16 травня, 2023

Оновлені результати п’ятирічного дослідження ІІІ фази KEYNOTE-189

Використання пембролізумабу в комбінації з пеметрекседом і препаратами платини у пацієнтів із неплоскоклітинним недрібноклітинним раком легені

Недрібноклітинний рак легені (НДРЛ) – злоякісне новоутворення, що посідає одну із перших позицій за смертністю у чоловіків і четверту за кількістю нових випадків захворювання. Рівень захворюваності на рак легені знижується у чоловіків, але продовжує зростати у жінок через зміну звичок щодо куріння. Медіана загальної виживаності пацієнтів із НДРЛ збільшується за рахунок впровадження ефективних методів терапії, що значно покращує клінічні результати та істотно знижує смертність, пов’язану з НДРЛ. Протягом останніх років застосування імунотерапевтичних препаратів – інгібіторів контрольних точок, таких як пембролізумаб, значно впливає на результати лікування пацієнтів із поширеним НДРЛ.

Пембролізумаб є гуманізованим моноклональним антитілом, яке блокує взаємодію між рецептором програмованої клітиної смерті 1 (PD-1) та його лігандами PD-L1 і PD-L2 і запускає інгібування імунної відповіді, опосередкованої PD-1, включаючи протипухлинну імунну відповідь. Зв’язування PD-L1 і PD-L2 із PD-1, локалізованим у T-лімфоцитах, інгібує їх проліферацію та продукцію цитокінів. У пухлинах відбувається активація PD-L1, внаслідок чого передача сигналів цим шляхом сприяє гальмуванню активного Т-лімфоцитарного контролю пухлин [1].

Наразі монотерапія пембролізумабом заміняє хіміотерапію препаратами платини як першу лінію лікування у пацієнтів із НДРЛ і високим рівнем експресії PD-L1 – не менше ніж 50% за шкалою пропорції пухлини (tumor proportion score – TPS) [2]. У пацієнтів з невідомим рівнем експресії PD-L1 пембролізумаб разом із хіміотерапією є ефективнішим порівняно лише з хіміотерапією. Однак мало відомо, яке значення має додавання хіміотерапії до лікування пембролізумабом та чи може комбінація пембролізумабу й хіміотерапії додатково покращити клінічні результати порівняно з монотерапією пембролізумабом.

Дизайн клінічних досліджень часто включає кілька кінцевих точок, доступних у різні проміжки часу. Як правило, може бути опублікований первинний звіт на основі первинної кінцевої точки, коли ще не отримані ключові дані запланованого первинного або вторинного аналізу. Оновлені дані клінічних досліджень дають можливість розширювати результати додаткових досліджень, уже опубліковані у відповідних джерелах, наприклад «Журналі клінічної онкології», для яких повідомлена первинна кінцева точка.

Результати п’ятирічного дослідження ІІІ фази KEYNOTE-189 (ідентифікатор ClinicalTrials.gov: NCT02578680) показали, що застосування пембролізумабу в комбінації з пеметрекседом і карбоплатином/цисплатином значно подовжило загальну виживаність (ЗВ; відношення ризиків – ВР – 0,49; 95% довірчий інтервал – ДІ – 0,38-0,64; р<0,001) і виживаності без прогресування (ВБП; ВР 0,52; ДІ 0,43-0,64; р<0,001) порівняно з плацебо та пеметрекседом і препаратами платини в пацієнтів з раніше не лікованим метастатичним неплоскоклітинним НДРЛ [3]. У заключному аналізі дослідження KEYNOTE-189 продемонстровані поліпшені показники ЗВ (ВР 0,56; 95% ДІ 0,46-0,69) і ВБП (ВР 0,49; ДІ 0,41-0,59) [4]. За результатами п’ятирічного дослідження використання пембролізумабу в комбінації з хіміотерапією (ХТ) забезпечувало поліпшення ЗВ і ВБП порівняно з плацебо + ХТ у пацієнтів із метастатичним неплоскоклітинним НДРЛ незалежно від експресії PD-L1. П’ятирічна ЗВ становила 19,4 проти 11,3% у вибірці пацієнтів, які відповідали умовам рандомізації.

Методи

Дизайн дослідження та пацієнти

Дизайн дослідження KEYNOTE-189 був представлений раніше [4-6]. Протокол та його поправки були схвалені відповідними інституційними наглядовими радами та комітетами з етики. Пацієнти перед включенням надавали письмову інформовану згоду та були рандомізовані у співвідношенні 2:1 для отримання 200 мг пембролізумабу або плацебо через кожні 3 тижні протягом 35 циклів (приблизно 2 роки). Пацієнти також отримували пеметрексед 500 мг/м² площі поверхні тіла та цисплатин 75 мг/м² або карбоплатин 5 мг/мл за 1 хв згідно з AUK (площа під кінетичною кривою концентрація – час) через кожні 3 тижні протягом 4 циклів з подальшою підтримуючою терапією пеметрекседом. Лікування продовжувалося до максимальної кількості циклів або рентгенографічно підтвердженого прогресування, розвитку неприпустимої токсичності, рішення дослідника або відмови пацієнта. Пацієнти з групи плацебо + пеметрексед + препарати платини могли отримувати монотерапію пембролізумабом, якщо незалежним контрольним комітетом (BICR) було задокументовано прогресування захворювання за RECIST версії 1.1 та дотримано критеріїв прийнятності. Пацієнти могли отримувати другий курс монотерапії пембролізумабом протягом 17 циклів (приблизно 1 рік) при прогресуванні захворювання після завершення 35 циклів прийому пембролізумабу з кращою загальною відповіддю стабілізації захворювання або при досягненні підтвердженої повної відповіді, оціненої дослідником після отримання >8 циклів пембролізумабу та >2 циклів після первинної оцінки повної відповіді.

Кінцеві точки та статистичний аналіз

Первинними кінцевими точками були ВБП, яку оцінював BICR за RECIST версії 1.1, та ЗВ. Вторинними кінцевими точками були частота об’єктивної відповіді, тривалість об’єктивної відповіді (ТОВ) за RECIST версії 1.1 від BICR та безпека. Експериментальні кінцеві точки включали час від рандомізації до другого/подальшого прогресування захворювання при терапії наступної лінії або смерті з будь-якої причини.

Результати

Пацієнти

Загалом 616 пацієнтів були рандомізовані для призначення пембролізумабу в комбінації з пеметрекседом і препаратом платини (далі – ХТ; n=410) або плацебо + ХТ (n=206). На момент закінчення збору даних (8 березня 2022 року) 7 пацієнтів (всі в групі пембролізумаб + ХТ) продовжували отримувати пеметрексед. Серед пацієнтів, які були рандомізовані для призначення пембролізумабу в комбінації з ХТ, 224 (54,6%) отримували супутню протипухлинну терапію, 103 – препарати проти PD-1 або PD-L1, у тому числі 9 пацієнтів розпочали другий курс терапії пембролізумабом. У групі плацебо + ХТ 84 пацієнти були переведені на експериментальну монотерапію пембролізумабом; ще 34 пацієнти отримували подальшу терапію проти PD-(L)1 з коефіцієнтом перехресної ефективності 57,3%.

Результати

Медіана часу від рандомізації до закінчення збору даних становила 64,6 місяця (діапазон 60,1-72,4). У вибірці пацієнтів, які відповідали критеріям рандомізації (ІТТ), ВР (95% ДІ) для пембролізумабу + ХТ проти плацебо + ХТ становили 0,60 (від 0,50 до 0,72) для ЗВ і 0,50 (від 0,42 до 0,60) для ВБП. П’ятирічна ЗВ становила 19,4 проти 11,3%, а п’ятирічна ВБП – 7,5 проти 0,6%. Частота об’єктивної відповіді дорівнювала 48,3% (95% ДІ 43,4-53,2) і 19,9% (95% ДІ 14,7-26,0) відповідно. Медіана ТОВ – 12,7 (діапазон 1,11-68,31) і 7,1 (діапазон 2,4-31,5) місяця відповідно.

Медіана ВБП-2 становила 17,0 (діапазон 15,0-19,2) місяця у групі пембролізумаб + ХТ проти 9,1 (діапазон 7,6-10,8) місяця у групі плацебо + ХТ (ВР 0,54; 95% ДІ 0,45-0,65). П’ятирічна ВБП-2 складала 16,7 (95% ДІ 13,2-20,5) проти 7,8% (95% ДІ 4,7-12,1).

Безпека

Загалом у 404 (99,8%) пацієнтів у групі пембролізумаб + ХТ та у 200 (99,0%) групи плацебо + ХТ спостерігалися побічні реакції (ПР). Про всі летальні випадки повідомлено раніше [3-4]. Імунно-опосередковані ПР та інфузійні реакції спостерігалися у 113 (27,9%) та 27 (13,4%) пацієнтів відповідно.

Пацієнти, які завершили 35 циклів прийому пембролізумабу

Серед пацієнтів, рандомізованих на отримання пембролізумабу + ХТ, 57 (13,9%) завершили 35 циклів прийому пембролізумабу і отримали в середньому 35 (діапазон 2-98) циклів пеметрекседу. Частота об’єктивної відповіді становила 86,0% (у 8 – повна відповідь, у 41 – часткова відповідь); 8 пацієнтів мали як найкращу відповідь стабілізацію захворювання. Медіана ТОВ становила 57,7 (діапазон 4,20-68,31+) місяця. Розрахована ЗВ через 3 роки після завершення 35 циклів (тобто приблизно через 5 років від рандомізації) дорівнювала 71,9% (95% ДІ 58,3-81,8). На період закінчення збору даних 23 з 57 (40,4%) пацієнтів були живі без прогресування захворювання або не потребували подальшої терапії. В усіх пацієнтів відмічено >1 ПР (3/4 ступеня – у 38 (66,7%)); не виявлено жодної побічної реакції 5 ступеня. Імунно-опосередковані ПР та інфузійні реакції спостерігали у 23 (40,4%) пацієнтів; 3/4 ступеня – у 7 (12,3%) пацієнтів.

Обговорення

У представлених оновлених 5-річних результатах дослідження KEYNOTE-189 пембролізумаб + ХТ покращували клінічні показники ЗВ та ВБП незалежно від експресії PD-L1 порівняно з плацебо + ХТ з контрольованою токсичністю (відповідно до попередніх звітів [4-5]) у пацієнтів з раніше не лікованим метастатичним неплоскоклітинним НДРЛ без мутацій генів епідермального фактора росту/кінази анапластичної лімфоми (EGFR/ALK).

П’ятирічна ЗВ становила приблизно 20% при терапії пембролізумабом + ХТ у рандомізованій когорті порівняно з 11% при використанні плацебо + ХТ і була вищою у пацієнтів з вищим рівнем експресії PD-L1 за TPS, особливо в підгрупі з TPS >50% (29,6 проти 21,4%; подібно до аналогічного показника у дослідженні KEYNOTE-024, де порівнювали ефективність монотерапії пембролізумабом та хіміотерапії – 31,9 проти 16,3% [6]). Однак у деяких підгрупах через 5 років відмічалась обмежена кількість пацієнтів з групи ризику. Важливо, що переваги спостерігалися і в підгрупі, для якої не рекомендована монотерапія пембролізумабом, коли для PD-L1 показник TPS <1%.

Істотне покращення ЗВ відзначено при застосуванні пембролізумабу + ХТ порівняно з плацебо + ХТ, незважаючи на перехресну ефективність 57% від плацебо + ХТ для супутньої терапії анти-PD-(L)1, що раніше не спостерігалася в дослідженнях лише хіміотерапії [7]. Це, ймовірно, пояснює, чому монотерапія пембролізумабом зумовлює відповідь на лікування в 40-45% випадків і чому розподіл кривих виживаності відбувається уповільнено порівняно з першим проміжним аналізом [3].

Покращення кінцевої ВБП при комбінованій терапії пембролізумабом + ХТ також свідчить про користь використання пембролізумабу, яка зберігається після початкового прогресування захворювання. Це підтверджує його застосування як терапії першої лінії. Пембролізумаб продемонстрував стійку та тривалу протипухлинну активність у пацієнтів, які завершили 35 циклів лікування. При цьому більшість (72%) пацієнтів були живими через 3 роки після його завершення (приблизно через 5 років після рандомізації). Отримані результати підтверджують доцільність 2-річного лікування пембролізумабом в комбінації з ХТ. Це узгоджується з даними, про які вже повідомлялося щодо пацієнтів, які завершили 35 циклів монотерапії пембролізумабом [8-9] та результатами дослідження KEYNOTE-407 (пембролізумаб у комбінації з карбоплатином і паклітакселом/наб-паклітакселом проти плацебо + карбоплатин і паклітаксел/наб-паклітаксел у пацієнтів з раніше не лікованим метастатичним плоскоклітинним НДРЛ) [10].

Хоча це перший звіт про результати 5-річної терапії антитілами проти PD-(L)-1 в комбінації з ХТ у дослідженні ІІІ фази, про поліпшення виживаності через 5 років повідомлялося у разі використання ніволумабу (анти-PD-1) в комбінації з іпілімумабом (анти-CTLA-4) проти ХТ у дослідженні CheckMate 227 [11].

Таким чином, об’єднаний аналіз показав, що пембролізумаб у комбінації з пеметрекседом і препаратом платини забезпечували тривалу виживаність і протипухлинну активність порівняно з плацебо + ХТ після 5 років спостереження у пацієнтів з раніше не лікованим метастатичним неплоскоклітинним НДРЛ без змін в EGFR/ALK. Отримані результати свідчать на користь комбінації пембролізумабу з ХТ у першій лінії як стандарту лікування таких пацієнтів, а також підтверджують гіпотезу, що хіміотерапевтичні препарати можуть за певних обставин забезпечувати імунопотенціювальний ефект.

Підготувала Анна Хиць

Тематичний номер «Онкологія. Гематологія. Хіміотерапія» № 2 (81) 2023 р.

Номер: Тематичний номер «Онкологія. Гематологія. Хіміотерапія» № 2 (81) 2023 р.