати результати лікування та забезпечити належну якість життя пацієнтів.

Ольга Юріївна Кучкова, кандидат медичних наук, заступниця генерального директора з медичної частини, завідувачка гематологічного відділення КНП «Обласний центр онкології» (м. Харків), у своїй доповіді представила клінічний випадок успішного застосування BTKi у пацієнтки з ХЛЛ.

Лікування пацієнтів із ХЛЛ на сучасному етапі становить значний клінічний інтерес, особливо враховуючи те, що більшість пацієнтів належать до старшої вікової групи та мають супутні захворювання. Здебільшого такі пацієнти мають певну історію свого захворювання та попереднє лікування, що ускладнює подальшу терапевтичну тактику. Тому актуальним є розгляд клінічного випадку 65-річної пацієнтки із тривалим анамнезом ХЛЛ, яка отримала декілька ліній попередньої терапії та мала значну коморбідність.

Клінічний випадок

Пацієнтка, 65 років, звернулась до гематологічного відділення КНП «Обласний центр онкології» у червні 2023 р. зі скаргами на загальну слабкість, задишку при незначному фізичному навантаженні та погіршення загального самопочуття. З анамнезу відомо, що діагноз ХЛЛ було встановлено у 2009 р. За період захворювання пацієнтка отримала 16 курсів різних схем ХТ.

На момент звернення загальний стан пацієнтки був тяжким. Під час обстеження виявлено генералізовану лімфаденопатію, гепатоспленомегалію, що було підтверджено даними комп’ютерної томографії. У клінічному аналізі крові визначалась виражена анемія (гемоглобін 34 г/л), лейкоцитоз (120×10⁹/л) та тромбоцитопенія (25×10⁹/л). Діагностовано ХЛЛ стадії B (II). Із супутньої патології у пацієнтки наявні хронічний холецистопанкреатит, пневмофіброз та атеросклеротичний аортокардіосклероз, що суттєво ускладнювало вибір подальшої терапевтичної тактики.

Слід зазначити, що протягом попереднього лікування у пацієнтки спостерігались множинні епізоди двобічної пневмонії, які потребували тривалої перерви у проведенні ХТ, та виражені цитопенічні ускладнення. Під час молекулярно-генетичного дослідження мутація TP53 не виявлена.

Враховуючи тяжкість стану пацієнтки, наявність множинної коморбідної патології та рефрактерність до попередніх ліній терапії, було ухвалене рішення про призначення таргетної терапії BTKi – акалабрутінібом.

Лікування розпочато з корекції анемічного синдрому шляхом трансфузії еритроцитарної маси. Після стабілізації показників гемоглобіну пацієнтка розпочала прийом акалабрутінібу. За період спостереження, із червня 2023-го по січень 2024 р., фіксувалась позитивна динаміка: поступово підвищився рівень гемоглобіну, нормалізувались показники лейкоцитів та тромбоцитів. Важливо зазначити, що протягом всього періоду лікування пацієнтка не потребувала додаткових гемотрансфузій.

Особливу увагу привертає гарна переносимість препарату – не було зафіксовано серйозних побічних реакцій, які б потребували відміни або корекції дози лікарського засобу. За даними контрольних ультразвукових досліджень, спостерігалась позитивна динаміка щодо розмірів лімфатичних вузлів та селезінки. В січні 2024 р. пацієнтка переїхала за кордон, де продовжує розпочату терапію, перебуваючи під наглядом лікарів та підтримуючи зв’язок із центром.

Аналізуючи представлений клінічний випадок, необхідно зазначити, що у веденні пацієнтів із ХЛЛ ключовим є балансування між корекцією симптомів основного захворювання, його ускладнень і підтримкою якості життя. Грамотний менеджмент побічних реакцій безпосередньо впливає на прихильність до лікування та його ефективність, особливо за наявності множинних ліній попередньої терапії та коморбідної патології.

Значної уваги потребує корекція цитопеній. Згідно з рекомендаціями ESMO, для корекції імунних цитопеній застосовуються різні терапевтичні опції, від гормонотерапії до спленектомії та внутрішньовенного імуноглобуліну. Рефрактерність аутоімунних цитопеній до призначеної терапії є показанням до початку лікування саме ХЛЛ. Наявність тяжкої анемії та тромбоцитопенії у пацієнтки в цьому клінічному випадку є аргументом на користь вибору схеми із сприятливим профілем гематологічної токсичності.

За даними конгресу Європейської асоціації гематологів (EHA) 2024 р., результати трьох масштабних досліджень з акалабрутинібом продемонстрували чітку залежність ефективності лікування від лінії призначення препарату. Пацієнти, які отримували BTKi в першій лінії терапії, мали показник ЗВ 92% проти 85% у пацієнтів після однієї лінії попередньої терапії та 76% – при двох і більше лініях терапії. Щодо ВБП – 84% пацієнтів першої лінії не мали прогресії протягом 36 місяців спостереження, а 94% не потребували зміни терапії.

Ефективність препарату підтверджена і у пацієнтів з del(17p), результати лікування в цій групі також залежали від кількості попередніх ліній терапії. Дослідження переконливо демонструють, що раннє призначення BTKi значно покращує прогноз захворювання, забезпечуючи кращі показники ЗВ та тривалості відповіді на терапію.

Отже, сучасні міжнародні рекомендації обґрунтовано віддають перевагу застосуванню ВТКі, зокрема акалабрутинібу, як селективного блокатора, особливо в перших лініях терапії ХЛЛ. Це підтверджується не лише клінічними дослідженнями, а й реальною практикою включно із представленим клінічним випадком.

Панельна дискусія

Під час другої панельної дискусії за участю провідних експертів І.А. Крячок, І.Б. Титоренко та О.Ю. Кучкової розглядалися актуальні питання кардіологічного супроводу пацієнтів із ХЛЛ. За результатами інтерактивного опитування учасників конференції встановлено, що більшість медичних закладів мають штатного кардіолога для консультації гематологічних пацієнтів. Спікери наголосили на важливості кардіологічного супроводу, особливо під час застосування нових препаратів, які можуть мати не лише безпосередні, а й відстрочені кардіологічні ускладнення.

У контексті терапевтичних підходів обговорено тактику ведення пацієнтів з артеріальною гіпертензією на фоні терапії ібрутинібом. Більшість учасників (84%) підтримали стратегію заміни ібрутинібу на ВТКі другого покоління (акалабрутиніб) при недостатньому контролі артеріальної гіпертензії, що підтверджує сучасні тенденції в оптимізації терапії.

Особливий інтерес викликав клінічний випадок, представлений Ларисою Василівною Михальською, завідувачкою Центру гематології, хіміотерапії гемобластозів та трансплантації кісткового мозку КЛ «Феофанія» ДУС, щодо ведення пацієнта віком понад 90 років із кардіологічним анамнезом (стентування, аортокоронарне шунтування). На фоні комбінованої терапії акалабрутинібом та ривароксабаном у пацієнта розвинулась геморагічна висипка на шкірі рук, ніг і тулуба після чотирьох тижнів лікування. Успішна тактика ведення включала заміну антикоагулянта на препарат іншої групи, тимчасове зниження дози акалабрутинібу до однієї таблетки на день із подальшою відміною препарату на сім днів та поступовим відновленням базової дози.

***

Експерти підкреслили важливість ретельної оцінки факторів ризику перед початком терапії та розробки індивідуального плану моніторингу. Особливий акцент було зроблено на необхідності детального інформування пацієнтів про можливі побічні ефекти, що сприяє кращій прихильності до лікування та спокійнішому ставленню до можливих ускладнень. Налагодження тісної співпраці між гематологами та кардіологами визнано вкрай важливим для успішного ведення пацієнтів.

За результатами конференції, було продемонстровано важливість впровадження в Україні комплексного генетичного профілювання із використанням NGS-технології для персоналізації лікування ХЛЛ. Акалабрутиніб показав високу ефективність незалежно від наявності несприятливих генетичних маркерів. Як селективний інгібітор ВТК другого покоління, акалабрутиніб продемонстрував значні переваги щодо профілю безпеки та ефективності, зокрема нижчу частоту кардіоваскулярних ускладнень порівняно з ібрутинібом. Учасники конференції підтвердили необхідність мультидисциплінарного підходу з обов’язковим залученням кардіологів при застосуванні BTKi та важливість їхнього раннього призначення, оскільки ЗВ у першій лінії терапії акалабрутинібом досягає 92% порівняно із 76% при призначенні після двох і більше ліній попередньої терапії.

Підготувала Олена Речмедіна

ⓘ

Тематичний номер «Онкологія. Гематологія. Хіміотерапія» № 6 (92) 2024 р.

Номер: Тематичний номер «Онкологія. Гематологія. Хіміотерапія» № 6 (92) 2024 р.