30 грудня, 2024
Лікування рецидивної та рефрактерної множинної мієломи в рекомендаціях та українських реаліях
Сьогодні медицина являє собою високотехнологічну галузь, в якій процеси відбуваються на дуже глибоких молекулярних рівнях. Хіміотерапія діє на рівні ядра клітини, пошкоджуючи ДНК, що призводить до загибелі пухлинних клітин, але є чимало інших точок прикладання дії, через які можна впливати на злоякісні клітини, водночас не пошкоджуючи здорові. Це ціла низка препаратів – моноклональні антитіла, інгібітори протеасом, імуномодулятори, «checkpoint»-інгібітори, – і щороку їх стає більше. 3 жовтня 2024 р. у Києві проходила науково-практична конференція за міжнародної участі «Вимір якості життя хворих на шпальтах видань експериментальної і клінічної онкології: виклики та можливості». Одна з доповідей, яку представив Лесь Миронович Лукавецький, лікар-гематолог вищої категорії, кандидат медичних наук, провідний науковий співробітник відділення гематології ДУ «Інститут патології крові та трансфузійної медицини НАМН України» (Львів), була присвячена темі лікування рецидивної та рефрактерної множинної мієломи, а саме пошуку індивідуальної для кожного пацієнта схеми лікування, оптимальної і з погляду ефективності, і фінансової доступності.
Хворих із множинною мієломою (ММ) та іншими злоякісними пухлинами дуже важливо ефективно лікувати вже з першої лінії терапії, тому що кількість пацієнтів, які досягають терапії пізніх ліній, значно знижується. У разі лікування наступних рецидивів частота відповіді знижується майже вдвічі до третього рецидиву. Реальна картина ведення пацієнта із ММ виглядає так: діагностування захворювання → вирішення питання щодо проведення аутологічної трансплантації кісткового мозку → через певний час перший рецидив → подальше рецидивування щоразу через менші проміжки часу → розвиток рефрактерної хвороби, коли вже ніякі методи недостатньо допомагають. Необхідно застосовувати найкращу доступну терапію в кожній лінії, адже з кожною лінією терапії втрачається 15-35% пацієнтів. Це значна проблема і серйозний виклик.
Лікування має бути ефективним і добре переноситись, щоб пацієнти могли повернутися до свого попереднього рівня якості життя. Під час вибору оптимального лікування ММ слід враховувати всі фактори: вік пацієнта, супутню патологію, перебіг хвороби, ризики (зокрема цитогенетичні, молекулярні), попередньо застосовуваний препарат, токсичність під час попереднього лікування, проведену трансплантацію, уподобання пацієнта, логістику введення препаратів.
Слід розуміти, що кожна нова схема лікування забезпечує пацієнту приблизно два–три роки контролю над захворюванням, не усуваючи небезпеки рецидиву. Оптимальне лікування припускає нові варіанти при кожному рецидиві, оскільки використання попередніх ліків часто виявляється значно менш успішним.
Сучасна терапія ММ потребує адекватної оцінки її ефективності. Раніше критерієм якісно проведеної терапії була посилена або повна відповідь, але з появою нових опцій для діагностики як головна ціль лікування починає розглядатись мінімальна залишкова хвороба (МЗХ). Для визначення повної відповіді ММ на лікування та стасусу МЗХ (–) чи МЗХ (+) використовують:
- в кістковому мозку – аналіз генетичної послідовності та проточну цитометрію нового покоління;
- в периферичній крові – визначення вільної ДНК та виявлення М-протеїну шляхом імунофіксації та/або електрофорезу і мас-спектрометрії.
Згідно з даними досліджень, у випадках досягнення МЗХ (–) виживаність значно краща [1]. Чим менше злоякісних клітин виявляють в популяції інших клітин – тим кращий прогноз. Але важливим є не лише досягнення МЗХ (–), але й її утримання.
Значний вплив на якість життя має також фінансовий аспект діагностики та подальшого лікування – так звана фінансова токсичність. Тому лікар повинен віддавати перевагу ефективним, безпечним, фінансово доступним препаратам, які забезпечать добру якість життя пацієнтові. Наразі спостерігається тенденція переходу від ери цитостатичної терапії до епохи нехіміотерапевтичного лікування злоякісних пухлин. Так, із рекомендованих схем для первинних пацієнтів із ММ, і кандидатів, і не кандидатів на трансплантацію, найдоступніша в Україні – VRD (бортезоміб + леналідомід + дексаметазон). Наразі в країнах Європи для лікування ММ переважно зареєстровані препарати нехіміотерапевтичного походження. В останніх рекомендаціях Національної онкологічної мережі США (National Comprehensive Cancer Network – NCCN) 1.2025 залишаються і цитостатичні препарати, такі як циклофосфамід, ліпосомальний доксорубіцин, але їх переважно застосовують за певних умов.
Існує окремий клас «вразливих» пацієнтів (похилого віку; із психічними захворюваннями або хворобами, притаманними старшому віку; із проблемами зору, слуху, пам’яті тощо), де треба досягти зменшення імуносупресії, токсичності, а також знизити ризик розвитку вторинних пухлин. Досі незрозуміло, що робити, коли не вдалося досягти МЗХ (–), особливо у «вразливих» пацієнтів. Але відомо, що робити, якщо хворий втратив МЗХ (–): треба готуватися до рецидиву, а значить – наступної лінії терапії. При розвитку рецидиву ММ потрібна інтенсифікація терапії, тобто вибір ефективного режиму, який дасть змогу побороти цей рецидив і досягти максимальної відповіді. Слід розуміти, що не кожний «вразливий» пацієнт може адекватно перенести і позитивно відповісти на інтенсивну цитостатичну терапію, тому майбутнє, очевидно, за малотоксичною (таргетною) терапією.
Карфілзоміб являє собою інгібітор протеасом нового покоління із незворотнім зв’язуванням протеасоми. Він пригнічує протеасомну активність і стримує протеасоми від переробки зайвих білків у клітині. Це призводить до накопичення білка всередині пухлинної клітини, наслідком чого є її апоптоз, тобто загибель. У дослідженні ENDEAVOR, в якому порівнювали ефективність карфілзомібу з дексаметазоном та бортезомібу з дексаметазоном, показано більш високу виживаність без прогресування та кращу загальну виживаність при застосуванні режиму карфілзоміб + дексаметазон. Так, досягнуто зниження ризику прогресування захворювання або смерті на 47% і зниження ризику смерті на 21%. За висновком авторів, карфілзоміб продемонстрував статистично та клінічно значущу перевагу перед бортезомібом при рефрактерній/резистентній множинній мієломі із двократним покращенням медіани виживаності без прогресування. Крім того, він мав сприятливий профіль безпеки. Ці дані свідчать, що карфілзоміб є потенційно кращим у своєму класі агентом для лікування пацієнтів із рефрактерною/резистентною ММ.
Наразі в Україні більшість пацієнтів із ММ отримують початкову схему терапії на основі бортезомібу. Є й ті, хто не відповідає на таку терапію. Тож чи можуть пацієнти очікувати більшого від лікування?
Слід розуміти, що пацієнти із ММ високого ризику залишаються складними для діагностики та лікування. Майже третина хворих із ММ під час повного та якісного обстеження виявляються пацієнтами високого ризику. Для покращення клінічних результатів вкрай важливо розробити інструменти для легкої ідентифікації таких пацієнтів та надання їм найбільш ефективних і доступних опцій лікування. Стратегія лікування при ММ високого ризику полягає в тому, щоб діяти інтенсивно та швидко. Рекомендовано, зокрема, лікування інгібітором протеасом, леналідомідом та дексаметазоном із подальшою підтримкою до прогресування захворювання. Також можна розглянути можливість додавання даратумумабу до триплетної основи (квадруплет). Важливо розуміти: найефективніші методи лікування слід застосовувати на ранніх стадіях, а не залишати їх на потім.
! На сьогодні карфілзоміб являє собою нову опцію при лікуванні резистентної/рефрактерної ММ. Це інгібітор протеасом нового покоління, ефективний при резистентності до бортезомібу, який може «долати» цю резистентність. В Україні зареєстрований генеричний карфілзоміб. За дозуванням, часом розведення, профілем домішок, осмолярністю та рН він відповідає оригінальному препарату. Отже, для бортезоміб-рефрактерних пацієнтів у нашій країні відтепер доступна схема: карфілзоміб + леналідомід + дексаметазон.
Далі спікер коротко представив минуле, сьогодення та майбутнє в лікуванні ММ. Так, в «паліативну» еру лікарі мали лише декілька опцій для покращення стану пацієнта, щоб допомогти йому уникнути болю, наслідків у вигляді переломів кісток, відмови нирок, анемії тощо. З появою першого високодозового мелфалану почалася хіміотерапевтична ера з трансплантацією, що покращило ситуацію, але не радикально. Наразі є надія, що на фоні імунотерапії та таргетної терапії пацієнти з ММ матимуть таку саму тривалість життя, як і загальна популяція.
! Наразі метою терапії ММ вважають досягнення та утримання МЗХ (–). Саме за статусом МЗХ модифікують інтенсивність лікування відповідно до «вразливості» пацієнта. Але навіть досягнення МЗХ (–) не дає гарантій від рецидиву захворювання. Тому необхідна адаптація терапії до стану хворого та особливостей мієломи. Майбутнє лікування пацієнтів із ММ належить саме нехіміотерапевтичним лікувальним опціям.
Л. Лукавецький також поділився особистим досвідом – першим клінічним випадком лікування пацієнта з ММ із застосуванням саме карфілзомібу.
Клінічний випадок
Пацієнт І., чоловік, 1956 р.н.
Скарги на помірну загальну слабкість.
Анамнез хвороби. Вважає себе хворим із серпня 2022 р., коли через больові відчуття в попереку проведено магнітно-резонансну томографію. Виявлено зміни, після проведеної сцинтиграфії скерований до гематолога.
23.01.2023 р.: електрофорез та імунофіксація сироватки крові та добової сечі – виявлено моноклональний IgGkappa 24,27 г/л в сироватці крові, в сечі білок Бенс-Джонса не виявлено.
Трепанобіопсія кісткового мозку від 14.11.2022 р.: морфологічна картина відповідає плазмоклітинній мієломі. Не кандидат на трансплантацію.
Із 24.02.2023 р. отримав 12 курсів терапії за схемою VCD/VRD (бортезоміб + циклофосфамід/леналідомід + дексаметазон).
З огляду на резистентний перебіг ММ пацієнту з 13.12.2023 р. проведено чотири курси лікування за схемою V + PomDex/PomDex (бортезоміб + помалідомід, дексаметазон).
Пацієнт занесений до категорії «вразливих», адже з анамнезу життя відомо, що хворіє на епілепсію з 1975 р. (отримує вальпроат натрію), гіпертонічну хворобу (із 2006-го), аденому передміхурової залози (з 2022 р.).
Особливих зауважень з боку об’єктивного статусу не виявлено. Пацієнт доволі кремезної статури. Артеріальний тиск на момент обстеження в нормі. Інші показники без суттєвих відхилень.
Клінічний діагноз: «Множинна мієлома IgG, IIА ст. (за B. Durie, S. Salmon), дифузно-вогнищева форма, з ураженням кісток скелету, секретуюча, резистентний перебіг. ISS – I ст.».
Призначене лікування: карфілзоміб із розрахунку на м2 внутрішньовенно, леналідомід 25 мг перорально, дексаметазон 20 мг перорально, ацикловір 500 мг 1 табл. перорально, ацетилсаліцилова кислота 75 мг 1 табл. перорально, магнію аспарагінат/калію аспарагінат 0,175/0,175 г 1 табл. три рази на добу, омепразол 40 мг 1 табл. двічі на добу, сульфаметоксазол/триметоприм 960 мг, золедронова кислота 4,0 мг внутрішньовенно.
На фоні лікування пацієнт відчуває покращення самопочуття, зменшення вираженості болю в попереку, продовжує активне життя, працює.
Отже, доцільно переходити на такі схеми лікування, які дають можливість уникнути призначення руйнівних субстанцій для організму. Головне мистецтво лікування полягає в тому, щоб знайти індивідуальну для кожного пацієнта схему – максимально ефективну, без токсичного впливу, яка сприятиме подовженню життя пацієнта і покращенню його якості.
Література
- Moreau P. et al. Isatuximab, carfilzomib, and dexamethasone in relapsed multiple myeloma (IKEMA): a multicentre, open-label, randomised phase 3 trial. The Lancet. Volume 397. Issue 10292, 2361-2371.
- Dimopoulos M. A. et al. Carfilzomib or bortezomib in relapsed or refractory multiple myeloma (ENDEAVOR): an interim overall survival analysis of an open-label, randomised, phase 3 trial. The Lancet Oncology. Volume 18. Issue 10, 1327-1337.
Підготувала Віталіна Хмельницька
Статтю підготовлено за підтримкикомпанії «Др. Редді’с Лабораторіз» для надання професійної інформації спеціалістам у сфері охорони здоров’я.
COR-18-11-2024-ONCO-9.4
ⓘ
Тематичний номер «Онкологія. Гематологія. Хіміотерапія» № 6 (92) 2024 р.
