26 травня, 2026
Фруквінтиніб у лікуванні метастатичного колоректального раку: клінічний прогрес та перспективи застосування
Колоректальний рак (КРР) залишається однією з найпоширеніших злоякісних пухлин у світі з високою захворюваністю і смертністю. Стандартні методи лікування мають обмежену ефективність при метастатичному КРР (мКРР). Фруквінтиніб – високоселективний інгібітор рецепторів васкулярного ендотеліального фактора росту (VEGFR) – продемонстрував значну протипухлинну активність та прийнятний профіль безпеки. Дослідження FRESCO та FRESCO‑2 засвідчили, що фруквінтиніб достовірно подовжує виживаність без прогресування (ВБП) і загальну виживаність (ЗВ) у пацієнтів із рефрактерним мКРР, утвердивши його статус стандарту терапії третьої лінії. У цьому огляді систематизовано дані щодо механізмів дії, фармакокінетики, небажаних явищ (НЯ) та актуальних клінічних досліджень фруквінтинібу при КРР.
Згідно з останніми глобальними статистичними даними щодо раку, КРР посідає третє місце за захворюваністю та друге – за смертністю: у 2022 р. у світі зафіксовано понад 1,9 млн нових випадків та 904 000 смертей [1]. Ці цифри свідчать про серйозний тягар захворювання для суспільства і потребу в постійному вдосконаленні терапевтичних стратегій.
В Україні захворюваність на КРР і смертність від нього також демонструють тенденцію до зростання. У Китаї, що є найбільшою за кількістю хворих країною, у 2022 р. було 517 100 нових випадків КРР та 240 000 смертей [2, 3]. Попри певний прогрес у ранній діагностиці та лікуванні, показники виживаності залишаються недостатньо задовільними: одно-, три- та п’ятирічна виживаність пацієнтів із КРР у Китаї становить 79, 72 та 62% відповідно [3].
Сучасні клінічні підходи до терапії КРР передбачають розподіл на лінії лікування залежно від стадії та прогресування хвороби. Для пацієнтів із раннім КРР стандартом залишається хірургічна резекція із можливим доповненням радіо- та хімієтерапією для зниження ризику рецидиву. Принципово складнішою є ситуація з розвинутим КРР, особливо за наявності метастазів. Стандартна терапія першої лінії зазвичай включає режими FOLFOX (оксаліплатин у поєднанні з фторурацилом та кальцію фолінатом) або FOLFIRI (іринотекан у поєднанні з фторурацилом та кальцію фолінатом) із додаванням таргетних препаратів – бевацизумабу або цетуксимабу [4, 5].
мКРР здебільшого характеризується рефрактерністю до хімієтерапії, що зумовлює обмежену ефективність і низькі показники виживаності [6, 7]. Після прогресування на тлі терапії першої лінії переходять до терапії другої лінії, яка нерідко передбачає зміну хімієтерапевтичного режиму (наприклад, із FOLFOX на FOLFIRI) або приєднання інших таргетних агентів, зокрема регорафенібу [8].
Підвищення ефективності лікування мКРР стало поштовхом до активного пошуку таргетних препаратів та засобів імунотерапії для третьої лінії. Таргетна терапія діє через блокування специфічних молекулярних ланцюгів, що гальмує ріст і поширення пухлинних клітин. Серед широко застосовуваних таргетних засобів при мКРР – антитіла до рецептора епідермального фактора росту (EGFR), зокрема цетуксимаб, та антиангіогенні препарати, зокрема бевацизумаб. Незважаючи на їхню здатність підвищувати ВБП і ЗВ, потрібно зважати на проблеми резистентності та НЯ [6].
Імунотерапія є ще одним перспективним напрямом, що реалізується через активацію власної імунної системи пацієнта. Інгібітори PD‑1 та PD-L1 продемонстрували значну ефективність під час лікування низки злоякісних пухлин, зокрема КРР [9]. Проте це насамперед стосується пацієнтів із високою мікросателітною нестабільністю (MSI-H) або дефіцитом системи репарації невідповідності (dMMR), для яких інгібітори імунних контрольних точок – ніволумаб та пембролізумаб – є ефективними. Поширеніше застосування імунотерапії при КРР потребує подальшого вивчення [10].
На тлі цих терапевтичних стратегій [4-10] особливої уваги заслуговує фруквінтиніб (HMPL‑013) – новий таргетний препарат, який вперше синтезувала компанія Hutchison Whampoa Pharmaceuticals Limited у 2005 р. За механізмом дії це селективний інгібітор VEGFR [11]. Переконливі дані щодо протипухлинної активності та задовільна переносимість, підтверджені у ключових клінічних дослідженнях ІІІ фази FRESCO та FRESCO‑2, стали підставою для реєстрації препарату Національним управлінням з нагляду за медичною продукцією Китаю (NMPA) та Управлінням з контролю за якістю харчових продуктів і лікарських засобів США (FDA) для лікування пацієнтів із мКРР, які пройшли не менше двох попередніх ліній системної протипухлинної терапії [11, 12]. Препарат характеризується контрольованим профілем безпеки при досягненні клінічно значущого ефекту [13].
Ангіогенез і таргетування сигнального шляху VEGF/VEGFR
Ангіогенез є необхідним процесом у нормальній фізіології – загоєнні ран та ембріональному розвитку. Втім, надмірний ангіогенез при КРР безпосередньо пов’язаний із метастазуванням. Регуляція ангіогенезу здійснюється переважно через сигнальний шлях VEGF/VEGFR [15], який стимулює проліферацію і міграцію ендотеліальних клітин, сприяючи формуванню нових судин. Встановлено, що висока експресія VEGF при КРР корелює з гіршим прогнозом [16].
Серед членів родини VEGFR (VEGFR‑1, -2 та -3) VEGFR‑1 (Flt‑1) відіграє відносно незначну сигнальну роль через низьку тирозинкіназну активність [17]. Натомість VEGFR‑2 (KDR/Flk‑1) є основним медіатором VEGF-сигналізації та демонструє вищу тирозинкіназну активність, забезпечуючи різноманітні функції судинних ендотеліальних клітин [18]. Зв’язування VEGF із VEGFR‑2 активує низку сигнальних шляхів, зокрема RAS/MAPK, PI3K/AKT і PLCγ, що сприяє ангіогенезу та пухлинній прогресії [19]. VEGFR‑3 (Flt‑4) переважно задіяний у лімфангіогенезі та набув значення як важлива мішень в онкологічних дослідженнях [15, 20].
Існують два основні підходи до впливу на сигнальний шлях VEGF/VEGFR: моноклональні антитіла, що нейтралізують VEGF, і низькомолекулярні інгібітори, які блокують тирозинкіназну активність VEGFR [21]. Бевацизумаб, що є першим схваленим антиангіогенним препаратом, зв’язується з VEGF і блокує його взаємодію з рецептором, у такий спосіб пригнічуючи пухлинний ангіогенез [22]. Проте тривале застосування бевацизумабу може призводити до формування резистентності, артеріальної гіпертензії, протеїнурії та тромбозів, а також пов’язане з високою вартістю лікування [7]. Ранні низькомолекулярні інгібітори VEGFR – сунітиніб [24], сорафеніб [25], регорафеніб [26], пазопаніб [27] – інгібують одночасно кілька кіназ із невисокою селективністю, що обмежує дозу препарату в умовах максимально переносимої та скорочує тривалість інгібування VEGFR.
Фруквінтиніб (6-(6,7-диметоксихіназолін‑4-ілокси)-N, 2-диметилбензофуран‑3-карбоксамід) є інгібітором тирозинкінази нового покоління (рис.) [32]. Завдяки високоселективному і потентному пригніченню VEGFR‑1, -2 та -3 він ефективно обмежує пухлинний ріст через блокування ангіогенезу та дозрівання пухлинних судин [32]. Препарат може використовуватися як у монотерапії, так і в комбінації з іншими засобами для досягнення комплексного протипухлинного ефекту [32].
Рисунок. Мішені та пов'язані сигнальні шляхи антиангіогенних препаратів при КРР
VEGFR‑1 (-2, -3) – рецептор васкулярного ендотеліального фактора росту 1-го (2-го, 3-го) типу; PDGFR – рецептор тромбоцитарного фактора росту; FGFR – рецептор фактора росту фібробластів; VEGF-A – васкулярний ендотеліальний фактор росту А; ФЛС – фосфоліпаза С; RAS/MAPK – шлях протеїнкінази, що активується мітогенами; PI3K/AKT – шлях фосфатидилінозитол‑3-кінази/протеїнкінази B.
Фармакодинамічні та фармакокінетичні характеристики фруквінтинібу
Під час скринінгу 253 кіназ щодо селективності фруквінтиніб виявив здатність пригнічувати VEGFR‑1, -2 та -3 із концентраціями напівмаксимального інгібування (IC50) 33, 35 та 0,5 нмоль/л відповідно. Для таких кіназ, як RET, FGFR‑1 та c-kit, активність була значно нижчою (IC50 від 128 до 458 нмоль/л), а більшість інших тестованих кіназ практично не інгібувалася (IC50 перевищувала 1000 нмоль/л) [33]. Отже, фруквінтиніб є вузькоселективним інгібітором, що принципово відрізняє його від мультикіназних інгібіторів попереднього покоління.
Фруквінтиніб характеризується лінійним фармакокінетичним профілем у китайських пацієнтів із солідними пухлинами. Після одноразового перорального прийому в дозі 1-6 мг препарат швидко всмоктується, а системна експозиція зростає пропорційно до дози за мінімальної міжіндивідуальної варіабельності [13]. У всіх досліджених дозах Cmax досягнуто через 2,0-4,0 год після прийому. Для фруквінтинібу властива повільна елімінація, високе зв’язування із білками плазми (~95%) та невисокий тканинний розподіл [36]. Ці властивості забезпечують стійкі терапевтичні концентрації в плазмі та тривалий період напіввиведення (T1/2 ~42 год). У дослідженні за участі здорових китайських чоловіків, які отримували радіомічену дозу фруквінтинібу, незмінна форма препарату домінувала у плазмі: вона становила 93,33; 94,77; 88,54 та 48,41% загальної радіоактивності через 0,5; 2; 8 та 96 год відповідно [37]. Метаболізм фруквінтинібу відбувається переважно в печінці за участі CYP3A із меншим внеском CYP2C8, CYP2C9 та CYP2C19. Більшість метаболітів екскретується із сечею; лише незначна кількість незміненого препарату виводиться із сечею (0,5%) або калом (5%) [10].
Клінічні дослідження фруквінтинібу при КРР
Протипухлинна активність фруквінтинібу широко підтверджена у цілій низці клінічних досліджень, передусім у лікуванні пацієнтів із хімієрезистентним мКРР.
Дослідження I фази визначило оптимальний режим – 5 мг/добу «3 тижні прийому/1 тиждень перерви» [13]. У фазі Ib (NCT01975077; n = 42) медіана ВБП становила 5,80 міс., медіана ЗВ – 8,88 міс., показник контролю захворювання – 76,2% [38]. Рандомізоване дослідження II фази (NCT02196688; n = 71) підтвердило достовірне подовження ВБП: 4,73 проти 0,99 міс. (ВР 0,30; p < 0,001) [38]. Інше дослідження у пацієнтів ≥ 65 років (NCT05025631) зі стратегією ескалації дози показало медіану ВБП 3,8 міс. та прийнятну переносимість у цій популяції (таблиця) [39].
|
Таблиця. Опубліковані клінічні дослідження фруквінтинібу при мКРР |
||||||||
|
Назва дослідження |
Місце проведення |
Кть пацієнтів |
Критерії включення |
Медіана ЗВ, міс. (95% ДІ) |
ЗВ, ВР (95% ДІ) |
Медіана ВБП, міс. (95% ДІ) |
ВБП, ВР (95% ДІ) |
Посилання |
|
Фаза I |
||||||||
|
NCT01975077 |
Китай |
42 |
Невдача стандартного режиму; ≥ 1 вимірюваний осередок (> 10 мм за КТ) |
8,88 (7,5315,53) |
— |
5,80 (4,017,60) |
— |
[38] |
|
Фаза II |
||||||||
|
NCT02196688 |
Китай |
71 |
Невдача ≥ 2 лінія хімієтерапії; ≥ 1 вимірюваний осередок (> 10 мм за КТ) |
7,72 (6,9010,28) проти 5,52 (3,6111,30) |
0,71 (0,381,34) |
4,73 (2,865,59) проти 0,99 (0,951,58) |
0,30 (0,150,59) |
[38] |
|
NCT05025631 |
Китай |
29 |
Рефрактерність до стандартних режимів; ≥ 4 тижні після останньої терапії |
7,6 (6,58,7) |
— |
3,8 (2,74,9) |
— |
[39] |
|
Фаза III |
||||||||
|
FRESCO |
Китай |
416 |
Невдача стандартного режиму або його відсутність |
9,30 (8,010,0) проти 6,57 (5,977,62) |
0,65 (0,510,83) |
3,71 (2,794,63) проти 1,84 (1,812,76) |
0,26 (0,210,34) |
[28] |
|
FRESCO‑2 |
Глобальне |
691 |
Стандартна терапія: фторпіримідин, оксаліплатин, іринотеканвмісна ХТ, антиVEGF; при RAS «дикого» типу – антиEGFR |
7,4 (6,78,2) проти 4,8 (4,05,8) |
0,66 (0,550,80) |
3,7 (3,53,8) проти 1,8 (1,81,9) |
0,32 (0,270,39) |
[40] |
|
ВР – відношення ризиків; ДІ – довірчий інтервал; КТ – комп'ютерна томографія; ХТ – хімієтерапія. |
||||||||
Рандомізоване, подвійне сліпе плацебоконтрольоване багатоцентрове дослідження III фази FRESCO проходило в 28 клініках Китаю. З грудня 2014-го по червень 2017 р. 416 пацієнтів розподілили у співвідношенні 2:1 на групи фруквінтиніб + найкраща підтримувальна терапія (НПТ) або плацебо + НПТ. Первинною кінцевою точкою була ЗВ. Фінальний аналіз показав, що у групі фруквінтинібу медіана ЗВ становила 9,30 міс. – достовірно більше на 2,73 міс., ніж у групі плацебо, із зниженням ризику смерті на 35% (p < 0,001). Серйозні НЯ були зафіксовані у 15,5% пацієнтів групи фруквінтинібу; в групі плацебо – два випадки НЯ 5-го ступеня. Підгруповий аналіз виявив переваги у виживаності у групі фруквінтинібу з прийнятним профілем безпеки незалежно від того, чи отримували пацієнти раніше анти-VEGF або анти-EGFR-терапію [28].
Дослідження FRESCO‑2 стало глобальним рандомізованим, подвійним сліпим плацебоконтрольованим багатоцентровим дослідженням III фази, до якого з вересня 2020-го по грудень 2021 р. залучили 691 пацієнта зі США, Європи, Австралії та Японії. Пацієнтів розподілили у співвідношенні 2:1 на групи перорального прийому фруквінтинібу 5 мг/добу у режимі «3 тижні/1 тиждень» або плацебо. У досліджуваній популяції 96% пацієнтів (n = 666) раніше отримували анти-VEGF-терапію, 39% (n = 268) – анти-EGFR-терапію. Усі пацієнти раніше приймали трифлурідин і типірацил (n = 361; 52%), регорафеніб (n = 58; 8%) або обидва препарати (n = 272; 39%). Первинними кінцевими точками були ЗВ і ВБП. Порівняно з плацебо, фруквінтиніб знизив ризик смерті на 34% та достовірно подовжив ЗВ (7,4 проти 4,8 міс.; ВР = 0,66; 95% ДІ: 0,55-0,80; p < 0,001) і ВБП (3,7 проти 1,8 міс.; ВР = 0,32; 95% ДІ: 0,27-0,39; p < 0,001). НЯ 3-го ступеня і вище у групі фруквінтинібу виникали у 63% пацієнтів проти 50% у групі плацебо (НЯ 2-го ступеня і вище). Через 9 міс. після початку прийому препарату 41% пацієнтів групи фруквінтинібу (95% ДІ: 36-46%) залишалися живими проти 28% (95% ДІ: 22-34%) у групі плацебо [40].
Підгруповий аналіз підтвердив достовірне подовження виживаності у групі фруквінтинібу порівняно з плацебо з однорідним ефектом за різними характеристиками: вік, стать, статус за ECOG, расова належність, RAS-статус і попереднє лікування. Це свідчить про широку застосовність фруквінтинібу в різних підгрупах пацієнтів. Особливо важливою є перевага препарату у пацієнтів і з метастазами в печінці, і без них, оскільки ураження печінки традиційно асоціюється з несприятливим прогнозом. Однак вражаюча ефективність фруквінтинібу в цій групі високого ризику свідчить про його потенціал покращувати результати лікування.
Реальна клінічна практика
Два реальних дослідження на китайській популяції пацієнтів порівнювали ефективність і безпеку фруквінтинібу та регорафенібу при мКРР. У першому дослідженні медіана ВБП у групі фруквінтинібу становила 5,4 міс. (95% ДІ: 4,84-5,96), стабілізація захворювання спостерігалась у 29,3% хворих. НЯ 3-го ступеня, пов’язані з лікуванням, включали шкірні реакції кистей і стоп, загальну слабкість і стоматит (по 6% кожне); НЯ 4-го ступеня не було зареєстровано [41]. Друге дослідження за участі 105 пацієнтів із мКРР виявило порівнянну ефективність фруквінтинібу та регорафенібу за показниками ЗВ і ВБП; однак показник контролю захворювання (65,3% проти 54,2%) та очікувана часткова відповідь (6,1% проти 2,0%) були вищими у групі фруквінтинібу. Поєднання з імунотерапією демонструвало синергічні ефекти: обидві комбіновані групи (з анти-PD‑1-препаратами) мали більшу середню виживаність, ніж групи монотерапії. Показово, що ЗВ була достовірно вищою у пацієнтів, які спочатку отримували регорафеніб, а потім фруквінтиніб, порівняно зі зворотним порядком терапії (15,0 проти 8,3 міс.). Щодо НЯ: частота синдрому долонно-підошовної еритродизестезії (СДПЕ) була вищою у групі регорафенібу, тоді як артеріальна гіпертензія 3-го ступеня частіше спостерігалась у групі фруквінтинібу [42].
Небажані явища та підходи до їх корекції
Масштабні клінічні дослідження FRESCO і FRESCO‑2 не лише підтвердили значну протипухлинну активність фруквінтинібу, але й забезпечили систематичне оцінювання спектра його НЯ.
Артеріальна гіпертензія – найпоширеніше НЯ: частота будь-якого ступеня – 55,4%, ступеня ≥ 3-21,2% [44]. Розвивається приблизно через 10 днів від початку лікування, зазвичай добре контролюється стандартними антигіпертензивними засобами. СДПЕ виникає у 49,3% (ступінь ≥ 3-10,8%) і потребує місцевих зволожувальних і кортикостероїдних засобів, а при тяжких реакціях – корекції дози [45]. Протеїнурію зареєстровано у 42,1% (ступінь ≥ 3-3,2%), вона з’являється ~через 20 днів і зазвичай зворотна після відповідного корегування режиму. Серед інших НЯ – діарея, загальна слабкість, зниження апетиту. Результати досліджень FRESCO та FRESCO-2 продемонстрували значущу клінічну користь і прийнятний профіль безпеки фруквінтинібу у пацієнтів із мКРР. Дослідження FRESCO підтвердило ефективність фруквінтинібу в китайській популяції пацієнтів, тоді як FRESCO-2 додатково зміцнило позиції фруквінтинібу як нового глобального перорального препарату вибору для лікування колоректального раку, надаючи важливий терапевтичний інструмент для пацієнтів із рефрактерним мКРР.
Отже, клінічна значущість фруквінтинібу як високоселективного інгібітора VEGFR у лікуванні рефрактерного мКРР доведена завдяки дослідженням FRESCO і FRESCO‑2, що забезпечили йому статус глобального стандарту третьої лінії терапії.
Список літератури – в редакції
За матеріалами Xie Y., Tang S., Qin Z., Yang C. Clinical Progress of Fruquintinib in Colorectal Cancer: An Overview. Pharmaceuticals 2025, 18, 280. https://doi.org/10.3390/ph18020280; DengY.-Y., Zhang X.-Y., Zhu P.-F., Lu H.-R., Liu Q., Pan S.-Y., Chen Z.-L., Yang L. Comparison of the efficacy and safety of fruquintinib and regorafenib in the treatment of metastatic colorectal cancer: A real-world study. Front. Oncol. 2023, 13, 1097911. [CrossRef] [PubMed]
Підготувала Олена Речмедіна
Тематичний номер «Онкологія. Гематологія. Хімієтерапія» № 2 (102) 2026 р.
