15 червня, 2026
Діагностика та лікування IDH1-позитивного ГМЛ: від молекулярного тестування до таргетної терапії
23 квітня 2026 р. відбулася науково-практична конференція «Українська школа гематології. Діагностика та лікування IDH1-позитивного ГМЛ». Програма охопила ключові питання сучасної онкогематології: оптимальні терміни молекулярно-генетичної діагностики перед початком лікування, місце інгібіторів IDH1 серед терапевтичних стратегій у пацієнтів різних категорій і реальний клінічний досвід застосування таргетних препаратів в умовах вітчизняної практики.
Гострий мієлоїдний лейкоз (ГМЛ) залишається одним із найбільш клінічно та молекулярно гетерогенних онкогематологічних захворювань. Мутації гена ізоцитратдегідрогенази 1 (IDH1) виявляють у 15-21% хворих на ГМЛ, що формує значну когорту пацієнтів, для яких доступна персоналізована таргетна терапія. Поява селективних інгібіторів IDH1 суттєво змінила прогноз для цієї групи, передусім для пацієнтів похилого віку і тих, хто не є придатним до інтенсивної хімієтерапії (ХТ). Ця категорія хворих традиційно мала вкрай обмежений арсенал лікувальних опцій, тоді як сучасні клінічні дослідження демонструють можливість досягнення тривалих ремісій і навіть переходу до трансплантації гемопоетичних стовбурових клітин після таргетного лікування. Водночас реалізація переваг таргетної терапії потребує своєчасного молекулярно-генетичного тестування, і питання про оптимальний баланс між швидкістю початку лікування і вичерпною діагностикою залишається предметом активного обговорення в експертному середовищі.
Сергій Вікторович Клименко, доктор медичних наук, професор кафедри внутрішньої медицини № 1 Національного медичного університету імені О.О. Богомольця, керівник Центру гематології і трансплантації кісткового мозку клінічної лікарні «Феофанія» Державного управління справами (Київ), презентував доповідь «Стратегія лікування IDH1 ГМЛ: фокус на ЕНА».
Попередня клінічна парадигма, яка тривалий час визначала тактику ведення хворих на ГМЛ, передбачала, що від моменту встановлення діагнозу до початку лікування має минути не більше ніж 72 години. Для цього є раціональне підґрунтя: стримування пухлинної маси, запобігання клональній еволюції та попередження клінічного погіршення внаслідок накопичення бластів. Проте дані останніх років принципово змінили цей підхід.
У великому дослідженні C. Rollig et al. (2020) серед пацієнтів, придатних до інтенсивної ХТ, було проаналізовано вплив терміну початку лікування на виживаність. Хворих розподілили на групи: ті, у кого терапію ініційовано в межах 5 днів від діагнозу; від 6 до 10 днів; від 11 до 15 днів; і після 15 днів. Результати виявилися несподіваними: дворічна загальна виживаність (ЗВ) практично не відрізнялася між групами – 51% у тих, хто починав лікування в перші п’ять днів, і 50% у тих, хто розпочинав його після 15 днів [1]. Аналогічна закономірність підтверджена для пацієнтів, непридатних до інтенсивної ХТ, – когорти, яка отримувала терапію на основі венетоклаксу та гіпометилювального агента. Показник ЗВ становив 7,7 місяця у разі ініціації лікування в проміжку від 0 до 9 днів і 9,6 місяця – після 10 днів [2]. Ці дані свідчать: певне зволікання заради повноцінного молекулярно-генетичного обстеження не лише допустиме, а й клінічно виправдане за умови стабільного стану пацієнта і відсутності надшвидкого накопичення пухлинної маси.
Рекомендації Європейської лейкемічної мережі (European Leukemia Network, ELN) передбачають диференційований підхід до термінів проведення генетичних досліджень [3]. Базову діагностику – морфологію та імунофенотипування – виконують невідкладно. Каріотипування потребує до 5-7 днів. Скринінг мутацій, що визначають вибір таргетної терапії, до яких належить і IDH1, бажано отримувати в межах 3-5 днів. Окремою категорією є перебудови, що мають встановлюватися невідкладно: транслокації сприятливого прогнозу CBF (t(8;21) та inv(16)), а також PML:: RARA. Для промієлоцитарної лейкемії з PML:: RARA принцип особливий: специфічну терапію повністю транс-ретиноєвою кислотою слід розпочинати вже у разі клінічної підозри, не очікуючи молекулярного підтвердження, і модифікувати схему після отримання результатів. Мутації, пов’язані з мієлодисплазією (ASXL1, BCOR, RUNX1, SF3B1), можна визначати пізніше – вони критично не впливають на вибір першого курсу.
Щоб пояснити, чому важливо мати генетичний профіль якнайраніше, професор С. Клименко вдався до кількох практичних аспектів. Стратифікація ризику за цим профілем визначає показання до алогенної трансплантації гемопоетичних стовбурових клітин, а від наявності певних мутацій прямо залежить вибір терапевтичного агента з доведеними перевагами [4]. Доповідач детально розглянув режим азацитидин + івосиденіб* – інгібітор IDH1 – як новий стандарт першої лінії для пацієнтів із ГМЛ та мутацією IDH1, які не є кандидатами на інтенсивну ХТ. Дослідження P. Montesinos et al. (2022) продемонструвало суттєво вищий рівень повних ремісій у разі комбінованої терапії. Виживаність без подій (ВБП) покращилася на 61% порівняно з монотерапією азацитидином. Медіана ЗВ на режимі азацитидин + івосиденіб становить 29,3 місяця, а за умови тривалого спостереження понад 48 місяців живими залишаються 35% пацієнтів – для когорти хворих, фактично виключених з інтенсивних протоколів, це суттєвий результат [5].
Профіль безпеки комбінації також заслуговує окремої уваги. Рівень нейтрофілів і ступінь трансфузійної залежності у разі застосування азацитидину з івосиденібом кращі навіть порівняно з монотерапією азацитидином. Це напрочуд важливо для коморбідних пацієнтів похилого віку, для яких кожен нейтропенічний епізод становить реальний ризик тяжкої інфекції. Частота лихоманки на фоні нейтропенії у разі комбінованого режиму суттєво нижча, ніж за терапії венетоклаксом із гіпометилювальним агентом [5].
Професор С. Клименко також розглянув стратегічне питання про послідовність застосування IDH1-інгібітора та режиму венетоклакс + гіпометилювальний агент. Прямих порівняльних досліджень між цими стратегіями не проводили, проте ретроспективні дані свідчать на користь такої послідовності: спочатку IDH1-інгібітор, у разі втрати відповіді – перехід на венетоклакс із гіпометилювальним агентом [6]. За такої послідовності у невеликих серіях відповідь на другу лінію отримано у чотирьох із чотирьох пацієнтів. Зворотна послідовність виявилася менш ефективною: у разі призначення IDH1-інгібітора після венетоклаксу відповідали лише двоє із семи. Логіка цього явища зрозуміла: таргетна терапія, спрямована на специфічну молекулу, втрачає ефективність унаслідок розвитку вторинних генетичних аномалій, тоді як венетоклакс діє ширше і менше залежить від конкретного генетичного контексту. Медіана ЗВ у разі застосування івосиденібу в першій лінії становить 12,8 місяця, у другій лінії – 3,6 місяця. Тобто всі переваги препарату реалізуються саме за умови раннього призначення, а відтермінування навіть на одну лінію суттєво знижує його потенціал [7, 8].
Зосередившися на перспективах розширення показань, доповідач навів дані щодо інтеграції IDH1-інгібіторів у режими інтенсивної ХТ. У разі поєднання івосиденібу зі схемою 7+3 у пацієнтів, придатних до інтенсивного лікування, рівень повних ремісій досягає 70%, загальна частота відповіді – 78%, а трирічна ЗВ – 67%. Такі показники формують достатній часовий резерв для планування алогенної трансплантації [9]. Дані реальної клінічної практики в США, отримані на вибірці близько 300 хворих із вперше діагностованим ГМЛ та мутацією IDH1, підтвердили перевагу IDH1-інгібітора: шестирічна ВБП виявилася кращою порівняно з режимом венетоклакс + гіпометилювальний агент [5, 10]. Результати досліджень, які зараз проводять консорціуми HOVON і AMLSG, у майбутньому дадуть змогу визначити оптимальну роль потрійної комбінації івосиденіб + азацитидин + венетоклакс у структурі лікувального алгоритму.
Завдяки даним реальної клінічної практики виявлено цікаву закономірність щодо часу ініціації терапії: в американській когорті, де порівнювали терміни початку лікування при IDH1-інгібіторних і венетоклакс-вмісних режимах, час від діагнозу до початку терапії виявився довшим саме у групі венетоклаксу, хоча час очікування результатів молекулярного тестування між групами не відрізнявся [10]. Доповідач пов’язав це із тим, що клінічна ситуація, яка потребує ранньої ескалації у вигляді венетоклаксу, нерідко є важчою й потребує додаткової стабілізації пацієнта. Ще одним аргументом на користь IDH1-інгібітора під час порівняння двох режимів стала частота лихоманки на фоні нейтропенії: цей показник у разі застосування азацитидину з івосиденібом був суттєво нижчим, ніж за комбінації венетоклаксу з гіпометилювальним агентом. Для пацієнтів, яким важливо залишатися вдома й уникати госпіталізацій, ця різниця може мати вирішальне значення.
Михайло Васильович Адиров, завідувач відділення гематології, медичний директор Одеського регіонального клінічного протипухлинного центру, виступив із доповіддю «Змінюючи прогноз IDH1 ГМЛ: вплив івосиденібу на кращу виживаність», в якій зосередився на практичному оцінюванні вибору терапії для пацієнтів із ГМЛ в умовах реальної клінічної системи, де на рішення впливають не лише протоколи, а й фінансові обмеження, доступність препаратів і можливості амбулаторного ведення хворих. Саме в цьому контексті механізм дії івосиденібу визначає практику ведення пацієнта, а не лише показники виживаності.
Доповідач розглянув договори керованого доступу як інструмент, що розширює доступ пацієнтів до інноваційних лікарських засобів. Два препарати – інотузумаб озогаміцин та гемтузумаб озогаміцин – вже пройшли оцінювання медичних технологій, що створює прецедент для поширення цього механізму на інші таргетні молекули, зокрема IDH1-інгібітори. Це принципово важливо: без реальної доступності препарату жодна клінічна перевага не дає результату. Крім того, доповідач наголосив на фармакоекономічній доцільності амбулаторного підходу: коли пацієнт із ГМЛ отримує перший курс у стаціонарі, проходить через аплазію, а подальші цикли веде амбулаторно, навантаження на систему охорони здоров’я суттєво знижується – і саме це відрізняє таргетний режим від тривалої стаціонарної ХТ.
Щоб пояснити цей механізм, слід згадати ключові ланки патофізіологічного ланцюга. Мутація IDH1 належить до третього класу мутацій – мутацій епігенетичної регуляції. Фермент IDH1 в нормі каталізує перетворення ізоцитрату на α-кетоглутарат, який забезпечує деметилювання ДНК – необхідну умову для того, щоб клітина могла зчитати генетичну інформацію і диференціюватися. За наявності мутації IDH1 фермент втрачає нормальну активність і продукує патологічний метаболіт – 2-гідроксиглутарат. Накопичення 2-гідроксиглутарату блокує деметилювання ДНК, унеможливлюючи диференціювання клітин, і пухлинний клон безперервно персистує. Попри те що мутація IDH1 нерідко поєднується з іншими генетичними аномаліями, вона є провідною «драйверною» мутацією: вплив саме на неї нівелює лейкемогенний ефект більшості змін і дає змогу тривалий час утримувати ремісійний статус. Зокрема, відомий зв’язок між мутацією IDH1 та порушенням функції BCL2: пацієнти з підтвердженим IDH1-мутованим статусом мають гірший прогноз у разі застосування BCL2-інгібітора.
Івосиденіб блокує мутований фермент IDH1, відновлюючи нормальне перетворення ізоцитрату на α-кетоглутарат. Пухлинні клітини отримують можливість пройти шлях диференціювання і дозріти – це принципово відрізняє препарат від стандартних хімієтерапевтичних агентів. Замість прямого знищення клітин відбувається їхнє «дозрівання» до функціональних нейтрофілів. Такий механізм визначає специфічний клінічний профіль: івосиденіб не спричиняє глибокої аплазії кровотворення. Кількість нейтрофілів під час лікування не знижується, а, навпаки, зростає. Трансфузійна залежність усувається: за даними реєстраційного дослідження AGILE, понад 50% пацієнтів досягали трансфузійної незалежності, і цей показник зберігався упродовж усього часу спостереження – до 48 і більше місяців [5]. Пацієнт може отримувати лікування амбулаторно, без навантаження на стаціонарний ресурс закладу та без витрат, пов’язаних з інтенсивним супровідним лікуванням. У системі фінансування медичної допомоги, де кожен день госпіталізації потребує витрат, перехід до амбулаторної таргетної терапії – не просто зручність, а суттєве зниження навантаження на систему.
Водночас доповідач застеріг щодо специфічного ускладнення – синдрому диференціювання. За умови масового дозрівання лейкемічних клітин під дією препарату кількість лейкоцитів може зростати, що клінічно нагадує ситуацію під час лікування промієлоцитарної лейкемії повністю транс-ретиноєвою кислотою: з’являються незрілі форми, можливі клінічні прояви, пов'язані з різними органами. Проте стан є керованим: існують чіткі алгоритми ведення синдрому диференціювання під час терапії івосиденібом, і переривати лікування здебільшого нема потреби – кількість нейтрофілів нормалізується впродовж кількох днів.
Ще один клінічно важливий момент – динаміка кліренсу бластів. Оскільки івосиденіб не є прямим цитостатиком, бласти зникають через диференціювання, а не внаслідок цитолізу. Зберігання відносно підвищеного відсотка бластів після першого, другого і навіть третього курсу не слід розцінювати як неефективність препарату – це відображення механізму його дії. Негативний статус за мінімальної залишкової хвороби (МЗХ) може досягатися пізніше, ніж при стандартній ХТ, але ремісія виявляється стійкою. Дані довгострокового спостереження в межах дослідження AGILE, опубліковані на початку 2026 р., підтвердили: у проміжку між 36-м і 48-м місяцями кількість пацієнтів, що залишалися живими, практично не зменшувалася – більшість перебувала у стійкій ремісії [11].
Доповідач також звернув увагу на мінливість поділу пацієнтів на придатних і непридатних до інтенсивної ХТ (fit/unfit). Загальносоматичний статус на момент госпіталізації нерідко визначається самою хворобою: анемія, цитопенія, інтоксикаційний синдром. За ефективного таргетного лікування ці прояви регресують, і хворий, якого спочатку зараховували до непридатних, може стати реальним кандидатом на трансплантацію. Це підтверджено даними клінічних досліджень: пацієнти, яким після лікування івосиденібом вдавалося провести трансплантацію гемопоетичних стовбурових клітин, мали медіану ЗВ 16,8 місяця – суттєво більше, ніж ті, хто залишився виключно на таргетній терапії без переходу до трансплантації [12]. Ці дані перевели івосиденіб з категорії «останній варіант» у категорію стратегічного інструменту – зокрема моста до трансплантації, що виводить тяжких пацієнтів за межі паліативного сценарію.
Доповідач завершив виступ тезою про необхідність молекулярного тестування як обов’язкового компонента сучасного алгоритму ведення ГМЛ. Знання генетичного профілю дає змогу не лише обрати оптимальний таргет, а й зберегти потенціал для майбутніх ліній терапії. З огляду на амбулаторний режим лікування, передбачуваний і керований профіль безпеки, а також тривалу ефективність, підтверджену чотирирічним спостереженням, івосиденіб є обґрунтованим вибором для широкого кола пацієнтів з IDH1-позитивним ГМЛ.
Доповідь, яку презентувала Ірина Олександрівна Селіна, лікар-гематолог вищої категорії (м. Дніпро), мала переважно клінічну спрямованість і ґрунтувалася на власному досвіді ведення пацієнтів з IDH1-позитивним ГМЛ. Вона навела детальний розбір клінічного випадку і поділилася даними щодо структури IDH-мутацій серед хворих, обстежених за останні півтора року.
Клінічний випадок
Пацієнтка віком 72 роки звернулась у жовтні 2024 р. Під час обстеження виявлено ГМЛ без дозрівання: у кістковому мозку 78% бластних клітин. Клінічна картина включала помірний лейкоцитоз, анемію, тромбоцитопенію та інтоксикаційний синдром. Молекулярно-генетичне дослідження виявило три мутації: DNMT3A, IDH1 та NPM1. Відповідно до чинних класифікаційних критеріїв, остаточний діагноз сформульовано як ГМЛ без дозрівання з мутацією NPM1 – група сприятливого ризику. Мутація IDH1 зафіксована в клінічному записі.
Враховуючи вік пацієнтки та загальносоматичний статус, її було визнано непридатною до інтенсивної ХТ. Перший курс проведено монотерапією азацитидином. Починаючи з другого курсу, лікування доповнено венетоклаксом. Загалом отримано 12 курсів комбінованої терапії. Показники периферичної крові нормалізувалися вже після другого курсу; кістково-мозкова ремісія підтверджена за результатами оцінювання після п’ятого курсу. Впродовж усього цього часу якість життя пацієнтки залишалася прийнятною, а трансфузійної залежності не виникло.
У листопаді 2025 р. під час чергової контрольної мієлограми виявлено рецидив: частка бластів у кістковому мозку становила 12,5%. Після детального обговорення ситуації з пацієнткою та її родичами, роз’яснення можливих терапевтичних опцій і з урахуванням підтвердженої мутації IDH1 ухвалено рішення про таргетне лікування. Призначено малі дози цитарабіну в поєднанні з івосиденібом у дозі 500 мг per os.
Наразі проведено чотири курси нової схеми. Оцінювання відповіді після другого курсу показало зниження частки бластів до 2%. Дослідження МЗХ ще не проводилося. Водночас пацієнтка не має трансфузійної залежності, геморагічного синдрому та інфекційних ускладнень. Лікування проводиться амбулаторно; загальний стан і якість життя – задовільні.
У пацієнтів похилого віку, непридатних до інтенсивної терапії, вичерпання стандартних режимів (азацитидин, азацитидин + венетоклакс) традиційно означало відсутність будь-яких подальших опцій. А з появою IDH1-інгібіторів хворі отримують відповідь на лікування, досягають ремісії, позбуваються трансфузійної залежності та продовжують жити поза стінами стаціонару – здебільшого в амбулаторному режимі.
Серед приблизно 50 пацієнтів, обстежених за останні півтора року, мутації в гені IDH виявлено в 11 осіб: мутація IDH1 – у чотирьох хворих, IDH2 – у семи. У п’яти з 11 пацієнтів зафіксовано додаткову мутацію FLT3. Ці дані підтверджують реальну клінічну поширеність IDH-мутацій і необхідність систематичного молекулярного тестування.
! Поява IDH1-інгібіторів змінює не просто тактику лікування, а клінічний горизонт для цілої категорії пацієнтів, яким ще кілька років тому не можна було запропонувати нічого, крім гемотрансфузій та паліативного спостереження.
Отже, за умови своєчасного молекулярно-генетичного тестування, IDH1-позитивний ГМЛ сьогодні – захворювання із чітко окресленими терапевтичними мішенями і реально досяжними тривалими ремісіями. Як наголосили всі три доповідачі незалежно одне від одного, час від встановлення діагнозу до початку терапії потрібно використати для отримання генетичного профілю пухлини, оскільки цей профіль визначає вибір терапії з доведеною перевагою виживаності. Режим азацитидин + івосиденіб демонструє медіану ЗВ 29,3 місяця у пацієнтів, непридатних до інтенсивної ХТ, із показником чотирирічної виживаності 35%. Механізм дії івосиденібу – відновлення диференціювання пухлинного клону – забезпечує відсутність глибокої нейтропенії, зниження трансфузійної залежності та можливість амбулаторного лікування. Івосиденіб важливий як у лікуванні непридатних пацієнтів, так і в стратегії моста до трансплантації. Як підтверджує клінічний досвід, IDH1-позитивний ГМЛ у пацієнтів похилого віку та зі зниженим функціональним статусом вже не слід розглядати як ситуацію без лікувальної перспективи – йдеться про захворювання, де персоналізований таргетний підхід змінює прогноз.
Підготувала Олена Речмедіна
Матеріал містить погляди та спостереження експертів щодо лікування ГМЛ, отримані завдяки досвіду клінічної практики.
На замовлення ТОВ «Серв’є Україна».
Література
- Rollig C., Kramer M., Schliemann C. et al. Does time from diagnosis to treatment affect the prognosis of patients with newly diagnosed acute myeloid leukemia? Blood. 2020;136(7):823-830.
- Baden D., Zukunft S., Hernandez G. et al. Time from diagnosis to treatment has no impact on survival in newly diagnosed acute myeloid leukemia treated with venetoclax-based regimens. Haematologica. 2024;109(8):2469-2477.
- Venditti A., Palmieri R., Maurillo L. et al. Fitness assessment in acute myeloid leukemia: recommendations from an expert panel on behalf of the European LeukemiaNet. Blood Adv. 2025;9(9):2207-2220.
- Dohner H., Wei A.H., Appelbaum F.R. et al. Diagnosis and management of AML in adults: 2022 recommendations from an international expert panel on behalf of the ELN. Blood. 2022;140(12):1345-1377.
- Montesinos P., Recher C., Vives S. et al. Ivosidenib and azacitidine in IDH1-mutated acute myeloid leukemia. N Engl J Med. 2022;386(16):1519-1531.
- Hammond D., Loghavi S., Wang S.A. et al. Response patterns and impact of MRD in patients with IDH1/2-mutated AML treated with venetoclax and hypomethylating agents. Blood Cancer J. 2023;13(1):148.
- Bewersdorf J.P., Shallis R.M., Derkach A. et al. Efficacy of FLT3 and IDH1/2 inhibitors in patients with acute myeloid leukemia previously treated with venetoclax. Leuk Res. 2022;122:106942.
- Bewersdorf J.P., Shallis R.M., Derkach A. et al. Venetoclax-based salvage therapy in patients with relapsed/refractory acute myeloid leukemia previously treated with FLT3 or IDH1/2 inhibitors. Leuk Lymphoma. 2023;64(1):188-196.
- Kantarjian H.M., DiNardo C.D., Kadia T.M. et al. Acute myeloid leukemia management and research in 2025. CA Cancer J Clin. 2025;75(1):46-67.
- Lachowiez C.A., Smith B.D., Ambinder A.J. et al. Ivosidenib or venetoclax combined with hypomethylating agents in IDH1-mutated acute myeloid leukemia: a real-world study. Blood Neoplasia. 2025;2(4):100152.
- Montesinos P., Marchione D.M., Recher C. et al. Long-term results from the AGILE study of azacitidine plus ivosidenib vs placebo in newly diagnosed IDH1-mutated AML. Blood Adv. 2025;9(20):5177-5189.
- DiNardo C.D., Stein E.M., Pigneux A. et al. AML‑262: Ivosidenib prior to hematopoietic cell transplant for patients with IDH1-mutant relapsed or refractory acute myeloid leukemia who cannot tolerate intensive chemotherapy. Clin Lymphoma Myeloma Leuk. 2020;20(Suppl 1): S197-S198.
*В Україні оригінальний івосиденіб зареєстровано під торговою назвою Тібсово. Показання, протипоказання, спосіб застосування та дози, особливі групи пацієнтів, особливості застосування, побічні реакції тощо – повну інформацію дивіться в чинній інструкції для медичного застосування лікарського засобу ТІБСОВО р/п № UA/20476/01/01, наказ МОЗ України від 28.05.2024 № 908.
Тематичний номер «Онкологія. Гематологія. Хімієтерапія» № 2 (102) 2026 р.
