14 січня, 2026

Рак легені: актуальні проблеми та стратегії підвищення ефективності лікування

Лікування раку легені залишається одним із найскладніших у сучасній онкології. Це пов’язано із пізньою діагностикою захворювання, агресивністю пухлинного процесу і недастатньою ефективністю наявних методів лікування. Додаткові труднощі створює гетерогенність пухлин: різні молекулярні підтипи потребують індивідуального підходу, складної діагностики і точного підбору таргетних або імунотерапевтичних препаратів. Постійне оновлення знань у галузі молекулярної діагностики, сучасних протоколів лікування і принципів міждисциплінарної взаємодії дає змогу фахівцям надавати пацієнтам найбільш ефективну медичну допомогу. В межах науково-практичної конференції «Інтегровані підходи в онкології: від хірургічної практики до функціональної реабілітації», яка відбулася в змішаному форматі 10 жовтня, провідні вітчизняні фахівці поділилися сучасними досягненнями і світовим досвідом лікування пацієнтів онкологічного профілю.

У доповіді «Проблемні питання резектабельного раку легені» кандидат медичних наук, завідувач торакального відділення КНП «Подільський регіональний центр онкології Вінницької обласної ради» Сергій Миколайович Притуляк висвітлив практичні аспекти ведення пацієнтів із ураженням легень.

Менеджмент і особливості стадіювання раку легені

Рак легені є поширеним онкологічним захворюванням в Україні. Протягом 2022-2023 рр. на диспансерному огляді перебувало понад 36 тис. пацієнтів: 26 295 чоловіків, 10 252 жінки. На жаль, найбільша кількість серед них (43,8%) має ІV стадію захворювання, ІІІ стадія діагностована у 30,3%, на частку І-ІІ стадій припадає 15,5% пацієнтів. Щодо морфологічної класифікації, 63,7% випадків є морфологічно підтвердженими, 54,4% – гістологічно підтверджені, не мають визначеного морфологічного типу 6,3% випадків. Серед первинних пацієнтів охоплено лікуванням лише 50,8%, хірургічне лікування отримали 6,3%, комбіноване – 6,4% (Національний канцер-реєстр України – 2023).

Менеджмент раку легені складається з багатьох етапів. Під час первинного обстеження пацієнта необхідно провести інструментальну діагностику (зокрема променеву), морфологічну та молекулярну верифікацію новоутворення. Для стадіювання і визначення розповсюдженості захворювання потрібно враховувати і результати візуальних методів дослідження, і оцінку стану лімфовузлів середостіння. Це обов’язковий крок, обумовлений специфічним перебігом хвороби. Існують клінічні випадки, які під час первинного обстеження (КТ, МРТ, ПЕТ-КТ) вказують на наявність І стадії захворювання. Оскільки незалежно від розміру пухлини необхідно видалити всі лімфатичні колектори, проводять ендоскопічну субсегментарну резекцію легені і системну медіастинальну лімфодисекцію. Згідно із подальшим гістологічним аналізом матеріалу, до 10% пацієнтів із попередньо встановленою ІА стадією мають мікрометастази, що класифікується відповідно до ІІІВ стадії. Такі випадки ілюструють важливість етапу верифікації стану лімфовузлів середостіння. Стадіювання має важливе значення для складання плану лікування при недрібноклітинному раку легені (НДКРЛ) і надає клініцистам вичерпний і однозначний опис ступеня захворювання. Визначення стадії процесу на момент встановлення діагнозу допомагає сформувати прогноз перебігу захворювання, визначити доцільність стратегій початкового лікування, спрямованих на лікування НДКРЛ І-ІІІ стадій. Зокрема, положення, розмір пухлини, а також ураження вузлів впливають на такі характеристики:

резектабельність;
тип хірургічної техніки;
доцільність неоад’ювантної або ад’ювантної терапії.

Отримавши всі необхідні дані, мультидисциплінарна команда робить висновок про резектабельність/нерезектабельність пухлини. У разі можливості проведення хірургічного втручання пухлину видаляють з/без попереднього використання індукційної ад’ювантної терапії. Після оперативного втручання показано проведення патоанатомічної верифікації і молекулярно-генетичного тестування, що дає змогу дібрати максимально персоніфіковану терапію. Наступним етапом є ухвалення рішення про тип подальшої тактики:

ад’ювантне лікування (таргетна терапія);
ад’ювантна хімієтерапія;
відмова від ад’ювантного лікування.

Незважаючи на активне лікування і визначення стратегії ведення пацієнтів, стадіювання можна проводити в різні етапи перебігу хвороби. Виділяють такі типи оцінювання онкологічного процесу:

клінічний: перед початком будь-якого лікування, використовуючи усю доступну інформацію (візуальні методи, біомаркери, інвазивні методи без забору матеріалу тощо);
патогістологічний: після резекції або біопсії пухлини чи ураженого лімфовузла, виконаної на підставі оцінки патоморфолога;
рестадіювання: після початку або завершення лікування,
рецидив: стадіювання під час прогресії захворювання;
патологоанатомічне: стадіювання під час формування патологоанатомічного висновку.

Будь-який виявлений лімфовузол чи ущільнення тканини потрібно ретельно вивчити незалежно від етапу лікування раку легені. В клінічній практиці найчастіше використовують неінвазивні методи діагностики, які є доступними та пропонують різноманітні варіанти зображень, однак і вони мають недоліки. Так, для КТ виділяють такі проблемні питання стосовно діагностики лімфатичних вузлів середостіння:

діаметр лімфатичних вузлів лише > 1 см по короткій осі на КТ вважається стандартним критерієм для патологічного;
згідно із статистичними даними, у 20% пацієнтів із клінічною стадією раку легені з Т1-3 N0 за результатами КТ надалі в медіастинальних лімфовузлах були виявлені метастази;
уражені медіастинальні лімфовузли розміром від 1 до 1,5 см виявлені у 29% пацієнтів;
уражені метастазами медіастинальні лімфовузли розміром від 1,5 до 2 см візуалізовані у близько 50% пацієнтів;
КТ мала низьку чутливість (55%) і специфічність на рівні 81% у кількох метааналізах.

Отже, при проведенні КТ розмір лімфатичного вузла вже не є предиктором наявності чи відсутності злоякісності з достатньою клінічною значимістю. Можливості ПЕТ-КТ також недостатні:

обмежена діагностична точність при розмірі вузла < 10 мм;
ПЕТ/КТ успішно ідентифікує лише 32,4% метастатичних вузлів;
виявлення метастазування у медіастинальні лімфовузли при стадії N0-1 має певні обмеження: чутливість – 46,8%, специфічність – 98,7%.

У разі ІІІ стадії захворювання ураження лімфатичних вузлів може бути зафіксовано лише під час проведення хірургічного втручання. Це явище часто називають «приховане ураження лімфатичних вузлів середостіння», тому на практиці варто розрізняти клінічне і патологічне стадіювання.

Клінічне стадіювання:

ґрунтується на передопераційних діагностичних оцінках включно з клінічними, візуалізаційними та патологоанатомічними результатами;
визначає розмір і розташування пухлини, ураження регіонарних лімфатичних вузлів і наявність віддалених метастазів;
дає змогу мультидисциплінарній команді оцінити найбільш відповідний підхід до початкового лікування, зокрема типу хірургічнуої техніки і застосування неоад’ювантної або ад’ювантної терапії.

Патологоанатомічне стадіювання має певні відмінності:

проводиться на підставі хірургічної резекції пухлинної тканини, систематичної дисекції та забору зразків лімфатичних вузлів включно з лімфатичними вузлами середостіння;
включає всі параметри стадіювання на основі результатів хірургічного втручання;
дає змогу мультидисциплінарній команді корегувати підхід щодо вибору ад’ювантної терапії.

Згідно з рекомендаціями Європейського товариства торакальних хірургів (ESTS) щодо передопераційного стадіювання лімфатичних вузлів при НДКРЛ, медіастиноскопія передбачена при місцевопоширеному процесі, якщо на КТ чи ПЕТ-КТ виявлені позитивні медіастинальні лімфатичні вузли >1 см та негативні медіастинальні лімфовузли < 1 см. Однак щодо останніх настанова стосується ураження бронхопульмональних лімфовузлів першого порядку (N1) або центрального розташування пухлини в легені. Також медіастиноскопія передбачена, якщо пухлина стадії Т2 – > 3 см (переважно аденокарциноми з високим рівнем поглинання радіофармпрепарату, зокрема фтордезоксиглюкози (ФДГ). Інвазивне стадіювання рекомендовано проводити, починаючи з ІА стадії, за допомогою бронхоскопії (надається перевага інтраопераційній) або медіастиноскопії (Riely G.J. et al.; NCCN Guidelines, 2025). Надалі матеріал, який отримують під час вилучення тканин і лімфатичних вузлів, має бути спрямований на молекулярно-генетичне дослідження.

Молекулярно-генетичне тестування і вплив мутацій на тактику лікування НДКРЛ

Приблизно 20% пацієнтів із НДКРЛ в Україні мають драйверну мутацію в гені EGFR, яка впливає на тактику лікування. Ця мутація є найбільш значущою на всіх стадіях НДКРЛ і визначає таргетну терапію (Zhang Y.S. et al., 2025). Поширеність мутацій EGFR у пацієнтів із НДКРЛ загалом має подібні показники на різних стадіях захворювання:

І стадія – 34%;
ІІ стадія – 29,9%;
ІІІ стадія – 33,8%;
ІV стадія – 37,5%.

В Європі показник поширеності цієї мутації перебуває на рівні 14,1%, у Сполучених Штатах Америки – 24,4%, в країнах Азії – 38,4%. Враховуючи різну розповсюдженість і расові відмінності, дослідження наявності мутації в гені EGFR у пацієнтів із резектабельним НДКРЛ рекомендовано багатьма професійними товариствами для вирішення тактики щодо ад’ювантного лікування. Молекулярно-генетичне дослідження можна проводити на зразку діагностичної біопсії чи після хірургічної резекції. Рідинна біопсія (плазма крові) не показана на ранніх стадіях НДКРЛ. Хоча рідинна біопсія є незамінним інструментом при метастатичних стадіях, вона не підтверджена клінічно при резектабельному недрібноклітинному раку. Передопераційна біопсія також має певні особливості, зокрема проведення раннього молекулярного дослідження для визначення генетичного типу пухлини й ухвалення оптимального рішення щодо лікування. Однак діагностична біопсія часто надає обмежений зразок матеріалу, тому потребує оптимізації процесу забору та оброблення тканин, щоб вирішити питання забезпечення належної якості зразків. Натомість хірургічний зразок часто має надлишок тканин для молекулярного дослідження. При такому заборі матеріалу своєчасність результатів є менш критичною, але їх потрібно надати, поки пацієнт відновиться після оперативного втручання, щоб ад’ювантне лікування можна було розпочати якнайшвидше. Під час інтраопераційного забору матеріалу біоптат слід негайно передати в патологоанатомічну лабораторію. Якщо такої можливості нема, його слід зберігати в холодильнику за температури 2-8 °C і обробити якомога швидше наступного дня. Не лише в Україні виникають труднощі з молекулярно-генетичним тестуванням. Основною метою актуального клінічного дослідження за участі 885 пацієнтів у США було оцінити реальні тенденції щодо тестування біомаркерів, термінів виконання аналізів та часу до отримання ад’ювантного лікування на ранніх стадіях (ІВ-ІІІВ) НДКРЛ. Результати показали, що понад 80% пацієнтів пройшли тестування на біомаркери лише після діагностики НДРКЛ, менше 30% – перед операцією. Тестування частіше проводили пацієнтам із вищим соціально-економічним статусом, а час від операції до початку лікування був коротшим у пацієнтів із більш запущеною стадією захворювання. Вчені прийшли до висновків, що тестування біомаркерів перед операцією має вирішальне значення для періопераційної терапії, а мультидисциплінарні онкологічні консиліуми можуть допомогти більшій кількості пацієнтів отримати своєчасний доступ до тестування та інноваційних періопераційних методів лікування (Patel S. et al., 2025).

Після клінічної діагностики та стадіювання резектабельного НДКРЛ мультидисциплінарна команда оцінює початкові варіанти лікування. Далі визначає додаткову оцінку ризиків перед хірургічною резекцією чи неоад’ювантною терапією. Патологоанатомічне стадіювання на основі зразків тканин, узятих під час хірургічної резекції, дає змогу підтвердити діагноз і ступінь поширення захворювання. Мультидисциплінарна команда оцінює результати хірургічного втручання та його вплив на плановану ад’ювантну терапію. Міжнародні настанови наполегливо рекомендують мультидисциплінарній команді оцінювати кожен випадок НДКРЛ.

Склад команди:

клінічний онколог;
хірург;
спеціаліст із лабораторної діагностики;
радіолог;
пульмонолог;
радіаційний онколог;
медсестра онкологічного відділення;
терапевт.

Доповідач наголосив, що хірургічне втручання не надає достовірних гарантій виліковування онкологічного процесу. Виділяють декілька факторів ризику, пов’язаних із розвитком рецидиву після хірургічного втручання щодо резектабельного НДКРЛ.

Загальні фактори ризику:

статус куріння;
стадія захворювання;
розмір пухлини;
позитивний статус щодо ураження лімфатичних вузлів;
лімфосудинна інвазія;
передопераційне максимальне стандартизоване значення поглинання ФДГ при ПЕТ/КТ пухлини (SUV_max);
передопераційна променева терапія.

Залишковий процес після операції також впливає на прогноз:

неповна резекція (R2) – макроскопічний процес, що залишився на крайових тканинах операційного поля;
неповна резекція (R1) – мікроскопічний процес, що залишився на крайових тканинах операційного поля;
приховані мікрометастатичні ракові клітини, невиявлені при діагностичній візуалізації, можуть бути вже наявними на момент проведення хірургічного втручання.

Приблизно 25-30% пацієнтів із НДКРЛ мають резектабельне захворювання на момент встановлення діагнозу, однак навіть після повної хірургічної резекції можуть залишатися мікрометастази, що збільшує ймовірність рецидиву. У більшості пацієнтів із НДКРЛ, які проходять повну резекцію та ад’ювантну хімієтерапію, протягом п’яти років спостерігається рецидив або стається смерть.

П’ятирічна частота рецидиву при резектабельному НДКРЛ:

стадія ІВ – 45%;
стадія ІІ – 62%;
стадія ІІІ – 76%.

Тому існує потреба у вдосконаленні варіантів лікування резектабельного НДКРЛ. У клінічному дослідженні ADAURA за основу взяли вирішення питання збільшення загальної виживаності пацієнтів і виживаності без прогресування хвороби у пацієнтів із НДКРЛ стадії ІВ-ІІІА через порівняння застосування плацебо і осимертинібу (після проведення молекулярно-генетичного дослідження) (Wu Y.L. et al., 2020). Згідно з результатами, виживаність без прогресування хвороби на фоні терапії була більш ніж вдвічі вищою порівняно із плацебо. Постадійний аналіз показав, що на стадії ІВ спостерігалося 56% зниження ризику смертності через п’ять років, на стадії ІІ – 37%, на стадії ІІІА – 63% (рис. 1). Щодо побічних ефектів, більшість із них були легкими або помірними. Серед найбільш розповсюджених випадків траплялося інтерстиціальне ураження легень, подовження інтервалу QT, діарея, зниження апетиту і свербіж шкіри. У перших двох випадках протокол вимагав припинення лікування, однак більшість побічних ефектів можна мінімізувати за допомогою ретельного моніторингу стану пацієнта. Вчені прийшли до висновку, що серед пацієнтів із НДКРЛ стадії IB-IIIA з мутацією EGFR виживаність без захворювання було значно довшою у тих, хто отримував осимертиніб, а не плацебо. Діюча речовина осимертиніб представлена в Україні препаратом Тагріссо (AstraZeneca), вона належить до інгібіторів тирозинкіназ третього покоління і характеризується високою селективністю щодо мутацій EGFR включно з T790M.

Рис. 1. ЗВ за стадіями захворювання у дослідженні ADAURA (Tsuboi М. at al., 2023)

Тагріссо як монотерапію застосовують як ад’ювантну терапію після повної резекції пухлини у дорослих пацієнтів зі стадією IB-IIIA НДКРЛ, що має мутації рецептора епідермального фактора росту (EGFR): делеції в екзоні 19 або заміну (L858R) в екзоні 21; як терапію першої лінії місцевопоширеного або метастатичного НДКРЛ з активуючими мутаціями EGFR у дорослих пацієнтів; для лікування місцевопоширеного або метастатичного НДКРЛ з позитивним статусом мутації Т790М EGFR у дорослих пацієнтів. Тагріссо показаний у комбінації з пеметрекседом і хімієтерапією на основі платини для терапії першої лінії в дорослих пацієнтів з поширеним НДКРЛ, у пухлинах яких наявні мутації гену EGFR: делеція в екзоні 19 або заміна в екзоні 21 (L858R).

Ключові принципи й особливості лікування хворих із EGFR-мутованим НДКРЛ висвітлив доктор медичних наук, онкоторакальний хірург КНП «Міська клінічна лікарня № 4» Дніпровської міської ради Олександр Анатолійович Суховерша у доповіді «EGFR-мутований недрібноклітинний рак легені: повний спектр знань і терапевтичних можливостей».

Результати клінічних досліджень щодо лікувальної тактики при EGFR-мутованому НДКРЛ

Пошук сучасних методів лікування раку легень на сьогодні актуальний у багатьох країнах світу. Ця патологія поширена і в Україні. За останні 15 років спостерігається 15% поліпшення довгострокової виживаності пацієнтів із раком легені завдяки вивченню особливостей канцерогенезу, впровадженню молекулярно-генетичного тестування пухлин, а відтак – впровадження прецизійних «молекулярних» методів лікування: таргетної та імунотерапії. НДКРЛ є гетерогенним захворюванням з однією з найбільших кількостей відомих онкогенних мутацій серед злоякісних новоутворень. На сьогодні поділ на аденокарциноми та плоскоклітинний рак легені не є актуальним, клінічний підхід базується на молекулярно-генетичній верифікації (oncogen-addicted та non-oncogen-addicted). Традиційні та потенційні клінічні онкогенні драйверні мутації, ідентифіковані методом MSK-IMPACT у аденокарциномах 860 пацієнтів із НДКРЛ, налічують понад 300 онкогенів (Jordan E.J. et al., 2017). Загалом мутації були виявлені у 747 випадках (86,9%). Додаткові драйверні мутації були виявлені у 68% драйвер-негативних аденокарцином. Серед них 36% – мішені до зареєстрованих таргетних препаратів мутацій генів EGFR, EBBR2, BRAF, ALK, ROS‑1, RET, MET. 32% становили мішені до таргетних препаратів, які на етапі вивчення у клінічних дослідженнях.

Молекулярне тестування на усіх етапах перебігу НДКРЛ визначає тактику лікування. Збільшення кількості таргетних препаратів для лікування НДКРЛ свідчить про потребу в зручному, точному та надійному молекулярному тестуванні для вибору/корекції лікування. Близько 62% молекулярних змін, що спостерігаються при аденокарциномі легень, впливають на терапію.

Серед мутацій найбільшу частку становлять такі гени:

KRAS – 25%;
EGFR – 23%;
ALK – 7,9%.
BRAF – 2,6%;
MET – 0,7%.

Пухлини, які мають драйверні мутації, відрізняються агресивністю перебігу, високим ризиком раннього метастазування, частим ураженням головного мозку і високою резистентністю до наявних методів цитотоксичної терапії. Повноцінна верифікація дає змогу призначати відповідне лікування таргетними препаратами або імунотерапію. Ера таргетної терапії розпочалася в 2004 р. впровадженням інгібіторів тирозинкіназ (ІТК) анти-EGFR і за понад 20 років продемонструвала значні переваги в лікуванні НДКРЛ. Із кожним роком кількість молекул, які здатні таргетно впливати на онкогенний процес, зростає, а сучасні протоколи включають не тільки основний препарат, але і можливості вибору препаратів як першої, так і другої та третьої лінії. Найпоказовішою історією розвитку і можливостей таргетного лікування є приклад EGFR-позитивного раку. Суттєві результати для покращення лікування EGFR НДКРЛ надало дослідження FLAURA, яке вивчало терапію для збільшення виживаності пацієнтів за допомогою інгібіторів тирозинкінази (Soria J.C. et al., 2018). Так, при застосуванні осимертинібу в першій лінії терапії поширеного НДКРЛ з EGFR-мутацією була досягнута медіана виживаності без прогресування хвороби 18,9 місяця. Терапія осимертинібом дала змогу досягти зниження рецидиву або смертності на 54%, 18,9 місяця половина пацієнтів залишилася живою без прогресування патології в групі осимертинібу, тоді як при застосуванні ерлотинібу/гефітинібу половина пацієнтів мала прогресування вже через 10,2 місяця. Отже, осимертиніб – потужний селективний, активний у центральній нервовій системі (ЦНС), незворотний інгібітор тирозинкінази рецептора епідермального фактора росту (EGFR) третього покоління для перорального прийому. Препарат ефективний проти сенсибілізуючих мутацій EGFR (Ex19del/L858R) і мутацій резистентності Т790М. Ці результати лягли в основу міжнародних рекомендацій, які внесли препарат як терапію НДКРЛ із мутацією гену EGFR. Осимертиніб для перорального прийому в дозі 80 мг раз на день рекомендований клінічними настановами як терапія першої лінії для пацієнтів із місцевопоширеним або метастатичним НДКРЛ із мутацією гену EGFRm. У дослідженні FLAURA під час застосування осимертинібу спостерігалося статистично та клінічно значуще збільшення виживаності без прогресування хвороби (р < 0,001) та загальної виживаності (38,6 проти 31,8 місяця; р = 0,046) порівняно з терапією першого покоління (ерлотиніб/гефітиніб). Такі кінцеві точки дослідження обрано не випадково. Показники загальної виживаності пацієнтів із резектабельним НДКРЛ залишаються низькими у зв’язку з агресивним перебігом захворювання. Рак легені – і досі поширена причини смерті в структурі онкологічних патологій: він щороку призводить до майже 1,8 млн смертей. Дослідження ADAURA також показало, що Тагріссо покращує загальну виживаність і виживаність без прогресування хвороби в ад’ювантному режимі (Wu Y.L. et al., 2020). Осимертиніб – це перший і єдиний інгібітор тирозинкінази рецептора епідермального фактора росту (EGFR), який продемонстрував статистично значущу користь у разі операбельного захворювання. В дослідженні спостерігалося на 51% зниження ризику смерті та на 73% зниження ризику рецидиву. Тагріссо на сьогодні – це стандарт ад’ювантної терапії операбельного НДКРЛ із мутацією гену EGFR.

Клінічні аспекти резистентності та рецидиву при EGFR-мутованому НДКРЛ

Однак існують певні проблемні питання, які пов’язані з лікуванням НДКРЛ. При НДКРЛ із мутацією EGFR часто виявляють метастази в ЦНС, що негативно впливає на виживаність і якість життя пацієнтів. Це свідчить про важливість ефек тивного лікування і профілактики подаль шого прогресування хвороби. При монотерапії ІТК НДКРЛ EGFR-мутації L858R асоційовані з гіршим прогнозом, ніж у разі мутації ех19del. Важливим уявляється розроблення варіантів лікування пухлин із мутацією L858R та в 20 екзоні. Окремою проблемою є резистентність лікування, тобто майбутній ризик набуття стійкості пухлиною. У пацієнтів із EGFR-мутованим НДКРЛ у процесі таргетної терапії формується вторинна резистентність відповідних клонів пухлинних клітин унаслідок нових мутацій. Одночасно, маючи на увазі первинну гетерогенність пухлини, відбувається прогресування тих клонів, які первинно мали інші властивості і уникали впливу ІТК анти-EGFR.

Нечутливі клони клітин на фоні таргетної терапії можуть активізувати свій ріст, оскільки регресія чутливих клітин надає більше просторових можливостей для росту. У такому разі комбінована хімієтаргетна терапія має кращі показники. Результати досліджень підтверджують доцільність додавання цитотоксичної платиновмісної хімієтерапії до інгібіторів тирозинкінази. Так, хімієтерапія впливає на клітини, що швидко діляться. У доклінічних моделях хімієтерапія на основі платини пригнічувала реплікацію та синтез ДНК, що може індукувати апоптоз у швидкопроліферуючих пухлинних клітинах. В експериментальних моделях пеметрексед пригнічував ріст пухлини через порушення реплікації ДНК. Дослідження показують, що гематоенцефалічний бар’єр може пошкоджуватися за наявності метастазів у ЦНС, що полегшує його подолання хімієтерапевтичними агентами. Цей підхід продовжує чутливість пухлини і знижує резистентність до лікування, однак асоціюється з високою токсичністю. Натомість ці результати надали можливість сформувати теоретичні вимоги до препарату, який впливав на чутливість і резистентність. Так, осимертиніб незворотно зв’язується з певними мутантними формами EGFR (T790M, L858R та делеції екзону 19) і меншою мірою – при ампліфікації EGFR «дикого» типу. У доклінічних моделях осимертиніб блокував активацію сигнальних шляхів у пухлинах із певними мутаціями EGFR, які регулюють клітинні функції включно із ростом та виживанням. Осимертиніб може проникати через неушкоджений гематоенцефалічний бар’єр, що має значні переваги при метастазуванні в ЦНС. Попри переваги Тагріссо, згодом виникає прогресування через численні механізми резистентності, що ускладнює довготривалий контроль захворювання. Комбінація Тагріссо з хімієтерапією діє синергічно і покращує ефективність терапії (рис. 2).

Рис. 2. Зв'язок і застосування осимертинібу в комбінації з хімієтерапією

В 2025 р. були представлені висновки вчених, які проводили дослідження FLAURA2 (Jаnne P.A. et al., 2025). Це рандомізоване відкрите, глобальне дослідження III фази з вивчення ефективності та переносимості Тагріссо у поєднанні з препаратами на основі платини і пеметрекседом при поширеному EGFR-мутованому (ЕxDеl19/L858R) НДКРЛ порівняно з монотерапією Тагріссо. В дослідження FLAURA2 були включені пацієнти з несприятливішим прогнозом: близько 42% мали метастази в головний мозок, 54% пацієнтів були з екстраторакальними метастазами. Порівняно з дослідженням FLAURA спостерігалося вище пухлинне навантаження (середній розмір пухлини – 64-65 мм). Поєднання Тагріссо і хімієтерапії підвищило показники виживаності пацієнтів без прогресування хвороби: нижче на 38% спостерігався ризик прогресування або смерті. Медіана перебігу без прогресування становила 29,4 місяця порівняно з 19,9 місяця при монотерапії на основі Тагріссо. Також поєднання Тагріссо і хімієтерапії продемонструвало перевагу за виживаністю без прогресування перебігу у пацієнтів із підтвердженими метастазами у ЦНС. Об’єднаний аналіз показників відобразив подовження загальної виживаності на 47,5 місяця. Ці результати сприяли включенню хімієтаргетної схеми у міжнародні протоколи лікування НДКРЛ 2025 р. (рис. 3) (Riely G.J. et al.; NCCN Guidelines, 2025).

Рис. 3. Застосування комбінації осимертиніб + хімієтерапія у дослідженні FLAURA2. Медіана чотирирічної ЗВ становила 47,5 місяця (Soria J. et al., 2018; Planchard D. et al., 2023)

Оптимальні рішення у разі розвитку резистентності під час монотерапії осимертинібом:

пошук нової мутації;
продовження лікування за допомогою осимертинібу і пошуку можливостей локального впливу на метастатичне вогнище;
призначення «квадриплету»: хімієтерапії/анти-VEGFR ІТК/атезолізумаб.

Прогресування пухлинного процесу може бути локальним і генералізованим. У разі останнього потрібно замінити схему лікування на нову хімієтерапію, хімієтаргетну терапію чи квадротерапію. Натомість при локальному прогресуванні потрібно продовжувати терапію інгібіторами тирозинкінази, бо миттєва відміна може стимулювати різку прогресію захворювання через ріст і нових, і старих клонів клітин (ефект спалаху). Ще одне актуальне дослідження 2025 р. – COMPEL (Peled N. et al., 2025) – показало, що навіть після прогресування захворювання на осимертинібі його комбінація з хімієтерапією була пов’язана з вищою виживаністю без прогресування захворювання порівняно з плацебо і хімієтерапією. Менша кількість пацієнтів мала нові ураження головного мозку при застосуванні осимертинібу і хімієтерапії порівняно з комбінацією на основі плацебо. Результати дослідження COMPEL підтверджують застосування осимертинібу як основного методу лікування поширеного НДКРЛ з мутацією гену EGFR.

Отже, комбінація Тагріссо і хімієтерапії може забезпечити ефективніший контроль захворювання порівняно з монотерапією у пацієнтів із високим ризиком, зокрема з метастазами у ЦНС, мутаціями Ex19del і L858R. Комбінація Тагріссо з препаратами на основі платини та пеметрекседом значно підвищує виживаність без прогресування хвороби у пацієнтів із поширеним EGFR-мутованим (Exdel19/L858R) НДКРЛ порівняно з монотерапією. Комбінована терапія зменшує ризик поширення процесу в ЦНС порівняно з монотерапією. Профіль переносимості комбінації Тагріссо з хімієтерапією є визначеним і контрольованим.

Підготувала Катерина Пашинська

Тематичний номер «Онкологія. Гематологія. Хімієтерапія» № 6 (99) 2025 р.