30 квітня, 2025

Результати застосування брентуксимабу ведотину як консолідаційної терапії після аутологічної трансплантації стовбурових клітин при рецидивуючій/рефрактерній лімфомі Ходжкіна

Систематичний огляд та метааналіз

Брентуксимаб ведотин (BV) як консолідація після аутологічної трансплантації стовбурових клітин (ASCT) показав зниження ризику рецидиву серед пацієнтів високого ризику із рецидивуючою/рефрактерною лімфомою Ходжкіна (RRHL) в умовах клінічних досліджень. Цей систематичний огляд і метааналіз характеризують дані реальної клінічної практики (RWE) щодо ефективності та безпеки BV як консолідації після ASCT у 1504 дорослих і педіатричних пацієнтів із RRHL. Вони були узяті із 23 досліджень. Модель із випадковими ефектами дала узагальнені показники виживаності без прогресування (PFS) та загальної виживаності (OS): PFS – 74,2% (дворічна), 65,8% (п’ятирічна); OS – 95,8% (дворічна), 91,9% (п’ятирічна). Найпоширенішими побічними ефектами будь-якого ступеня тяжкості були нейропатія (34,2%) і нейтропенія (20,2%). Незважаючи на неоднорідність популяцій та результатів, цей аналіз із використанням даних реальної клінічної практики підтверджує ефективність і безпеку BV як консолідації після ASCT при RRHL, про що повідомлялося в експериментальній групі дослідження AETHERA фази III. Сприятливі результати PFS у випадках застосування BV до ASCT вказують на цінність BV у контролі лімфоми Ходжкіна (HL) при Salvage режимі. Необхідне продовження досліджень для вдосконалення стратегій лікування BV на тлі розвитку терапевтичних підходів.

Лімфома Ходжкіна має високий показник виліковності, причому понад 80% пацієнтів із класичною HL досягають довготривалої ремісії після терапії першої лінії [1]. Однак у 10-30% пацієнтів із прогресуючим захворюванням (стадії IIB-IV) спостерігається рецидив після первинного лікування [2-6]. Високодозова хімієтерапія з подальшою консолідацією шляхом ASCT рекомендована для рецидивуючої або рефрактерної HL (RRHL) [7, 8] і має показник виліковності приблизно 50% [9, 10]. Рецидив або прогресування після ASCT зазвичай відбуваються рано, причому 71% пацієнтів має рецидив протягом першого року і 91% – протягом перших двох років [9, 11]. Фактори ризику рецидиву після ASCT при HL включають ранній рецидив (≤3 місяці), захворювання IV стадії, низький статус продуктивності за Східною кооперативною онкологічною групою, масивне захворювання, екстранодальні ураження, В-симптоми та відсутність відповіді на Salvage терапію (коротка тривалість першої повної відповіді (CR) або виявлення залишкової хвороби за допомогою позитронно-емісійної томографії (ПЕТ) [9, 12-14].

Дослідження AETHERA фази III (2010-2012) підтвердило ефективність BV як консолідації після ASCT при HL, значно покращуючи PFS у пацієнтів із високим ризиком рецидиву або прогресування після ASCT [15]. Однак це дослідження виключало пацієнтів, які раніше отримували BV, і не потребувало оцінки ПЕТ на початку дослідження. Дані реальної клінічної практики доповнюють рандомізовані контрольовані дослідження, забезпечуючи зовнішню валідність. Нещодавні дослідження реальної практики описали результати застосування BV як консолідації після ASCT у педіатричних та дорослих популяціях із RRHL в різних регіонах та країнах [16-38].

Цей систематичний огляд літератури і метааналіз мають на меті описати та покращити наявні дані реальної практики щодо результатів ефективності та безпеки BV як консолідаційної або підтримувальної терапії після ASCT (як визначено в кожному дослідженні) для дорослих та педіатричних пацієнтів із RRHL.

Методи

Систематичний огляд проведено в базах BIOSIS Previews^®, Embase^® та MEDLINE за протоколом PROSPERO (CRD42023471178). Пошуки, що охоплюють публікації за 1998-2024 рр. і матеріали конференцій (2014-2023), виконано 10 жовтня 2023-го та 2 травня 2024 р. Дослідження відповідало рекомендаціям PRISMA [39].

До аналізу включено обсерваційні дослідження реальної практики (переважно ретроспективні когортні та серії випадків) щодо застосування BV як консолідації після ASCT у дорослих і педіатричних пацієнтів із RRHL. Прийнятними вважалися журнальні статті, тези та серії із щонайменше п’ятьма пацієнтами, без мовних обмежень. Клінічні випробування, систематичні огляди та окремі випадки не брались до уваги.

Якість досліджень оцінювалася за критеріями Інституту Джоанни Бріггс [40], із прийнятним порогом не менше семи виконаних критеріїв із 11 для когортних досліджень або 10 для серій випадків [41]. Якість тез не оцінювалася через недостатність інформації.

Метааналіз

Для метааналізу об’єднано дані із журнальних статей та конференційних тез. Характеристики досліджень та пацієнтів документувались для кожного включеного дослідження. Неперервні змінні представлені як медіани із діапазонами, категоріальні – як частоти і відсотки.

Для об’єднання оцінок застосовано метод випадкових ефектів Тер-Симонян – Лейрда, який враховує відмінності у дизайні та результатах різних досліджень. При аналізі показників виживаності без прогресування (PFS) та загальної виживаності (OS) використано математичне перетворення Фрімена – Тьюкі, що дає змогу точніше об’єднувати дані.

Частота побічних ефектів (AEs) аналізувалася за розподілом Пуассона. Неоднорідність оцінювалась за значенням I2, з порогом значущості >50%. Аналіз проведено в Stata 15.1. Результати представлені у вигляді лісових графіків з коефіцієнтами значущості досліджень (КЗД), розрахованими як обернена величина дисперсії ефекту лікування.

Результати

Із 911 журнальних статей, 664 тез конференцій та 443 тез матеріалів конференцій 16 журнальних статей [16-31] та сім тез конференцій [32-38] були визнані прийнятними для вилучення даних.

Дані були вилучені від 1504 прийнятних пацієнтів із HL у 23 дослідженнях із 17 країн. 22 з них були ретроспективними, одне – проспективним. Джерелом даних у 22 дослідженнях були медичні записи, тоді як одне використовувало реєстр пацієнтів. Більшість досліджень (n = 15) планували введення 16 циклів BV як консолідації після ASCT згідно із затвердженим показанням.

Характеристики пацієнтів узагальнені в таблиці. Із 23 публікацій 10 включали педіатричних пацієнтів. Введення BV до ASCT окремо або як BRIDGE терапія до трансплантації було повідомлено у 50,5% всіх прийнятних пацієнтів з 11 досліджень. Три дослідження повідомили про введення медіанного числа 4 або 5 циклів BV до ASCT.

Таблиця. Характеристики пацієнтів
Дослідження	Вік (роки), медіана (дн)	Чоловіки, %	Попередні терапії, медіана (дн)	Цикли BV до ASCT, медіана (дн)	Цикли BV після ASCT, медіана (дн)	Захворювання IIIIV стадії/ Прогресуюча стадія, %	ПТПС ПЕТ, %
Статті
Flerlage [16]	17 (1622)^a	20	NA	NA	16 (416)	NA	NA
Sakellari [17]	NA^b	NA^b	NA	NA	NA	NA	NA
Tacyildiz [18]	14 (618)	88	NA	4 (48)	8 (48)	100	NA
Kort [19]	26 (1861)^c	40	3 (25)	NA	4 (34)	60	6
Akay [20]	31 (1865)^c	56	NA	NA	NA	NA	57
Fernandez [21]	15 (1218)^d	17	NA	NA	16 (1216)	83,3	NA
Kedmi [22]	32,5 (2168)^e	36	NA	NA	12 (220)	78,6	NA
Marouf [23]	34 (1668)	54	NA	NA	11 (318)	58	NA
Massano [24]	NA^b	NA^b	NA	NA	NA	NA	NA
Massaro [25]	NA^b	NA^b	3 (23)	5 (27)	7 (114)	NA	NA
Massaro [26]	33 (1868)	56	2	4 (211)	10 (216)	44	NA
Forlenza [27]	17 (821)^f	49	1 (13)	NA	NA	49	31
Husi [28]	NA^b	NA^b	NA	NA	NA	NA	NA
Martinez [29]	35 (1670)^c	52	2 (16)	NA	14 (216)	51,6	24
Wagner [30]	36 (2742)	53	NA	NA	12 (225)	70	NA
Damlaj [31]	NA^b	NA^b	NA^b	NA	16 (316)	NA^b	NA^b
Тези
Aragаo [32]	62	NA	NA	NA	12 (416)	NA	NA
Patino [33]	29 (1766)^c	51	3 (27)	NA	11 (116)	NA	NA
Chung [34]	NA^b	NA^b	NA	NA	10.5 (116)	NA	NA
Michalka [35]	37 (1965)	NA	NA	NA	8 (116)	~80	NA
Munoz [36]	31 (1870)	52	2 (16)	NA	NA	NA	NA
Falade [37]	NA^b	NA	NA	NA	10 (118)	NA	NA
Fiad [38]	NA^b	NA^b	NA	NA	NA	NA^b	NA
^aВік на початок консолідації; ^bдані не повідомлялися окремо для пацієнтів, які отримували BV як консолідацію після ASCT (критерії включення до дослідження); ^cвік на момент трансплантації; ^dвік на момент діагностики; ^eвік на початок лікування BV; ^fвік на момент рецидиву. Дн – діапазон; ПТПС ПЕТ – передтрансплантаційний позитивний статус ПЕТ; NA – дані відсутні.

Показники CR до ASCT, оцінені за допомогою ПЕТ-комп’ютерної томографії (КТ) або КТ, були повідомлені в 12 дослідженнях і варіювалися від 28,3 до 100% у всіх прийнятних пацієнтів. Відповідь на лікування перед ASCT оцінювалася з використанням ПЕТ-КТ або КТ у 18 дослідженнях, з оцінками на основі класифікації Лугано 2016 р. (n = 8) або переглянутих критеріїв відповіді 2007 р. для злоякісної лімфоми від Міжнародної робочої групи (n = 3). П’ять досліджень не повідомили про метод оцінки відповіді.

Усі дослідження, за винятком одного [24], використовували BV як монотерапію. Вісімнадцять визначили введення BV як консолідацію після ASCT [16-22, 24-27, 29, 32-36, 38], тоді як п’ять досліджень визначили введення як підтримку після ASCT [23, 28, 30, 31, 37]. Режим дозування становив 1,8 мг/кг кожні три тижні у 12 дослідженнях. Шістнадцять досліджень повідомили про введення медіанного числа циклів BV від 4 до 16 після ASCT.

Результати виживаності

Оцінки PFS були проаналізовані на основі даних. У дослідженнях, що повідомляють про PFS, десять розраховували її після ASCT, два – після консолідації BV, а два не надали визначення. Об’єднані дво- та п’ятирічні PFS становили 74,2% (95% ДІ: 69,7-78,6) та 65,8% (95% ДІ: 55,4-75,5) відповідно, зі значною неоднорідністю між дослідженнями. Husi К. та співавт. повідомили про п’ятирічну PFS 69% при BV як консолідації після ASCT та 70% для пацієнтів, що отримували BV як SALVAGE терапію та консолідацію після ASCT. Однак це дослідження було виключено з оцінки п’ятирічної PFS через незрозумілу кількість пацієнтів для BV як консолідації після ASCT [28].

У дослідженнях, що повідомляють про OS, сім розраховували її після ASCT, три – після консолідації BV, а чотири дослідження не надали визначення. Об’єднані дво- та п’ятирічні OS становили 95,8% (95% ДІ: 93,7-97,6) та 91,9% (95% ДІ: 82,9-98,2) відповідно. Була мінімальна неоднорідність між дослідженнями, що повідомляють про одно- та дворічні показники OS. Husi К. та співавт. повідомили про п’ятирічну OS 89% при BV як консолідації після ASCT та 93% для пацієнтів, які отримували BV як SALVAGE терапію та консолідацію після ASCT. Однак це дослідження було виключено з оцінки п’ятирічної OS через незрозумілу кількість пацієнтів для BV як консолідації після ASCT [28].

Об’єднані оцінки показників PFS та OS на різних часових точках спостереження були отримані для підгруп пацієнтів, де це повідомлялося. Пацієнти, які отримували BV як SALVAGE терапію до ASCT (пацієнти з попереднім застосуванням BV), мали покращені дво- та п’ятирічні PFS порівняно з пацієнтами, які не отримували BV раніше: 72,5% проти 60,2% та 93,5% проти 57,1% відповідно (рис. А). Пацієнти з негативним статусом ПЕТ до ASCT мали вищі дво- та трирічні PFS (89,1% та 91,1% відповідно) порівняно з тими, хто мав позитивний статус ПЕТ (81,3% та 72,3% відповідно) (рис. Б). Покращена трирічна OS спостерігалася у пацієнтів із попереднім застосуванням BV (96,4%) порівняно з пацієнтами, які не отримували BV раніше (70,1%; рис. В).

Рисунок. Об’єднані оцінки показників виживаності в підгрупах пацієнтів у різні моменти спостереження

*Показники були оцінені за допомогою кривих виживаності Каплана – Меєра.

Про рецидив під час або після консолідації чи підтримки BV після ASCT було повідомлено у семи дослідженнях, його показники коливалися від 0 до 29% усіх прийнятних пацієнтів [18, 19, 23, 26, 29, 33, 35]. Про прогресування захворювання було повідомлено в 11 дослідженнях, воно коливалося від 6,5 до 33,3% усіх прийнятних пацієнтів [19, 20, 22, 25, 26, 29, 30, 32, 34, 35, 38].

Результати безпеки

Дев’ятнадцять досліджень повідомили дані безпеки при BV як консолідації після ASCT у пацієнтів із RRHL. З них п’ять використовували Загальні термінологічні критерії для побічних ефектів Національного інституту раку, тоді як 14 не вказали шкалу градації. Об’єднана середня кількість AEs будь-якого ступеня на пацієнта становила 0,42, а об’єднана середня кількість AEs 3-4 ступеня на пацієнта становила 0,08. Частка пацієнтів з AEs будь-якого ступеня становила 47%, а з AEs 3-4 ступеня – 6,2%. Найпоширенішими AEs будь-якого ступеня були нейропатія (34,2% [95% ДІ: 21,8-47,6]) та нейтропенія (20,2% [95% ДІ: 7,6-36,2]. Нейропатія і нейтропенія 3-4 ступеня виникали у 10,8% (95% ДІ: 4,7-18,5) та 12,4% (95% ДІ: 3,1-25,6) пацієнтів відповідно.

Обговорення

Цей систематичний огляд та метааналіз охопили 23 обсерваційних дослідження реальної практики щодо ефективності та безпеки BV як консолідації після ASCT у пацієнтів із RRHL. У цьому дослідженні оцінені показники дво- та п’ятирічної PFS становили 74 та 66% відповідно, що узгоджується з результатами AETHERA (63 та 59% відповідно). Також було встановлено високі показники OS: дворічна – 95,8% та п’ятирічна – 91,9%.

Пацієнти, які отримували BV до ASCT, продемонстрували кращі показники PFS та OS порівняно з пацієнтами без попереднього застосування BV. Це спостереження підтверджує потенційну терапевтичну перевагу попередньої терапії BV, яка може покращувати елімінацію злоякісного клону або змінювати мікрооточення пухлини, підвищуючи ефективність подальшого лікування.

Цей аналіз також показав вищі показники PFS у пацієнтів із негативним статусом ПЕТ-КТ до ASCT порівняно з пацієнтами із позитивним статусом, що підкреслює прогностичну цінність рутинної оцінки ПЕТ-КТ перед ASCT.

Найпоширенішими побічними ефектами були нейропатія (34,2%) та нейтропенія (20,6%), проте їхня частота була значно нижчою, ніж у дослідженні AETHERA (56 та 35% відповідно), що може пояснюватися особливостями звітності в умовах реальної практики.

Цей аналіз підтверджує ефективність та безпеку BV як консолідації після ASCT у пацієнтів із RRHL у реальній клінічній практиці, що відповідає результатам дослідження AETHERA фази III. Продовження досліджень необхідне для вдосконалення стратегій лікування з використанням BV.

Реферативний огляд Sureda A., Pavlovsky A., Haidar D. et al. (2025) Real-world outcomes of brentuximab vedotin as consolidation therapy after autologous stem cell transplantation in relapsed/refractory Hodgkin lymphoma: A systematic review and meta-analysis. Bone Marrow Transplant. https://doi.org/10.1038/s41409-025-02557-7

Підготував Максим Голуб

Тематичний номер «Онкологія. Гематологія. Хімієтерапія» № 2 (95) 2025 р.

Номер: Тематичний номер «Онкологія. Гематологія. Хімієтерапія» № 2 (95) 2025 р.