13 серпня, 2026

Hові «відтінки» НER2/neu статусу: місце трастузумаб дерукстекану в сучасній онкомамології

У травні цього року відбулася науково-практична конференція «Інновації. На крок попереду. Всесвіт Енхерту», присвячена сучасним підходам до лікування раку грудної залози (РГЗ). Захід модерувала завідувач хімієтерапевтичного відділення № 2 КНП «Харківський обласний центр онкології» Наталія Миколаївна Отченаш.

У межах наукової програми три провідні фахівці з Києва та Львова висвітлили повний клінічний маршрут пацієнтки – від стандартів діагностики до лікування HER2-позитивного та HER2-low (із низькою експресією HER2) метастатичного РГЗ (мРГЗ). Наскрізною темою конференції стало місце кон’югата антитіло-ліки (ADC) – трастузумаб дерукстекану (Енхерту) – в оновлених стандартах лікування.

Вхід в особистий кабінет Вхід

Реєстрація

Зареєструйтеся сьогодні — відкрийте нові можливості!

Доповідь на тему «HER2-тестування: стандарти та інтерпретація результатів» презентувала Марина Віталіївна Слісаренко, лікар-патологоанатом медичної лабораторії CSD (Київ), в якій систематизувала сучасні вимоги до тестування HER2 (human epidermal growth factor receptor 2) – від вибору та оброблення матеріалів до формулювання патоморфологічного висновку відповідно до сучасних рекомендацій.

Кожен випадок РГЗ, верифікований трепан-біопсією, підлягає визначенню рецепторів естрогену й прогестерону, HER2 та маркерів проліферативної активності. Повторне тестування рекомендовано при першому рецидиві або в метастатичному вогнищі, коли молекулярний тип має прогностичне значення: п’ятирічна виживаність становить 95,1% у разі люмінального А типу і знижується до 78,0% у разі тричі негативного раку [1, 2].

HER2 – трансмембранний глікопротеїн, що входить до рецепторного комплексу епідермального фактора росту [3, 4]. Онкогенна активація реалізується переважно через ампліфікацію гена; рідше – через інсерцію, делецію або гіперекспресію білка без ампліфікації. Наявність ампліфікації підтверджують методом флуоресцентної гібридизації in situ (FISH).

Точність визначення HER2 значною мірою залежить від преаналітичного етапу [5-7]. Трепан-біопсія забезпечує кращу фіксацію, проте через малий об’єм матеріалу у разі гетерогенності пухлини може бути помилкова інтерпретація результату. Операційний матеріал містить більший об’єм пухлини для аналізу, однак у масивних зразках проникнення фіксатора вглиб тканини сповільнене, що призводить до ризику неповної фіксації. Рекомендована тривалість фіксації в 10% нейтральному забуференому формаліні становить від 6 до 72 годин за товщини зрізу 3-4 мкм; об’єм фіксатора має перевищувати об’єм зразка щонайменше вдесятеро. Важливо знати, що HER2-статус оцінюють виключно для інвазивних пухлин [8, 9].

Статус HER2 встановлюють за інтенсивністю, повнотою мембранного забарвлення і відсотком забарвлених пухлинних клітин: оцінка 3+ відповідає позитивному результату, 0 і 1+ – негативному, 2+ – сумнівному з подальшим рефлекторним FISH. Пріоритет надають затвердженим Управлінням із контролю за якістю харчових продуктів і лікарсських засобів США (FDA) тест-системам.

Окрему увагу приділено перегляду клінічного значення низьких рівнів експресії HER2. Поява кон’югата антитіло-лікарський засіб – трастузумаб дерукстекану (T-DXd) – розширила межі застосування анти-HER2 терапії не тільки на HER2-позитивні пухлини, але й на РГЗ із низьким рівнем експресії HER2. У серпні 2022 р. FDA схвалило першу таргетну терапію РГЗ із низьким рівнем експресії HER2 [10, 11]. Механізм дії передбачає використання HER2 як мішені для доставки цитотоксичного навантаження; «ефект свідка» забезпечує цитотоксичність, зокрема до суміжних клітин, які можуть не мати експресії HER2 рецепторів. У дослідженні DAISY підтверджена частота об’єктивної відповіді (ЧОВ) становила 70,6% при гіперекспресії (n = 68), 37,5% – при низькій експресії (n = 72) та 29,7% у когорті без експресії HER2 (n = 37) [12].

У патоморфологічному висновку терміни «HER2-low» і «HER2-ultralow» не застосовували; згідно з рекомендаціями Американського товариства клінічної онкології/Американської колегії патологів (ASCO/CAP) від 2023 р., описують цифрову оцінку та статус, а при метастатичному процесі надають стандартизований коментар щодо придатності до терапії T-DXd [9, 13]. Експресія HER2 може змінюватися у разі прогресування захворювання. За даними F. Miglietta et al. (2021) щодо аналізу 547 пацієнтів із парними первинними і метастатичними зразками, у 38% дискордантність HER2 відповідала низькому рівню (low) та оцінці 0 [14], що обґрунтовує доцільність повторного тестування. Водночас відтворюваність методу для нижніх категорій обмежена: рівень узгодженості між патологами для оцінок 0, > 0, < 1+ та 1+ перевищує 70%, відповідаючи показникам для оцінок 3+ [15].

Анна Василівна Хмель, хімієтерапевт, клінічний онколог Спеціалізованого мамологічного центру (Київ), виголосила доповідь «Анти-HER2 терапія при метастатичному раку грудної залози: інновації, що розширюють межі терапії для пацієнтів». Вона розглянула клінічний випадок пацієнтки з HER2-позитивним мРГЗ і вторинним ураженням центральної нервової системи (ЦНС) – клінічну ситуацію, де терапевтичні можливості тривалий час залишалися обмеженими.

Клінічний випадок 1

Жінка 1977 р. н., пременопауза. У червні 2010 р. діагностовано інфільтруючу аденокарциному правої грудної залози (ER 80% (+), PgR 60% (+), HER2/neu 3+ за ІГХ, Ki‑67 53%). Проведено правобічну мастектомію, 6 циклів поліхімієтерапії за схемою CAF і післяопераційну променеву терапію; анти-HER2 терапія була недоступною. У 2011-2016 рр. пацієнтка отримувала тамоксифен і гозерелін.

У 2023 р. виявлено прогресування з метастазами в печінку, легені та кістки і вісцеральним кризом. Після 6 курсів паклітакселу та послідовної гормонотерапії (фулвестрант/екземестан, далі еверолімус/летрозол) у липні 2024 р. сталося нове прогресування; гемцитабін у монорежимі був неефективним. Ребіопсія метастазу в печінці (жовтень 2024 р.) підтвердила HER2-позитивний статус (3+ за ІГХ), після чого призначено доцетаксел, трастузумаб і пертузумаб.

У листопаді 2025 р. – прогресування з ураженням печінки, кісток (патологічні переломи тіл Th10, L5) і церебральними метастазами (міст, права півкуля мозочка, тім’яна ділянка). Через симптоматичні вогнища проведено паліативну променеву терапію на весь об’єм головного мозку (СОД 30 Гр). З лютого 2026 р. розпочато четверту лінію – T-DXd 5,4 мг/кг внутрішньовенно 1 раз на 3 тижні. Після 4-х введень досягнуто зменшення таргетних вогнищ на 29%, склерозування кісткових метастазів і регресу церебральних вогнищ за помірної токсичності (тромбоцитопенія, нейтропенія, нудота). Пацієнтка зазначила про зменшення слабкості й болю в кістках; лікування триває.

Згідно з рекомендаціями Європейського товариства медичної онкології (ESMO) версії 1.2 (квітень 2025 р.), T-DXd показаний у другій лінії терапії HER2-позитивного мРГЗ, зокрема за наявності метастазів у головний мозок. У разі стабільних, безсимптомних чи невідомих церебральних метастазів та ураження інших органів препарат призначають одразу – 1 раз на 21 день. У разі активних метастазів тактику визначає їхня кількість і прогноз: якщо 1-4 вогнища – розглядають стереотаксичну радіотерапію, коли вони поодинокі – резекцію з подальшим призначенням T-DXd; за неможливості локального втручання препарат застосовують без зволікання [17].

DESTINY-Breast03: ефективність у другій лінії

У другій лінії терапії T-DXd збільшив медіану виживаності без прогресування (ВБП) приблизно вчетверо порівняно із трастузумаб емтанзином (T-DM1): 28,8 проти 6,8 місяця. Медіана загальної виживаності (ЗВ) перевищила чотири роки – 56,4 проти 42,7 місяця (відносний ризик (ВР) 0,74; 95% довірчий інтервал (ДІ) 0,59-0,94; 5-річний аналіз станом на 27.06.2025). ЧОВ становила 79% проти 35%, повної відповіді досягнуто у 21% проти 10% пацієнтів. У підгрупі з метастазами в головний мозок на початковому рівні ВБП зросла у п’ять разів – 15,0 проти 3,0 місяця; за відсутності церебральних метастазів ВБП у групі T-DXd не була досягнута проти 7,1 місяця (рис. 1) [17, 18].

Рис. 1. DESTINY-Breast03: ВБП залежно від наявності метастазів у головний мозок на початковому рівні

Скорочення: НД – немає даних; НПО – не піддається оцінюванню; ВБП – виживаність без прогресії; ДІ – довірчий інтервал; ВР – відношення ризиків; T-DXd – трастузумаб дерукстекан; T-DM1 – трастузумаб емтанзин; ХТ – хімієтерапія; ЗВ – загальна виживаність; мРГЗ – метастатичний рак грудної залози; HR – рецептори до гормонів; HER2 – людський епідермальний фактор росту 2.

DESTINY-Breast12: інтракраніальна активність

Проспективне дослідження DESTINY-Breast12 охопило пацієнтів із попередньо лікованим HER2-позитивним мРГЗ зі стабільними та активними метастазами в головний мозок (до ≤ 2 попередніх ліній терапії, без тукатинібу, статус ECOG 0-1). T-DXd у дозі 5,4 мг/кг кожні 3 тижні забезпечив підтверджену ЧОВ 51,7% у загальній популяції, зіставну у разі стабільних і активних церебральних метастазів. Частота відповіді з боку ЦНС сягнула 71,7%, причому при раніше не лікованих метастазах – 82,6%. ЗВ через 12 місяців становила 90,3% за наявності метастазів у головний мозок та 90,6% за їхньої відсутності (рис. 2) [19].

Рис. 2. DESTINY-Breast12: ЗВ через 12 міс. залежно від наявності метастазів у головний мозок на початковому рівні [19, 20]

Отже, сучасні дані демонструють зміну стандарту лікування HER2-позитивного мРГЗ у другій і подальших лініях. Дані DESTINY-Breast03 закріпили T-DXd як лікарський засіб із перевагою у ВБП та ЗВ, а DESTINY-Breast12 довело його інтракраніальну ефективність у пацієнтів з активними та нелікованими метастазами в головний мозок – групи, для якої раніше бракувало дієвих рішень. Наведений клінічний випадок підтверджує застосовність цих даних у реальній практиці навіть на пізніх лініях терапії.

Ярослав Васильович Шпарик, кандидат медичних наук, клінічний онколог Львівського онкологічного регіонального лікувально-діагностичного центру, у доповіді «HER2-low мРГЗ: від «низької експресії» до високих можливостей терапії пацієнтів» зосередився на терапевтичних перспективах для відповідної категорії хворих.

Протягом багатьох років визначення статусу HER2 при РГЗ зводилося до бінарної класифікації: пухлина або HER2-позитивна, або HER2-негативна, і саме ця межа визначала, чи отримає пацієнтка анти-HER2 терапію. Поява концепції низької експресії HER2 (HER2-low) суттєво змінила цю усталену картину. Сьогодні відомо, що до 55% усіх випадків РГЗ можна класифікувати як пухлини з низьким рівнем експресії HER2, тобто з результатом імуногістохімічного (ІГХ) дослідження 1+ або 2+ за відсутності ампліфікації гена за даними гібридизації in situ (ISH–) [5, 21-23]. Для порівняння: справді HER2-негативні пухлини (ІГХ 0) становлять приблизно 25-35%, а HER2-позитивні (ІГХ 3+ або 2+/ISH+) – близько 15% [5].

Тобто більша частина пацієнток, яких донедавна об’єднували за загальним означенням «HER2-негативні», насправді має певний, нехай і низький, рівень експресії HER2-рецептора. У реальній практиці частка таких хворих може коливатися залежно від використаних реактивів і чутливості методики, однак у середньому йдеться щонайменше про половину всіх випадків. Ця обставина має не лише теоретичне, а й цілком практичне значення: вона надає для значної когорти пацієнток принципово нову терапевтичну опцію.

Проблема обмежених можливостей у пізніх лініях

Незалежно від статусу гормональних рецепторів (HR), пацієнтки з HER2-негативним мРГЗ стикаються з прогресивним вичерпанням арсеналу ефективних засобів і закономірним погіршенням результатів у кожній наступній лінії терапії.

У групі HR-позитивного захворювання перша лінія, що поєднує ендокринну терапію з інгібіторами циклінзалежної кінази 4/6 (CDK4/6), забезпечує медіану ВБП на рівні близько 28 місяців [24]. Друга лінія дає вже приблизно 16 місяців, а починаючи з третьої лінії, ВБП скорочується до пів року [25, 26].

Ще суттєвіше виражена ця тенденція при HR-негативному (тричі негативному) захворюванні. Тут навіть перша лінія забезпечує лише близько 6-8 місяців ВБП, а в другій і третій лініях медіана не перевищує двох місяців – фактично перше контрольне обстеження, яке проводять кожні 8-12 тижнів, уже засвідчує прогресування [27]. Така динаміка наочно демонструє, наскільки гострою була потреба в новому терапевтичному підході для цих пацієнток.

Дослідження DESTINY-Breast04: зміна прогнозу для пацієнток

Відповіддю на цю потребу стало рандомізоване відкрите дослідження III фази DESTINY-Breast04, у якому оцінювали T-DXd (Енхерту) – кон’югат моноклонального антитіла до HER2 із цитотоксичним навантаженням. Сама назва дослідження – Destiny (з англ. – доля) – виявилася символічною, адже препарат справді змінив прогноз для хворих, які раніше мали вкрай обмежені перспективи [10].

У дослідження було включено 557 дорослих пацієнток із підтвердженим HER2-low мРГЗ (ІГХ 1+ або 2+/ISH–), як HR-позитивних, так і HR-негативних, зокрема осіб із попередньо пролікованими і стабільними метастазами в головний мозок [10]. Учасниць довільно розподілили у співвідношенні 2:1 для отримання T-DXd (Енхерту) у дозі 5,4 мг/кг внутрішньовенно раз на 3 тижні (n = 373) або хімієтерапії (ХТ) одним препаратом на розсуд лікаря – капецитабіном, ерибуліном, гемцитабіном, паклітакселом чи наб-паклітакселом (n = 184). Лікування тривало до прогресування захворювання або появи неприйнятної токсичності.

Популяція була репрезентативною для реальної клінічної ситуації: близько двох третин HR-позитивних хворих раніше отримували інгібітори CDK4/6, а більшість пацієнток долучалися до дослідження після однієї-двох ліній ХТ через метастатичне захворювання. Первинною кінцевою точкою була ВБП у HR-позитивній популяції, вторинними точками – ВБП у загальній популяції та ЗВ.

Результати у HR-позитивній популяції

У хворих із HR-позитивним HER2-low мРГЗ T-DXd майже подвоїв медіану ВБП: 10,1 проти 5,4 місяця на тлі ХТ (різниця – 4,7 місяця; ВР 0,51; 95% ДІ 0,40-0,64; p < 0,001). Перевага збереглася й щодо ЗВ – медіана становила 23,9 проти 17,6 місяця (різниця – 6,4 місяця; ВР 0,69; 95% ДІ 0,55-0,87), тобто результат наблизився до позначки два роки (рис. 3) [10, 28].

Важливо, що перевага була послідовною в усіх попередньо визначених підгрупах. Зокрема, ВБП практично не відрізнялася між пухлинами з ІГХ 1+ (10,3 місяця) та ІГХ 2+/ISH– (10,1 місяця), що дає змогу розглядати всю категорію HER2-low як єдину терапевтичну мішень незалежно від конкретного рівня в межах 1+ чи 2+ [29].

Рис. 3. DESTINY-Breast04: результати ВБП (А) і ЗВ (Б) у пацієнтів із HR-позитивним HER2-low мРГЗ

Результати у HR-негативної популяції

У підгрупі HR-негативних хворих результати очікувано були скромнішими, проте перевага T-DXd залишалася переконливою. Медіана ВБП становила 6,3 проти 2,9 місяця (різниця 3,4 місяця; ВР 0,29; 95% ДІ 0,15-0,57), а медіана ЗВ – 17,1 проти 8,3 місяця (різниця – 8,8 місяця) (рис. 4) [29]. Показник близько півтора року медіани ЗВ є надзвичайно високим для цієї несприятливої за прогнозом групи.

Рис. 4. DESTINY-Breast04: результати ВБП (А) і ЗВ (Б) у пацієнтів із HR-негативним HER2-low мРГЗ

Об’єктивна відповідь і метастази в головний мозок

ЧОВ на T-DXd була досягнута більше ніж у половини хворих – 52,6% у HR-позитивній і 50,0% у HR-негативній групі проти ~16% на ХТ; рівень контролю захворювання становив 71,2 і 62,5% відповідно, а тривалість відповіді була довшою (10,7 проти 6,8 та 8,6 проти 4,9 місяця) [10]. Окремої уваги заслуговують пацієнтки з ураженням ЦНС, де ефективність системної терапії традиційно низька: у хворих із безсимптомними метастазами в головний мозок T-DXd забезпечив підтверджену об’єктивну інтракраніальну відповідь у 25% випадків (16,7% – повну), тоді як на ХТ об’єктивних відповідей не було зафіксовано взагалі [30].

Профіль безпеки і керування ризиками

Профіль безпеки T-DXd у DESTINY-Breast04 був загалом прогнозованим і керованим. Серед найчастіших побічних реакцій – нудота (73%), втомлюваність, алопеція та блювання; нейтропенія, типова для ХТ, траплялася суттєво рідше (33% проти 51% будь-якого ступеня) [10]. Особливої пильності потребує специфічне для цього класу небажане явище – інтерстиціальна хвороба легень (ІХЛ)/пневмоніт: частота – 12,1%, переважно 1-2 ступеня, медіана часу до першого епізоду – 5,5 місяця, з поодинокими летальними випадками (0,8%) [10, 31]. Ведення таких пацієнток передбачає не формальну цікавість щодо самопочуття, а цілеспрямований пошук ранніх ознак – нової чи посиленої задишки, безпричинного кашлю, оскільки динаміка може бути швидкою. Найвища частота побічних реакцій припадає на перший цикл (нудота – 63,3% проти 17,3% на третьому) [32]; це варто враховувати під час комунікації з хворими та забезпечувати адекватну супровідну терапію, зокрема протиблювотну (дексаметазон, блокатори H₁-гістамінових рецепторів та NK1-блокатори).

Реальна практика та місце в клінічних настановах

Дані реальної практики доповнюють результати клінічних досліджень. У ретроспективному одноцентровому дослідженні R. Chhabra (ESMO 2025), що охопило 53 жінок із гістологічно підтвердженим HER2-low мРГЗ після щонайменше двох ліній ендокринної терапії чи ХТ [33] виявилося, що ця когорта була важчою за прогнозом (метастази в печінку – 56%, легені – 45%, кістки – 31%). Закономірно нижчі показники – ЧОВ 41,5%, рівень контролю захворювання 69,8%, ВБП 6,9 та ЗВ 15,7 місяця [33] проти 52,3%, 87%, 9,9 і 23,4 місяця в реєстраційному дослідженні [10] – підтвердили клінічно значущу ефективність T-DXd за керованого профілю безпеки й мінімального ризику ІХЛ/пневмоніту (1,8%) [33]; прямі порівняння водночас некоректні через відмінності дизайну.

Після DESTINY-Breast04 Енхерту став першим і єдиним препаратом, якому надають перевагу для лікування HER2-low мРГЗ у настановах Національної онкологічної мережі США (NCCN) – як варіант системної терапії категорії 1 [11]; ESMO також рекомендує його після однієї лінії ХТ (ESMO-MCBS 2.0-4 бали). Зареєстрована схема застосування – 5,4 мг/кг внутрішньовенно кожні три тижні [34, 35]. У практичному вимірі позиціонування препарату дещо відрізняється залежно від HR-статусу (таблиця).

Таблиця. Портрет пацієнтки із HER2low мРГЗ
HRпозитивний	HRнегативний
мРГЗ HER2low HRпозитивний статус	мРГЗ, агресивніший перебіг HER2low HRнегативний статус
Місце TDXd Після вичерпання ендокринної терапії в комбінації з таргетними препаратами (CDK4/6i ® PIK3CAi та ін.) і подальшої ХТ. Особлива увага: прогресування під час ад’ювантної ендокринної терапії або впродовж 612 міс. після її завершення – потреба ранньої зміни стратегії	Місце TDXd З огляду на агресивніший перебіг захворювання препарат доцільно вводити в схему лікування раніше ніж у HRпозитивних хворих. Швидше прогресування у пізніх лініях обґрунтовує ранній перехід до таргетної опції
Згідно з інструкцією, монотерапія Енхерту показана дорослим пацієнтам із нерезектабельним або метастатичним HER2low РГЗ, які раніше отримували ХТ у разі метастатичного захворювання або в яких розвинувся рецидив під час чи протягом 6 міс. після завершення ад’ювантної ХТ [28]
Примітка: PIK3CAi – інгібітор PIK3CA (каталітичної субодиниці a фосфатидилінозитол‑4,5бісфосфат‑3кінази); CDK4/6i – інгібітор циклінзалежної кінази 4/6.

Під час конференції була вироблена єдина клінічна логіка – від точної діагностики до персоналізованої терапії щодо всього спектра експресії HER2. Сучасне лікування починається з коректного тестування, адже саме поділ на HER2-позитивний, HER2-low та HER2-негативний (ІГХ 0) визначає терапевтичну тактику. Накопичені дані демонструють, як T-DXd (Енхерту) послідовно змістив стандарти: у HER2-позитивному мРГЗ – із доведеною інтракраніальною активністю (DESTINY-Breast03 і DESTINY-Breast12), а в категорії HER2-low – як перша таргетна опція там, де раніше залишалася лише ХТ (DESTINY-Breast04). Окреслено й перспективу раннього тричі негативного раку, де HER2-low та інші мішені надають додаткові можливості. Отже, переосмислення HER2 статусу перетворює Енхерту на оптимальний інструмент сучасної онкомамології.

Підготував Максим Голуб

Тематичний номер «Онкологія. Гематологія. Хімієтерапія» № 3-4 (103-104) 2026 р.

Онкологія та гематологія Онкологія