29 травня, 2021
Тривалість терапії пацієнтів з ALK-позитивним недрібноклітинним раком легені, які отримували бригатиніб за програмою раннього доступу
Рак легені посідає четверте місце серед найпоширеніших онкологічних захворювань у світі. Щороку діагностується 2,1 млн нових випадків раку легені та помирають унаслідок нього 1,8 млн осіб. Недрібноклітинний рак легені (НДРЛ) складає 85% відсотків у структурі захворюваності на рак легені, при чому у більшості пацієнтів цю патологію виявляють не у ранній, а у поширеній стадії. Геномний аналіз показав, що перебудови у гені кінази анапластичної лімфоми (ALK) є причиною 3-5% випадків НДРЛ (переважно при аденокарциномі). Часто хворі на рак легені є курцями похилого віку. Однак ALK-позитивний (ALK+) НДРЛ зазвичай виявляють в осіб молодшого віку (медіана – 51 рік), які не курили або курили мало.
Донедавна терапевтичною опцією першої лінії для пацієнтів з ALK+ НДРЛ був кризотиніб (перше покоління інгібіторів ALK). Проте у більшості пацієнтів розвивалася резистентність до кризотинібу через множинні механізми, включаючи появу вторинних мутацій, а захворювання прогресувало протягом 12 місяців. При ALK+ НДРЛ головний мозок часто уражається метастазами. У зв’язку зі слабким впливом кризотинібу на центральну нервову систему у більшості хворих, які отримували цей препарат, з часом розвивалося метастатичне ураження головного мозку.
Завдяки розробленню низки інгібіторів ALK наступного покоління (церитинібу, алектинібу, бригатинібу та лорлатинібу) з’явилася можливість використовувати їх послідовно, на зміну один одному, та отримати більш тривалий позитивний ефект від терапії. Крім цього, ці лікарські засоби мають широкий спектр активності щодо кризотинібрезистентних мутацій ALK та краще проникають у центральну нервову систему порівняно з кризотинібом.
Міжнародна програма раннього доступу до лікування бригатинібом була ініційована у квітні 2016 р. Вона була насамперед розрахована на пацієнтів з ALK+ НДРЛ, які раніше отримували інгібітори ALK та не мали змоги взяти участь у клінічних дослідженнях. На момент аналізу до участі у програмі приєдналися центри 20 країн. Основна мета програми раннього доступу до бригатинібу – забезпечити лікарським препаратом пацієнтів, які мають показання до його застосування. Накопичена доказова база свідчить на користь застосування бригатинібу у пацієнтів з ALK+ НДРЛ в умовах клінічної практики.
Метою цього ретроспективного обсерваційного дослідження було оцінювання тривалості лікування бригатинібом (в умовах клінічної практики) після раніше проведеної терапії інгібіторами ALK у хворих з ALK+ НДРЛ, які отримали лікування через міжнародну програму раннього доступу до бригатинібу.
Матеріали і методи. У дослідження включали пацієнтів віком від 18 років, яким була показана терапія бригатинібом за програмою раннього доступу, якщо:
- підтверджено за допомогою гістологічного чи цитологічного методу місцево-поширений чи метастатичний НДРЛ;
- виявлено перебудову у гені ALK;
- пацієнти раніше отримували терапію інгібіторами ALK (до червня 2018 р.) або мали резистентність чи непереносимість кризотинібу (після червня 2018 р.);
- хворі не можуть отримати адекватне лікування препаратами, затвердженими чи доступними через клінічні дослідження у їхній країні.
На момент аналізу програма раннього доступу охоплювала 604 пацієнтів із країн Америки, Азії та Європи.
Оцінювання результату включало такі дані пацієнта, як вік, стать, загальний стан і попередню протипухлинну терапію. Час до припинення лікування – кінцева точка, яку розраховували як час від початку терапії до її припинення з будь-яких причин. Час до припинення лікування бригатинібом був визначений як кінцева точка ефективності.
Результати. На момент аналізу 604 пацієнти отримали бригатиніб через програму раннього доступу у таких країнах: Аргентина, Австралія, Австрія, Бразилія, Естонія, Фінляндія, Франція, Німеччина, Гонконг, Італія, Мексика, Нідерланди, Норвегія, Португалія, Російська Федерація, Сінгапур, Іспанія, Швеція, Тайвань, Туреччина, Великобританія.
Базові характеристики пацієнтів, які були включені у дослідження, наведені у таблиці. Медіана віку пацієнтів становила 58 років (діапазон 19-94 роки). Жінки складали 56,8% досліджуваної популяції. Що стосується хворих, які перед прийомом бригатинібу отримували терапію інгібіторами ALK, то 64,2% із них застосовували дві чи одну лінію препаратів цієї групи. Перед бригатинібом більшість (29,5%) пацієнтів отримували церитиніб, дещо менше (19,0%) – кризотиніб та 13,1% – алектиніб.
Загалом протягом 27,5 місяця (період, охоплений ретроспективним аналізом) медіана часу до припинення лікування бригатинібом становила 11,0 місяця (95% довірчий інтервал – ДІ – 8,7-13,9). Вірогідність продовження терапії бригатинібом через 6 місяців лікування становила 67,1%, через один рік – 48,6% (рис. 1).
Подальший аналіз було проведено в підгрупах з урахуванням різноманітних інгібіторів ALK, які отримували пацієнти у попередніх лініях терапії. Узагальнений аналіз отриманих даних наведено на рисунках 2-4.
Рис. 2. Застосування бригатинібу у пацієнтів, які раніше отримували алектиніб: A – алектиніб у будь-якій лінії; Б – алектиніб в останній лінії; В – кризотиніб + алектиніб або монотерапію алектинібом; Г – ≥1 інгібітора тирозинкінази наступного покоління додатково до алектинібу; Д – медіана часу до припинення лікування бригатинібом у пацієнтів, які отримували алектиніб
Рис. 3. Застосування бригатинібу у пацієнтів, які раніше отримували інгібітори ALK: A – кризотиніб у будь-якій лінії; Б – монотерапію кризотинібом; В – церитиніб у будь-якій лінії; Г – лорлатиніб у будь-якій лінії; Д – медіана часу до припинення лікування бригатинібом у пацієнтів, які отримували інгібітори ALK
Рис. 4. Кількість попередньо застосованих ліній терапії інгібіторами ALK: А – 1-3 інгібітори ALK; Б – медіана часу до припинення лікування бригатинібом у пацієнтів, які отримували різну кількість інгібіторів ALK
Причини припинення лікування були проаналізовані за даними 260 хворих (43% від розміру загальної вибірки дослідження), які припинили лікування бригатинібом. Побічні явища були причиною у 4 (0,7%) пацієнтів, прогресування захворювання – у 64 (10,6%), померли 15 (2,5%) пацієнтів. Відсутня інформація щодо припинення лікування бригатинібом 145 (24%) учасників.
Обговорення. За даними аналізу рандомізованих досліджень було показано, що критерій часу до припинення лікування є цілком прийнятним для оцінювання терапії метастатичного НДРЛ. Цей показник більше корелює з виживаністю без прогресування, ніж із загальною виживаністю. Слід зауважити, що медіана часу до припинення лікування зазвичай більша за медіану виживаності без прогресування.
Наразі триває клінічне дослідження ІІ фази, яке присвячене застосуванню бригатинібу після інгібіторів ALK наступного покоління (NCT02706626). Попередні результати продемонстрували медіану виживаності без прогресування 6,4 місяця при медіані спостереження 6,7 місяця. Зважаючи на те що медіана кількості попередньо застосованих інгібіторів тирозинкінази у дослідженні становила три, це могло відобразитися на меншій тривалості виживаності без прогресування порівняно з вищеописаним дослідженням. Додатково проводиться інше дослідження, присвячене більш прицільному вивченню ефективності бригатинібу після прогресування захворювання на тлі терапії алектинібом і церитинібом (NCT03535740).
Висновки. Представлене ретроспективне обсерваційне дослідження надає дані щодо ефективності та безпеки бригатинібу в умовах клінічної практики. Час до припинення лікування бригатинібом, що спостерігався у пацієнтів, які раніше отримували алектиніб, церитиніб або лорлатиніб, дозволяє зробити припущення щодо клінічної ефективності бригатинібу незалежно від попередньої лінії терапії. Профіль безпеки бригатинібу був аналогічним такому у попередніх дослідженнях.
H.M. Lin, X. Pan, P. Hou et al. Real-world treatment duration in ALK-positive non-small-cell lung cancer patients receiving brigatinib through the early access program. Future Oncol. 2020; 16 (15): 1031-1041.
Реферетивний переклад з англ. підготувала Олена Поступаленко
Тематичний номер «Онкологія, Гематологія, Хіміотерапія» № 2 (69) 2021 р.
