30 жовтня, 2021
Якість життя, пов’язана зі здоров’ям, у жінок у пременопаузі з поширеним HR+/HER2- РМЗ: результати лікування рибоциклібом у поєднанні з ендокринною терапією
Дані рандомізованого клінічного дослідження III фази MONALEESA-7
У своїй клінічній практиці онкологи неодноразово стикаються з певними труднощами у лікуванні раку молочної залози (РМЗ). Ці труднощі пов’язані не тільки з появою резистентності до лікування, а й із потребою забезпечення підтримки належної якості життя (ЯЖ) у молодих пацієнток.
Згідно з рекомендаціями Національної онкологічної мережі США (National Comprehensive Cancer Network, 2019) та останніми даними консенсусу Європейської школи онкології і Європейського товариства медичної онкології (2018) як терапію першої лінії у жінок у пременопаузі з гормон-рецепторпозитивним (HR+), негативним за експресією рецептора епідермального фактора росту людини 2 (HER2-) поширеним РМЗ рекомендовано призначати інгібітор циклінзалежної кінази 4/6 (CDK4/6) у поєднанні з ендокринною терапією (ЕТ) [1, 2]. Ефективність такого режиму терапії порівнювали з плацебо у поєднанні з гозереліном і нестероїдним інгібітором ароматази (НІА) летрозолом або анастрозолом чи тамоксифеном у пацієнток у пременопаузі з HR+/HER2- РМЗ у клінічному дослідженні III фази MONALEESA‑7 [4].
У рамках цього клінічного дослідження було показано, що медіана виживаності без прогресування (ВБП) була більшою та складала 23,8 міс у групі рибоциклібу, тоді як у групі плацебо – 13,0 міс (відношення ризиків – ВР – 0,55; 95% довірчий інтервал – ДІ – 0,44-0,69; p <0,0001). Додавання рибоциклібу до ЕТ також сприяло зростанню загальної виживаності (ЗВ) зі зниженням відносного ризику смерті на 29% порівняно з плацебо (ВР 0,71; 95% ДІ 0,54-0,95; p=0,00973). ЗВ через 42 міс спостереження складала 70,2% (95% ДІ 63,5-76,0) у групі рибоциклібу та 46,0% (95% ДІ 32,0-58,9) у групі плацебо [5].
Як правило, профіль безпеки можна було контролювати шляхом модифікації дози та схеми лікування [4].
Вторинним завданням дослідження MONALEESA‑7 було оцінювання повідомлених пацієнтками результатів (Patient-reported Outcomes, PRO) щодо їх ЯЖ, пов’язаної зі здоров’ям (Health-related Quality of Life, HRQoL).
Матеріали та методи
Повідомлені пацієнтками результати
PRO оцінювали на основі затверджених Європейською організацією з вивчення і лікування онкологічних захворювань (EORTC) анкет ЯЖ (QLQ-C30) з модулем специфічних для РМЗ запитань (QLQ-BR23). Анкету EQ‑5D‑5L використовували для оцінювання показників PRO щодо ЯЖ пацієнток, їх працездатності, симптомів захворювання та побічних ефектів, пов’язаних із лікуванням.
Час до настання погіршення (TTD) ≥10% за шкалою загального стану/ЯЖ та вторинні результати PRO за анкетою EORTC QLQ-C30 були проаналізовані на основі 10-бального порога, який вважається еталоном клінічної значущості [6, 7]. Погіршення стану на 10% трактувалося як зниження показника ЯЖ ≥10% порівняно з початковим за умови відсутності подальшого покращення ЯЖ вище цього порога протягом усього періоду лікування або смерті внаслідок будь-якої з причин.
Результати
Розподіл учасників
Як повідомлялося раніше, на момент закінчення збору даних 30 листопада 2018 р. 116 (34,6%) пацієнток групи рибоциклібу та 57 (16,9%) хворих групи плацебо продовжили лікування [5]. На час закінчення збору даних 219 (65,4%) пацієнток, які приймали рибоцикліб, та 280 (83,1%) хворих, яким призначали плацебо, припинили терапію. Головною причиною припинення лікування стало прогресування захворювання, яке спостерігалося у 51,6% учасників групи рибоциклібу та у 68,2% групи плацебо відповідно.
ЯЖ
ЯЖ оцінювали на початку дослідження та протягом усього лікування. 90 та 83% хворих груп рибоциклібу та плацебо відповідно заповнювали анкету EORTC QLQ-C30 на початку дослідження та через ≥1 період від його початку. Медіана TTD ≥10% HRQoL значно зменшилася при застосуванні рибоциклібу порівняно з плацебо (35,8 проти 23,3 міс відповідно; ВР 0,67; 95% ДІ 0,52-0,86; рис.).
Рис. Час до настання погіршення ≥10% загальної HRQoL у пацієнток, які отримували рибоцикліб, порівняно з плацебо
Зіставні результати були отримані при визначенні TTD ≥5% (медіана у групі рибоциклібу складала 35,8 міс проти 23,3 у групі плацебо; ВР 0,65; 95% ДІ 0,51-0,84) та TTD ≥15% (медіана становила 38,7 та 33,1 міс у групі рибоциклібу та плацебо відповідно; ВР 0,69; 95% ДІ 0,52-0,92). У пацієнток, які отримували рибоцикліб і в яких не відмічалося прогресування захворювання, спостерігалося відстрочення TTD ≥10% HRQoL порівняно з учасниками, в яких захворювання прогресувало (медіана не досягнута – НД – проти 24,0 міс відповідно; ВР 0,31; 95% ДІ 0,21-0,48).
Загальний стан здоров’я оцінювали як зміну від початкового рівня у лінійній моделі зі змішаними ефектами, в якій враховували дані лікування, фактори стратифікації та початкові показники стану здоров’я. Початкові показники загального стану здоров’я складали 64,7 у групі рибоциклібу та 65,1 у групі плацебо та були порівнянними зі значенням, характерним для великої загальної (неспецифічної для раку) популяції жінок віком 40‑49 років у Північній Америці та Європі, в якій даний показник становив 62,9 [8]. Після 25 циклів, що відповідає середній тривалості лікування 2 роки в групі рибоциклібу [5], зміна середнього бала від початкового рівня в групі рибоциклібу (n=164) та в групі плацебо (n=92) становила +3,9 і +2,2 бала відповідно. Наприкінці лікування зміна середнього бала від початкового рівня в групі рибоциклібу (n=182) та у групі плацебо (n=236) дорівнювала -4,0 та -3,2 бала відповідно.
Лікування рибоциклібом при порівнянні з плацебо також супроводжувалося тривалішим покращенням ключових субдоменів опитувальника EORTC QLQ-C30, включаючи біль і втому. У групі рибоциклібу медіана TTD ≥10% больового синдрому не була досягнута порівняно з групою плацебо (ВР 0,65; 95% ДІ 0,45-0,92). Результати оцінювання TTD ≥10% втоми не були настільки значущими, як загальної ЯЖ чи болю (ВР 0,76; 95% ДІ 0,56-1,02). Порівнянні дані щодо переваг лікування рибоциклібом з результатами оцінювання загального стану здоров’я були отримані при оцінюванні TTD ≥10% фізичного, емоційного та соціального показників.
Рибоцикліб схвалений до застосування у комбінації з НІА у пацієнток у пременопаузі, тому було проведено аналіз загального стану здоров’я та субдоменів EORTC QLQ-C30 опитувальника у когорті пацієнток, які приймали НІА (група рибоциклібу, n=248; плацебо, n=247). Результати в когорті НІА були загалом порівнянними з тими, що спостерігалися в загальній популяції пацієнток. Медіана TTD ≥10% загального стану здоров’я становила 34,2 міс у групі рибоциклібу та 23,3 міс у групі плацебо (ВР 0,69; 95% ДІ 0,52-0,91). У ключовому субдомені болю середня TTD ≥10% не була досягнута у жодній з груп, проте ВР було вищим у групі рибоциклібу (ВР 0,64; 95% ДІ 0,43-0,96). Крім того, відмічалася дещо більша медіана TTD ≥10% у групі рибоциклібу порівняно з плацебо (ВР 0,78; 95% ДІ 0,56-1,10).
Обговорення
Таким чином, у дослідженні MONALEESA‑7 було продемонстровано статистично значущі переваги щодо ВБП і ЗВ та керований профіль безпеки при застосуванні рибоциклібу у поєднанні з ЕТ порівняно з призначенням плацебо та ЕТ [4, 5]. Іншим ключовим аспектом клінічної користі комбінації рибоциклібу з ЕТ, продемонстрованої у клінічному дослідженні, є HRQoL, що особливо актуально для жінок у пременопаузі, оскільки молоді пацієнтки можуть зіткнутися з істотним неспокоєм щодо впливу РМЗ на їх здатність піклуватися про сім’ю та кар’єру [9]. У цьому дослідженні HRQoL зберігалася протягом усього лікування, а TTD загального стану здоров’я, ключових субдоменів болю та втоми був відстрочений при застосуванні рибоциклібу порівняно з плацебо. Схожі результати було отримано при застосуванні рибоциклібу порівняно з плацебо у когорті пацієнток, які приймали НІА.
У MONALEESA‑7 подовження ВБП у групі рибоциклібу супроводжувалося покращенням загального стану порівняно з плацебо. Тобто у пацієнток, які отримували рибоцикліб, відмічався вищий рівень ЯЖ та довший період без прогресування захворювання, що, ймовірно, є ключовими факторами, які сприяють збільшенню тривалості TTD ≥10% загального стану здоров’я у групі рибоциклібу.
Оцінка клінічної ефективності лікарського засобу базується на даних про ефективність, безпеку та HRQoL. Переваги щодо ВБП у групі рибоциклібу відмічалися у всіх трьох дослідженнях MONALEESA [4, 10-12]. У дослідженнях MONALEESA‑3 та MONALEESA‑7 у пацієнток, які приймали рибоцикліб, також було продемонстровано статистично значущі переваги щодо ЗВ [5, 13]. Профіль безпеки рибоциклібу чітко визначений і добре піддається контролю. Відповідно до підтримання рівня ЯЖ у групі рибоциклібу у дослідженні MONALEESA‑7 окремі аналізи PRO показали, що рівень ЯЖ також залишався стабільним протягом усього лікування при додаванні рибоциклібу до летрозолу у дослідженні MONALEESA‑2 та при поєднанні рибоциклібу з фулвестрантом у дослідженні MONALEESA‑3 [14, 15].
Слід зазначити, що переваги додавання інгібіторів CDK4/6 до ЕТ у плані HRQoL були менш значущими в інших дослідженнях III фази, хоча порівняння у перехресних дослідженнях слід проводити з обережністю. У дослідженні MONARCH‑3 було показано, що додавання абемациклібу до НІА не призвело до статистично та клінічно значущих відмінностей у загальному стані здоров’я, про яке повідомляли пацієнтки. Однак слід враховувати той факт, що результати TTD в балах EORTC на момент написання цієї статті не були повідомлені [17]. У дослідженні PALOMA‑2 оцінювання ЯЖ для палбоциклібу та летрозолу не проводилося за шкалою глобального стану здоров’я QLQ-EORTC C30, однак результати аналізу TTD за шкалою функціональної оцінки протипухлинної терапії РМЗ (FACT-B) були зіставними у групах палбоциклібу та плацебо (ВР 0,88; 95% ДІ 0,67-1,16) [18]. Результати досліджень MONARCH‑3 і PALOMA‑2 особливо актуальні, у них також вивчали ефективність поєднання інгібітору CDK4/6 з НІА у першій лінії терапії, хоча переважно у пацієнток у постменопаузі.
Таким чином, враховуючи значну клінічну користь в аспекті ВБП і ЗВ, що спостерігається в дослідженні MONALEESA‑7, варто відзначити, що рибоцикліб у поєднанні з ЕТ покращує ЯЖ у цій популяції пацієнток. Це підтверджує загальні клінічні переваги комбінованої терапії на основі інгібіторів CDK4/6 у лікуванні пацієнток у пре- та перименопаузі з HR+/HER2- РМЗ.
Стаття друкується у скороченні.
Список літератури знаходиться в редакції.
Harbeck N. et al. Health-related quality of life in premenopausal women with hormonereceptor-positive, HER2-negative advanced breast cancer treated with ribociclib plus endocrine therapy: results from a phase III randomized clinical trial (MONALEESA‑7). Ther Adv Med Oncol. 2020; 12: 1-8. DOI: 10.1177/1758835920943065.
Переклала з англ. Ірина Неміш
Тематичний номер «Онкологія, Гематологія, Хіміотерапія» № 4 (71) 2021 р.
