30 жовтня, 2021
Оцінювання та лікування побічних явищ, зумовлених застосуванням комбінації інгібіторів BRAF i MEK
Комбінована терапія інгібіторами BRAF та МЕК (BRAFi + MEKi) є ефективною при BRAF-позитивній метастатичній меланомі та як ад’ювантне лікування при BRAF‑позитивній меланомі III стадії. Ступінь відповіді, оцінена дослідником, при BRAF-позитивній метастатичній меланомі становила 64-67% у разі використання дабрафенібу + траметинібу (D + T), 68% – вемурафенібу + кобіметинібу (V + C) та 75% – енкорафенібу + бініметинібу (E + B). Дворічна загальна виживаність дорівнювала 53% у разі застосування D + T, 48% – V + C та 58% – E + B. Однак пряме порівняння цих висновків неможливе, оскільки популяції пацієнтів відрізняються, наприклад, у дослідження з вивчення V + C було включено значно більшу кількість учасників з підвищеним рівнем лактатдегідрогенази.
Побічні ефекти, що виникали у зв’язку із застосуванням усіх трьох комбінацій BRAFi + MEKi, були оцінені під час підтверджуючих клінічних досліджень. Деякі події можна позиціонувати як побічні реакції, зумовлені використанням BRAFi, а деякі – MEKi. Останні включають індукцію папулопустулярної екзантеми майже у всіх лікованих пацієнтів, нейроретинальне відшарування, м’язові проблеми, гіпертензію та зменшення фракції викиду шлуночка. Деякі побічні ефекти можуть асоціюватися як із застосуванням окремих лікарських засобів, так і деяких комбінацій, наприклад фототоксичність, лихоманка або транзиторний парез обличчя.
Оскільки отримані дані про небажані події (НП) для E + B стали загальнодоступними, профілі безпеки D + T, V + C та E + B переглядаються з рекомендаціями щодо моніторингу, оцінювання та лікування найбільш поширених або найбільш критичних НП.
Матеріали та методи
Переносимість трьох схем D + T, V + C та E + B описана такими параметрами безпеки: 1) частота НП (усіх рівнів тяжкості та 3-4 рівня); 2) окремі НП, що становлять особливий інтерес; 3) серйозні НП; 4) смерть, що настала протягом 90 днів після закінчення лікування і яка вважається пов’язаною або можливо пов’язаною з досліджуваним лікуванням; 5) зменшення дози, переривання та припинення лікування внаслідок НП з будь-якої причини. Частота виникнення НП у разі застосування трьох комбінацій була отримана зі звітів про ключові, підтверджуючі дослідження III фази COMBI-V, COMBI-D, coBRIM та COLUMBUS (частина I); показники визначалися за загальними термінологічними критеріями для НП Національного інституту раку США (версія 4.0). Нещодавно опубліковані дані непрямого порівняння D + T проти V + C у пацієнтів з меланомою, які раніше не лікувалися, дало змогу сформулювати методичні вказівки та оновити відомості щодо безпеки для дослідження COMBI-V; порівняння зосереджувалося виключно на дослідженнях з вемурафенібом (960 мг двічі на день), який використовувався у контрольній групі для перевірки нульових гіпотез.
Фармакологічні профілі лікарських засобів
Різні BRAFi та MEKi відрізняються властивостями зв’язування кіназ, структурними та фармакодинамічними характеристиками. Ці параметри впливають на ефективність пригнічення V600-мутованої BRAF-кінази та визначають немішеневі ефекти. Для переважної BRAF V600E-мутованої кінази половина максимальної інгібуючої концентрації (IC50 – показник ефективності препарату для пригнічення певної біологічної або біохімічної функції) становить 0,65 нМ для дабрафенібу, 10 нМ для вемурафенібу та 0,35 нМ для енкорафенібу. Усі три BRAFi також були активні проти інших мутацій BRAF, зокрема дикого типу. Енкорафеніб інгібував більшість клітинних ліній при IC50 <40 нмоль/л. Дещо вищі концентрації дабрафенібу (<100 нмоль/л), але значно вищі концентрації вемурафенібу (<1000 нмоль/л) були потрібні в тому ж аналізі для пригнічення проліферації більшості клітинних ліній з мутаціями BRAF.
Період напіввиведення (t1/2diss) – термін, що описує інгібіцію мішені та її тривалість, має значення для встановлення інтервалів дозування препарату. Дослідження in vitro щодо взаємодії ліки – рецептор показали, що t1/2diss для енкорафенібу становить понад 30 годин, що значно довше, ніж для дабрафенібу (2 години) або вемурафенібу (0,5 години), і забезпечує триваліше фармакодинамічне мішеневе інгібування енкорафенібом.
IC50 траметинібу для інгібування MEK1 та MEK2 in vitro коливається від 0,7 до 0,9 нМ. IC50 кобіметинібу для пригнічення MEK1 значно нижчий (0,95 нМ), ніж для MEK2 (199 нМ). У дослідженнях мішеневої інгібіції бініметиніб був потужним інгібітором МЕК1 та МЕК2 з IC50 12-46 нМ.
Біодоступність – показник того, наскільки введений препарат досягає системного кровообігу, – становила 95 та 85% для BRAFi дабрафенібу та енкорафенібу відповідно. Для вемурафенібу з його низькою розчинністю та проникністю ця характеристика не відома. Для MEKi траметинібу, кобіметинібу та бініметинібу біодоступність становила відповідно 72; 46 та 50%.
Інші фармакокінетичні властивості BRAFi та MEKi визначені у їх ранніх клінічних дослідженнях. Через різну біодоступність і фармакокінетику дози та схеми введення препарату змінюються: 150 мг дабрафенібу вводять двічі на день за 1 годину до або через 2 години після ранкового та вечірнього вживання їжі (тобто капсули по 75 мг 2-0-2), вемурафеніб – двічі на день (960 мг за один прийом; таблетки 240 мг 4-0-4), а енкорафеніб – один раз на день вранці або ввечері, незалежно від вживання їжі (450 мг; капсули 75 мг 6-0-0 або 0-0-6). Траметиніб (таблетки, 2 мг; 1-0-0), а також кобіметиніб (60 мг; таблетки 20 мг 3-0-0) застосовують один раз на день, тоді як бініметиніб – двічі на день (45 мг на один прийом; таблетки 15 мг 3-0-3). D + T та E + B вводять безперервно, V + C – протягом 21 дня плюс 7 днів «відпочинку» для кобіметинібу.
Профілі токсичності монотерапії BRAFi та MEKi
Лихоманка, пов’язана з лікуванням дабрафенібом, була виявлена у 20% пацієнтів у першому дослідженні I фази; кореляція доза – відповідь не відзначена для лихоманки 2 ступеня або вище у дослідженнях монотерапії, але аналіз фармакокінетики, проведений у контексті досліджень комбінації BRAFi + MEKi, показав можливий зв’язок між лихоманкою і впливом метаболіту гідроксидабрафенібу та меншою мірою з дабрафенібом. Загальні токсичні ефекти включали шкірні побічні ефекти, артралгію, втому та головний біль.
Тяжкість більшості пов’язаних із лікуванням побічних ефектів вемурафенібу виявилась пропорційною дозі та експозиції препарату; фоточутливість, спричинена вемурафенібом, вважається властивістю хімічної структури препарату, не пов’язаною з його інгібуючою активністю щодо BRAF. Поширеними побічними ефектами у ранніх дослідженнях монотерапії були артралгія, нудота, втома, висип, плоскоклітинний рак шкіри, свербіж та долонно-підошвова дизестезія.
При монотерапії енкорафенібом найчастіше спостерігалися міалгія, нудота, долонно-підошвова еритродизестезія, артралгія, алопеція та гіперкератоз. Тимчасовий параліч Белла (найпоширеніший розлад з ураженням окремого нерва та слабкістю/паралічем лицевого нерва) розвинувся у 8% пацієнтів, які отримували енкорафеніб, тоді як у зв’язку з іншими BRAFi про цю НП повідомлялося рідко.
Із прийомом траметинібу асоціювався ранній початок дозолімітованих токсичних ефектів, що спостерігалося у першому дослідженні траметинібу у людей, у якому брали участь 206 пацієнтів з двома випадками висипу, одним випадком діареї та трьома випадками центральної серозної ретинопатії. Оскільки дві з трьох подій токсичності, пов’язаної з очима, виникли або через 1 день після навантажувальної дози, або протягом кількох днів після введення найвищої одноденної дози, вважалося, що цей ефект, пов’язаний з лікуванням, потенційно асоціюється із Cmax траметинібу. Так само трактувалася пов’язана з папулопустулярною екзантемою побічна реакція, що виникала після припинення комбінованого лікування D + T, – з тривалим періодом напіввиведення траметинібу.
Найбільш частими НП, зумовленими застосуванням кобіметинібу, які були віднесені до монотерапії першої фази, були діарея, висип, втома, набряки, нудота та блювання.
Дозолімітуюча токсичність бініметинібу у ранніх дослідженнях монотерапії проявлялася поодинокими випадками стійкого до терапії папулопустульозного висипу та центральної серозноподібної ретинопатії відповідно. Інші часті НП, пов’язані з лікуванням, спостерігалися з боку шлунково-кишкового тракту (ШКТ; діарея, нудота), а також включали шкірні розлади й розлади сітківки, периферичні набряки, підвищення рівня креатинінфосфокінази.
Профіль токсичності BRAFi + MEKi
Практично у всіх пацієнтів, які отримували комбіновану терапію, спостерігалися НП будь-якого ступеня. Так, при застосуванні BRAFi + MEKi НП 3-4 ступеня мали місце у 46-56% пацієнтів, яким призначали D + T (COMBI-D, COMBI-V), у 69% – V + C (coBRIM) та у 58% – E + B (COLUMBUS, частина I). Середня тривалість терапії D + T становила від 10,0 до 11,0 міс, V + C 8,8 міс та E + B – 11,7 міс, при цьому середня інтенсивність дози всіх речовин коливалася від 94 до 100%.
Для полегшення аналізу й інтерпретації даних порівнювали частоту НП для комбінованого режиму з відповідними групами монотерапії вемурафенібом у кожному дослідженні.
Примітно, що більшість побічних ефектів з боку шкіри, зокрема вторинних новоутворень (плоскоклітинний рак шкіри, кератоакантоми та папіломи шкіри), значно зменшилися порівняно з такими при монотерапії BRAF. Це пояснюється в літературі пригніченням парадоксальної активації шляху мітогенактивованих протеїнкіназ (MAPK) у клітинах BRAF дикого типу у різних тканинах шляхом спільного введення MEKi. Відзначається також збільшення побічних ефектів з боку ШКТ, особливо блювання, через додавання MEKi. Збільшення побічних ефектів, пов’язаних із серцем та очима, також асоціюється з одночасним застосуванням MEKi.
Пов’язані з лікуванням органоспецифічні НП
Дерматологічні події, вторинні новоутворення шкіри
Найчастіші побічні ефекти з боку шкіри – висип, свербіж, сухість шкіри, випадання волосся, реакції фоточутливості, проліферація кератиноцитів і панікуліт. Різні стани, такі як макулопапульозна екзантема, папулопустульозна екзантема або навіть екзема, часто об’єднуються у поняття «висип», однак для вибору належного підходу до лікування бажано провести диференціацію. Найчастіше висип реєстрували у разі застосування V + C (41%), рідше – D + T (24%) та E + B (14%). Хоча висип часто є НП низького рівня тяжкості, повідомлялося про серйозні та навіть небезпечні для життя побічні шкірні ефекти, включаючи мультиформну еритему, синдром Стівенса – Джонсона, токсичний епідермальний некроліз, медикаментозний висип з еозинофілією та системними симптомами, індукований лікарськими препаратами синдром гіперчутливості та гострий генералізований екзантематозний пустульоз.
Суха шкіра (xerosis cutis) та свербіж (pruritus) – це побічні ефекти, які регулярно виникають у разі використання всіх трьох комбінацій із частотою 10-20%; свербіж часто є результатом сухої шкіри.
У 34% пацієнтів, які отримували В + С, повідомлялося про викликані ультрафіолетовими А-хвилями реакції фоточутливості з еритемою, утворенням пухирів та болючим опіком, це траплялося лише у 4% пацієнтів, які лікувалися D + T або E + B. Радіочутливість спостерігалася у пацієнтів, які одночасно отримували променеву терапію та BRAFi/MEKi, переважно з вемурафенібом. Імовірно, ефективність не знижується через переривання терапії BRAF під час променевої терапії, як це показано для вемурафенібу.
Алопеція, пов’язана з терапією BRAFi + MEKi, зазвичай означає дифузне випадання волосся. Примітно, що кучеряве волосся, яке часто спостерігається під час монотерапії BRAFi, не виявляють під час терапії BRAFi + MEKi.
Кератиноцитарну проліферацію, включаючи фолікулярний кератоз (actinic keratoses), плоскоклітинну карциному шкіри, кератоакантому та папілому шкіри, фіксували приблизно у 7% пацієнтів, які отримували BRAFi + MEKi. Фолікулярний кератоз із дисемінованими дрібними гіперкератотичними фолікулярними папулами на обличчі або проксимальних частинах кінцівок був зареєстрований у 4-7% пацієнтів. Наявна також низка клінічних варіантів долонно-підошвового синдрому: долонно-підошвова еритродизестезія (PPE) із запальними та болючими ураженнями, що не обмежуються точками тиску, і долонно-підошвовий гіперкератоз (PPH, так звана долонно-підошвова кератодермія) з гіперкератотичними та болючими ураженнями в точках тиску. Їх також називають долонно-підошвовим синдромом типів 1 та 2. У клінічних дослідженнях це чітко не розмежоване. Хоча енкорафеніб, як видається, індукує PPE та PPH частіше, ніж вемурафеніб або дабрафеніб, комбінована терапія BRAFi + MEKi добре переноситься: переважно спостерігається PPH. Частота PPH знижується при застосуванні D + T та E + B порівняно з вемурафенібом.
Введення D + T, V + C або E + B індукує доброякісні акантичні папіломи шкіри, кератоакантоми та високодиференційований плоскоклітинний рак шкіри у 2-7; 1-2 та 1-4% пацієнтів відповідно; ці показники нижчі за показники НП, спричинені монотерапією BRAFi. Нові випадки первинної меланоми спостерігалися менш ніж в 1% усіх пацієнтів, які отримували лікування BRAFi + MEKi. Більше того, панікуліт із болючими еритематозними підшкірними вузликами, переважно розташованими на кінцівках і сідницях, що можуть виникати з лихоманкою або без неї, артралгією або набряком суглобів, були описані у разі поєднання BRAFi + MEKi з невідомою частотою.
Побічні ефекти з боку шкіри зазвичай добре піддаються лікуванню, при їх виникненні не слід негайно зменшувати дозу або припиняти лікування. Екзантему, xerosis cuti та свербіж можна успішно купірувати шляхом регулярного застосування зволожуючих засобів, що містять сечовину або гліцерин, чи місцевого застосування кортикостероїдів класу II-III. Випадки тяжкої екзантеми вимагають системного введення кортикостероїдів, переривання або припинення прийому ліків.
Для фоточутливості, зумовленої ультрафіолетовим випромінюванням (315-380 нм UVA), суворе уникнення ультрафіолетового випромінювання та захист від сонця за допомогою сонцезахисного екрана із фільтром і захисного одягу (капелюх, сонцезахисні окуляри) має вирішальне значення навіть у приміщеннях, оскільки UVA можуть проникати через віконне скло. Сонячні опіки можна лікувати місцевими кортикостероїдами і, ймовірно, нестероїдними протизапальними препаратами.
При keratosis pilaris та PPH можна використовувати креми, що містять сечовину або саліцилову кислоту, а у разі запалення – місцеві кортикостероїди. Пацієнтам з PPH слід уникати тиску на уражені ділянки та тертя. При панікуліті можна симптоматично використовувати нестероїдні протизапальні препарати (наприклад, еторикоксиб), місцеві кортикостероїди та компресію; у деяких тяжких випадках системно призначають кортикостероїди та тимчасово переривають лікування основного захворювання. Кератоакантоми, плоскоклітиний рак шкіри та нові первинні меланоми видаляють шляхом хірургічного втручання.
НП з боку шлунково-кишкового тракту
Токсичність, пов’язана із ШКТ, зазвичай спостерігається під час терапії BRAFi + MEKi та включає діарею, нудоту й блювання, а також біль у животі та шлунково-кишкову кровотечу. Частота виникнення НП із боку ШКТ, наприклад, діареї (близько 27%), вища у разі застосування комбінації BRAFi + MEKi порівняно з будь-якою монотерапією. Основні патофізіологічні механізми до кінця не вивчені. Механізм MAPK активується за допомогою EGFR у нормальній слизовій оболонці ШКТ, і є дані, що цей шлях є негативним регулятором секреції хлориду. Інгібітори EGFR могли б збільшити секрецію хлориду і тим самим викликати секреторну діарею.
Необхідно виключити альтернативні причини токсичного впливу на ШКТ, такі як прогресування захворювання або інфекція (наприклад, спричинена Clostridium difficile або іншими бактеріальними/вірусними збудниками); час початку має діагностичне значення для оцінювання зв’язку НП з лікуванням. Методом полімеразної ланцюгової реакції з визначенням ДНК цитомегаловірусу в крові можна виявити цитомегаловірусну інфекцію або її реактивацію. При стійкій діареї 2 ступеня можна розглянути питання про колоноскопію з біопсією товстої кишки. Діарея будь-якого ступеня зустрічалася набагато частіше у пацієнтів, які отримували V + C (61%), порівняно з D + T або E + B (34 та 36%); нудота (36-41%) та блювання (26-31%), однак, виникали з однаковою частотою.
Лікування включає регідратацію, оскільки блювання й діарея можуть призвести до зневоднення, гіпотензії, а у тяжких випадках – до ниркової недостатності. Діарея 1 та 2 ступеня може бути усунена за допомогою протидіарейних препаратів, включаючи лоперамід та октреотид; рекомендовані зволоження ротової порожнини й призначення електролітів. У разі блювання й діареї >3 ступеня терапію BRAFi/MEKi слід припинити, окрім симптоматичного лікування. Поширені побічні реакції з боку ШКТ зазвичай зникають протягом кількох днів після припинення лікування. Системне лікування та профілактика нудоти та блювання мають відповідати встановленим рекомендаціям.
НП з боку печінки проявляються як безсимптомне збільшення функціональних показників, головним чином рівня аспартатамінотрансферази, аланінамінотрансферази та гамма-глутамілтрансферази, рідше – білірубіну. Вони дуже часті. Дуже поширена частота підвищення рівня амінотрансфераз може бути пов’язана з додатковим застосуванням MEKi. Необхідний регулярний лабораторний контроль із перериванням лікування у разі підвищення тяжкості до 3 ступеня або вище. У деяких випадках при підвищенні 2 ступеня, особливо при одночасному підвищенні рівня білірубіну, лікування може бути припинено раніше. Слід виключити інші причини гострого ураження печінки, такі як інфекція.
Загальні розлади та гематологічні НП
Під час терапії BRAFi + MEKi дуже часто виникають лихоманка, втома та периферичні набряки. Лихоманка є одним з основних побічних ефектів при лікуванні D + T, що виникає у більше ніж половини пацієнтів і частіше, ніж при монотерапії BRAFi вемурафенібом (21%) або дабрафенібом (28%). Однак вираженість лихоманки >3 ступеня залишається нижчою 5%. Застосування Е + В і В + С також може викликати лихоманку, але рідше (у 18-29% пацієнтів). Втома може супроводжувати цю НП або виникати незалежно, з однаковою частотою при трьох комбінаціях (28-37%).
Лихоманка виникає рано після початку лікування, переважно протягом перших 4 тижнів. Рекомендується переривання прийому обох препаратів, якщо температура тіла перевищує 38,5 °C. Етіологія лихоманки, спричиненої BRAFi + MEKi, досі не зрозуміла, тому слід виключити інфекційну причину. Жодні початкові клінічні характеристики не передбачають лихоманки, і це не пов’язано з результатом лікування. У разі лихоманки призначають жарознижуючі засоби, такі як ібупрофен і парацетамол, а якщо це не ефективно – кортикостероїди у низьких дозах. Щоб уникнути гіповолемії з гіпотензією та можливою гострою нирковою недостатністю, важливе достатнє поповнення рідини. Як тільки лихоманка припиниться щонайменше протягом 24 годин, терапію BRAFi + MEKi можна відновити. У середньому виникає два епізоди лихоманки, причому у 21% пацієнтів >4 випадків. Рекомендується зниження дози, якщо підвищення температури тіла повторюється. Однак клінічний досвід свідчить, що короткі «канікули» (приблизно 2-7 днів) є набагато ефективнішими, і повну дозу можна підтримувати. У деяких випадках можливе періодичне лікування для уникнення додаткових випадків лихоманки.
Периферичний набряк є типовим побічним ефектом MEKi. В основному уражаються кінцівки, але також поширені набряки обличчя, особливо повік ока. У легких випадках симптоматичне лікування компресійною терапією та підвищенням головного кінця ліжка під час сну є достатнім після виключення інших причин, наприклад, гіпоальбумінемії або зниження функції нирок.
Гематологічні НП проявляються порушеннями у різних підгрупах клітин периферичної крові, найчастіше – анемією з частотою приблизно 15% у разі використання V + C та E + B і 7% – D + T. Тяжка анемія зустрічається у 2,0; 1,6 та 4,2% пацієнтів при введенні D + T, V + C та E + B відповідно. Застосування D + T частіше викликає нейтропенію, потім E + B і рідко – V + C. Загалом нейтропенія настає приблизно за 2 місяці після початку лікування і минає без зміни дози. Усі інші зміни аналізу крові, такі як тромбоцитопенія, лімфопенія й еозинофілія, виявляються із частотою нижче 5% і рідко бувають тяжкими.
Кістково-м’язові/ревматичні НП
До кістково-м’язових/ревматичних НП насамперед належать артралгія, міалгія та васкуліт.
Артралгія – основна кістково-м’язова НП, дуже часто пов’язана з монотерапією BRAF. Частота виникнення артралгії була низькою у разі використання D+T, V+C та E+B. Артралгія 1-2 ступеня залишається дуже поширеною НП, артралгія ≥3 ступеня трапляється з частотою 0,5‑2,0%. При цій НП може бути розглянуто відміну або коригування дози препарату. Артрит також частіше виникає при монотерапії BRAF порівняно з комбінованою терапією, при цьому знижують дози препаратів і призначають кортикостероїди.
Міалгія – ще одна дуже поширена НП, яка розвивається при використанні BRAFi + MEKi у 14-19% осіб; для різних BRAFi частота цієї НП однакова.
Васкуліт в основному описується у поодиноких пацієнтів, які отримували BRAFi, як побічні ефекти з боку шкіри (панікуліт і лейкоцитокластичний васкуліт), але також уражає нирки (гломерулонефрит) та орган зору (васкуліт сітківки).
Для купірування легких симптомів артралгії або міалгії можна застосовувати нестероїдні протизапальні препарати або кортикостероїди у низьких дозах. У разі більш виражених кістково-м’язових/ревматичних побічних ефектів, які потребують введення кортикостероїдів у високих дозах або внутрішньосуглобово, слід проконсультуватися з ревматологом.
При тяжких НП, наприклад, міозиті або васкулітних органозагрозливих проявах, необхідне застосування помірних та високих доз (1 мг/кг маси тіла) кортикостероїдів. Розглядають можливість припинення терапії BRAFi/MEKi. Якщо симптоми не зникають, можна застосовувати кортикостероїди, зокрема, лефлуномід або метотрексат. На підставі результатів моделей in vitro та in vivo, у яких лефлуномід запобігав росту меланоми у поєднанні з BRAFi + MEKi, лефлуномід може бути кращим варіантом.
Серцево-судинні НП
Асоційовані з прийомом BRAFi та MEKi серцево-судинні НП включають подовження інтервалу QT, кардіоміопатію та гіпертензію. Хоча подовження інтервалу QT є основною проблемою при лікуванні BRAFi, однак для MEKi було описано зменшення фракції викиду з різною частотою. Патологічний механізм MAPK у кардіоміоцитах є захисним сигнальним шляхом, і його інгібування перешкоджає механізмам внутрішньоміоцитарної репарації через пригнічення позаклітинних сигналорегульованих кіназ 1/2. Тому опосередкована імунотерапією субклінічна кардіотоксичність або пошкодження, викликані променевою терапією, можуть підвищити ризик розвитку значної систолічної дисфункції лівого шлуночка або навіть серцевої недостатності, спричиненої одночасним або подальшим застосуванням BRAFi та MEKi. Однак, незважаючи на випадки смерті, спричинені аритміями, або раптову серцеву смерть, більшість серцевих НП є зворотними і їх можна адекватно лікувати.
НП з боку органа зору
Накопичення рідини (набряк) у сітківці ока, що спричиняє серозне нейроретинальне відшарування (SND), є регулярною НП під час лікування BRAFi + MEKi. Хоча цю НП іноді називають серозною ретинопатією, хоріоретинопатією, набряком жовтої плями або відшаруванням пігментного епітелію сітківки, термін SND є доцільнішим, оскільки інші терміни стосуються встановлених діагнозів з частково різними клінічними проявами. SND, пов’язане з BRAFi + MEKi, часто має безсимптомний перебіг, але викликає тимчасові порушення зору (помутніння, зниження гостроти зору, дисхроматопсію та світлобоязнь) рідко. Набряк часто двобічний і мультифокальний. Діагноз встановлюють за допомогою оптичної когерентної томографії.
Після ініціації BRAF + MEK SND виникає рано, протягом кількох годин, днів або тижнів, і в основному викликається введенням MEKi. Частота діагностики залежить від часу та методу офтальмологічних оглядів: 13 або 8% пацієнтів у дослідженнях V + C та E + B, які передбачали регулярне проведення оптичної когерентної томографії. Патогенетичний механізм наразі невідомий. SND зазвичай є тимчасовим, але тривалий досвід обмежений, описана атрофія сітківки без функціонального значення. Зазвичай достатньо регулярного контролю без будь-якого лікування; однак у тяжких випадках може знадобитися переривання прийому препарату або зниження дози MEKi.
НП з боку нирок
Комбінована терапія BRAFi + MEKi може спричинити ниркову недостатність, переважно представлену як підвищення рівня креатиніну в сироватці крові. При комбінованій терапії повідомлялося про гостру ниркову недостатність або електролітні порушення. За даними нещодавно проведеного систематичного огляду щодо BRAFi-опосередкованої нефротоксичності, розвивається канальцево-інтерстиціальне пошкодження з гострим і хронічним компонентами.
Підбиваючи підсумки, можна зазначити, що терапія інгібіторами BRAF та МЕК є ефективною та безпечною за належного контролю. Тому лікарям необхідно знати методи купірування побічних ефектів для зниження захворюваності та смертності, а також передчасного припинення лікування.
За матеріалами Heinzerling L., Eigentler T.K., Fluck M. et al. Tolerability of BRAF/MEK inhibitor combinations: adverse event evaluation and management. ESMO Open. 2019; 4: e000491.doi:10.1136/esmoopen-2019-000491.
Підготував Назар Лукавецький
Більше матеріалів тут: http://health-ua.com/actual-theme/oncology/42113-aktualna-tema-targetna-terapya-melanomi-z-mutatcyami-BRAF?utm_source=qr-code&utm_medium=AT_oncology_42113_melanomi&utm_campaign=Novartis
Тематичний номер «Онкологія, Гематологія, Хіміотерапія» № 4 (71) 2021 р.
