26 травня, 2026
Сучасні стратегії менеджменту полінейропатії, індукованої хімієтерапією: фокус на диференційований вибір фармакотерапії
Загальна захворюваність на онкологічні хвороби і далі зростає, що значною мірою пов’язано зі старінням населення. За прогнозами, до 2040 р. кількість пацієнтів, які щорічно отримують хімієтерапію, сягне 15 мільйонів. Завдяки ефективному контролю її гострих побічних ефектів, зокрема нудоти і блювання, що зумовлено покращенням якості медичної допомоги, структура тягаря онкологічних захворювань зазнала змін. На перший план дедалі частіше виходять віддалені ускладнення лікування. Одним із найпоширеніших і клінічно значущих довгострокових побічних ефектів є хімієтерапевтично-індукована периферична полінейропатія (ХІПН) [1]. У статті узагальнено сучасні дані клінічних досліджень щодо етіології, факторів ризику та клінічних варіантів ХІПН, а також розглянуто актуальні підходи до лікування. Також приділено увагу перспективним напрямам терапії та формуванню індивідуальних стратегій менеджменту пацієнтів із цією патологією.
Актуальність проблеми ХІПН
Між периферичною нервовою системою (ПНС) та злоякісними пухлинами існує складна двобічна взаємодія: нерви здатні регулювати протипухлинну імунну відповідь [2, 3], тоді як пухлини ремоделюють ПНС, залучаючи її до свого мікрооточення [3]. Водночас нервова система вкрай чутлива до методів протипухлинної терапії, які порушують її структуру та функцію [3-5]. Найбільш поширеним наслідком цього впливу є ХІПН, частота розвитку якої сягає 19-85% [5]. Усе це формує своєрідне патологічне коло, що підтримує прогресування неврологічних порушень.
ХІПН є поширеним і дозозалежним побічним ефектом. Вона нерідко стає фактором, що обмежує проведення протипухлинної терапії, зумовлюючи необхідність передчасного її припинення, оскільки існує ризик прогресування неврологічного дефіциту або його персистенції протягом усього життя. Водночас і припинення терапії, і зниження дози хімієпрепаратів може негативно впливати на онкологічний прогноз [6-8]. ХІПН відчутно позначається на якості життя пацієнтів, оскільки біль є одним із провідних симптомів цього ускладнення. Приблизно у третини онкологічних пацієнтів біль локалізується в одній анатомічній ділянці, ще у третини – у двох, тоді як у решти спостерігається у трьох і більше ділянках [9]. Вплив онкологічного болю виходить далеко за межі фізичних проявів, охоплюючи різні аспекти життя включно із психосоціальною, духовною, сімейною та професійною сферами [10]. Через больовий синдром погіршується мобільність пацієнтів, їхні відчуття та когнітивні функції, посилюючи фізичні страждання [11]. Неконтрольований біль сприяє розвитку тривоги та емоційного дистресу, порушує сон, соціальну взаємодію і знижує професійну працездатність [12, 13]. У тяжких випадках некупіруваний біль може призводити до суїцидальних думок, тобто йдеться про один із найбільш значущих симптомів в онкологічних пацієнтів [14].
Етіологія та спектр клінічних проявів ХІПН
Розвиток ХІПН пов’язаний із низкою факторів ризику, які умовно поділяють на пов’язані з лікуванням чи пацієнтом. До першої групи належить тип протипухлинного препарату, кумулятивна доза та комбінації лікарських засобів. До препаратів, найбільш асоційованих із розвитком ХІПН, належать платинові сполуки (наприклад, цисплатин, оксаліплатин), таксани (паклітаксел, доцетаксел), алкалоїди барвінку (вінкристин), а також бортезоміб і талідомід. За даними обсерваційного огляду, частота розвитку периферичної нейропатії у разі застосування паклітакселу, оксаліплатину, доцетакселу, бортезомібу та іксабепілону становила 48,9; 58,5; 50,5; 43,7 і 95,2% відповідно [15]. Ризик і тяжкість ХІПН прямо корелюють із кумулятивною дозою препарату: пацієнти з більшою кількістю курсів хімієтерапії та коротшим інтервалом після останнього лікування демонстрували вищі показники нейропатії. Крім того, попередньо проведена хімієтерапія й одночасне застосування кількох протипухлинних засобів можуть зумовлювати синергічний нейротоксичний ефект. До другої групи факторів ризику належить вік пацієнта, наявність цукрового діабету, підвищений індекс маси тіла, куріння, вже наявна нейропатія, а також генетичні особливості. З кожним подальшим роком життя загроза ХІПН зростає приблизно на 4-5%, а у пацієнтів із цукровим діабетом ризик розвитку на 60% вищий, ніж без нього. В окремих дослідженнях додатково була включена анемія до початку лікування, гіпоальбумінемія, а також гіпомагніємія [16-18].
Основними клінічними проявами ХІПН є оніміння, парестезії (поколювання), відчуття, подібні до електричних розрядів, а також відчуття стороннього тіла, які можуть прогресувати до нейропатичного болю. Симптоми зазвичай починаються з дистальних відділів кінцівок – кистей і стоп – за типом «рукавичок» і «шкарпеток». Хоча ХІПН має переважно сенсорний характер, можливе також ураження автономної нервової системи, а також порушення моторики і пропріоцепції [19]. Ураження великих нервових волокон асоціюється зі зниженням вібраційної чутливості та порушенням пропріоцепції, тоді як пошкодження малих волокон призводить до змін температурної чутливості та розвитку нейропатичного болю. За значного ураження нервових волокон зазвичай спостерігаються моторні порушення, однак вони переважно розвиваються після сенсорних розладів. Сенсорні симптоми, зокрема оніміння та парестезії, суттєво підвищують ризик падінь. У тяжких випадках ці прояви можуть прогресувати, призводячи до втрати поверхневої та глибокої чутливості, а також до порушення рівноваги. Вегетативні прояви включають дисфункцію шлунково-кишкового тракту, сечовидільної та статевої систем. Зазначені симптоми, зокрема порушення рівноваги, синдром неспокійних ніг, пекучий біль і зниження тонкої моторики, суттєво погіршують якість життя пацієнтів і можуть потребувати корегування дози хімієтерапії [20]. Загалом прояви нейропатії, індукованої різними хімієтерапевтичними агентами, мають подібні риси, однак існують певні відмінності залежно від препарату. Зокрема, препарати платини і талідомід спричиняють переважно сенсорні порушення, тоді як таксани та алкалоїди барвінку частіше асоціюються зі змішаною нейропатією [17]. За даними проспективного дослідження, у пацієнтів, які отримували оксаліплатин, спостерігалася висока частота холодової алодинії, а біль, спричинений тиском, частіше реєструвався у групі доцетакселу [21]. Також фіксувалися відмінності у порушеннях температурної чутливості. Наприклад, у пацієнтів із онкологічними захворюваннями оксаліплатин асоціюється з виникненням болю, індукованого холодом і теплом, без суттєвих змін порогів їх сприйняття, а для бортезомібу характерний біль із підвищеним сприйняттям тепла [22, 23].
Залежно від часу виникнення, ХІПН поділяють на гостру та хронічну. Гостра периферична нейротоксичність зазвичай виникає під час або невдовзі після інфузії препарату і проявляється переважно сенсорними порушеннями. Вона має транзиторний характер і здебільшого самостійно регресує протягом кількох днів, але у разі повторного введення препарату симптоми можуть виникати знову. Хронічна нейропатія має кумулятивний характер, розвивається поступово протягом місяців або років і може зберігатися навіть після завершення протипухлинної терапії.
Сучасні підходи до менеджменту ХІПН
У міжнародних стандартах і настановах лікування йдеться про симптоматичний характер ХІПН, оскільки нема етіотропної терапії. Вивчають різні підходи до лікування включно з фармакологічними, нефармакологічними та апаратними методами. До нефармакологічних втручань, які продемонстрували потенційну ефективність щодо зменшення болю, належить фізична терапія, структуровані програми фізичних вправ та акупунктура. Однак результати рандомізованих контрольованих досліджень залишаються неоднорідними, а клінічні рекомендації не містять єдиного консенсусу щодо їхньої ефективності. Методи нейромодуляції, зокрема транскутанна електростимуляція нервів (TENS), аналогічно перебувають на стадії дослідження [24]. Останніми роками зростає інтерес до фотобіомодуляційної терапії (photobiomodulation, PBM). Незважаючи на сприятливий профіль безпеки і низьку частоту побічних ефектів, доказова база щодо PBM наразі обмежена, цей метод поки що не включений до клінічних рекомендацій Американського товариства клінічної онкології (ASCO). Також застосовують топічні засоби, зокрема препарати капсаїцину, лідокаїну та опіоїдні гелі або пластирі. Вони здатні забезпечувати локальне полегшення симптомів, однак їхній ефект тимчасовий, а також підвищуються ризики місцевих побічних реакцій [25]. Як було зазначено на нараді Національного інституту раку з планування клінічних випробувань у 2019 р., симптоматичне лікування ХІПН є пріоритетним напрямом, що потребує активного розгляду і призначення найбільш доказових молекул [27].
Згідно з рекомендаціями ASCO, дулоксетин є єдиним фармакологічним препаратом, рекомендованим для лікування болю при ХІПН [28]. Ефективність дулоксетину у лікуванні пацієнтів із ХІПН підтвержена у клінічних дослідженнях. Його навіть вважають єдиним засобом із достовірними доказами та підтримкою в міжнародних рекомендаціях. Дулоксетин реалізує аналгетичний ефект завдяки інгібуванню зворотного захоплення серотоніну і норадреналіну – ключових медіаторів низхідних антиноцицептивних шляхів, що призводить до підвищення їх концентрації в синаптичній щілині та зниження передачі больових імпульсів. Його дія має як центральний, так і периферичний характер: препарат активує префронтальні ділянки кори головного мозку (дорсолатеральну, вентролатеральну префронтальну кору та передню поясну звивину), модулюючи когнітивне сприйняття болю, а також впливає на спинальні механізми ноцицепції. Крім того, дулоксетин пригнічує нейрональну збудливість, зокрема через блокаду потенціалзалежних натрієвих каналів (Nav1.7), подібно до місцевих анестетиків, що зумовлює його антиноцицептивний та антигіпералгезивний ефекти. Клінічні випробування підтверджують, що лікування дулоксетином зменшує біль, оніміння і поколювання, які відчувають пацієнти з ХІПН. Окрім ASCO, Європейське товариство медичної онкології (ESMO) також рекомендує його як варіант лікування ХІПН [25, 26]. Дулоксетин ефективно блокує передачу ноцицептивних імпульсів до нейронів задніх рогів спинного мозку. У багатоцентровому, рандомізованому подвійному сліпому плацебоконтрольованому перехресному дослідженні продемонстровано ефективність дулоксетину у пацієнтів, які отримували хімієтерапію на основі препаратів платини або таксанів. У групі дулоксетину фіксувалося більш виражене зниження середнього рівня болю порівняно з плацебо – 1,06 [95% ДІ 0,72-1,40] проти 0,34 [95% ДІ 0,01-0,66]; p = 0,003). Подібні результати було отримано і в інших дослідженнях [23, 29]. Також дулоксетин має більш виражений аналгетичний ефект порівняно з венлафаксином [30]. Крім того, у пацієнток із раком молочної залози дулоксетин продемонстрував додаткові клінічні переваги, зокрема зниження частоти і вираженості припливів, а також зменшення м’язово-скелетного болю, асоційованого із застосуванням інгібіторів ароматази на ранніх стадіях захворювання. З огляду на такий широкий спектр терапевтичних ефектів включно з гормонпозитивними формами, дулоксетин можна розглядати як важливий інструмент паліативної медицини. Безпеку препарату у 2024 р. підтвердила Національна онкологічна мережа США (NCCN) [30]. Перше рандомізоване контрольоване дослідження, де порівнювали дулоксетин із плацебо для лікування симптомів ХІПН, продемонструвало більш виражене зниження середнього рівня болю в групі дулоксетину вже через п’ять тижнів терапії. Після цього ефективність дулоксетину була підтверджена щонайменше у чотирьох додаткових аналогічних дослідженнях. Систематичний огляд 2025 р., що стосувався аналізу ефективності 15 препаратів для лікування індукованої хімієтерапією полінейропатії, підтвердив дулоксетин як результативний і добре переносимий варіант [31, 32]. На фармацевтичному ринку України дулоксетин представлений, зокрема, препаратом Дулоксин® (ТОВ «Фарма Старт», група компаній Acino). Його випускають у стандартних дозуваннях – 30 мг та 60 мг, що дає змогу індивідуалізувати терапію залежно від стану пацієнта. Дулоксин® характеризується прогнозованим профілем ефективності та безпеки, а отже відповідає сучасним клінічним рекомендаціям щодо лікування нейропатичного болю. Завдяки подвійному механізму дії препарат впливає і на центральні, і на периферичні ланки больового синдрому. Зручний режим дозування сприяє підвищенню прихильності пацієнтів до лікування.
Клінічний портрет пацієнтів із ХІПН: диференційований підхід
Лікування ХІПН є паліативним, оскільки нема етіологічного лікування, деякі з пацієнтів не можуть отримати достатньо знеболення на фоні прийому одного препарату першої лінії, мають протипоказання до застосування інгібіторів зворотного захоплення серотоніну або проявляють зниження терапевтичної відповіді на препарат. Особливу категорію щодо обмежень призначення антидепресантів становлять пацієнти похилого віку і коморбідні хворі через ризик взаємодії ліків. З огляду на це було досліджено інші препарати для лікування нейропатичного болю, які могли показати тотожну ефективність. Вагомий результат отримано під час прийому прегабаліну [31, 33]. Прегабалін – представник групи габапентиноїдів, структурний аналог γ-аміномасляної кислоти (ГАМК), яку активно застосовують для лікування нейропатичного болю. Після перорального прийому він селективно зв’язується з α2δ-субодиницею потенціалзалежних кальцієвих каналів у пресинаптичних нейронах. Це призводить до зменшення надходження кальцію в нейрони та пригнічення вивільнення збуджувальних нейромедіаторів (зокрема глутамату), що знижує передачу больових імпульсів. Крім того, прегабалін модулює ГАМК-ергічну систему, підвищуючи рівень інгібіторних нейромедіаторів у центральній нервовій системі. Препарат характеризується високою біодоступністю (≥ 90%), швидким всмоктуванням (досягнення максимальної концентрації через 0,5-1,5 години) та передбачуваним фармакокінетичним профілем. В Україні прегабалін представлений, зокрема, препаратом Неогабін (ТОВ «Фарма Старт», група компаній Acino). Препарат випускають у дозуванні 75 мг, що дає змогу поступово титрувати терапію залежно від індивідуальної переносимості та тяжкості симптомів полінейропатії на фоні хімієтерапії. Неогабін модулює активність кальцієвих каналів у нейронах, зменшуючи надмірне вивільнення нейротрансмітерів і знижуючи передачу больових сигналів у центральній та периферичній нервовій системі. Завдяки цьому він ефективний у контролі нейропатичного болю. Прогнозований профіль безпеки та ефективності відповідає сучасним клінічним рекомендаціям, а можливість титрації, починаючи з найнижчих доз, попереджає поліпрагмазію, особливо у пацієнтіві з ризиками міжлікарських взаємодій.
Згідно з результами досліджень, прегабалін забезпечує швидше й ефективніше полегшення болю порівняно з габапентином. Щодо даних про довгострокову безпеку застосування прегабаліну, спостерігалася добра переносимість із клінічно значущим ефектом. Як серед пацієнтів, що реагують на лікування, так і серед резистентних, результати показали низькі показники припинення лікування з хорошим профілем безпеки в діапазоні дозування 150-600 мг [33]. Прегабалін продемонстрував клінічно значущу ефективність у зменшенні вираженості ХІПН, зокрема асоційованої з оксаліплатином. Найбільш виражений терапевтичний ефект спостерігався під час застосування дози 150 мг тричі на добу, однак істотного полегшення симптомів вже досягали завдяки нижчим дозам (50 мг тричі на добу), що свідчить про можливість гнучкого підбору терапії. Важливим клінічним результатом було зниження ступеня нейропатії: у пацієнтів не реєструвалися випадки тяжкої (III ступеня) нейропатії, а в більшості спостерігалося зменшення симптоматики на 1-2 ступені. Це підтверджує потенціал прегабаліну як засобу, що не лише полегшує симптоми, але й впливає на тяжкість перебігу ХІПН [34]. Важливо, що прегабалін ефективно зменшує прояви нейропатичного болю у пацієнтів з онкологічними захворюваннями, зокрема полінейропатією, індукованою і хімієтерапією, і променевою терапією. У рандомізованому, подвійному сліпому плацебоконтрольованому дослідженні за участі пацієнтів із раком голови та шиї, яким була призначена променева терапія, прегабалін значно зменшив інтенсивність болю і невропатичні симптоми порівняно з плацебо під час та після променевої терапії (p < 0,001). Крім того, групі прегабаліну потрібно було менше рятувальних анальгетиків, що свідчить про кращий контроль болю [35]. У реальних клінічних умовах прегабалін не лише ефективно знижує інтенсивність нейропатичного болю та пов’язані з ним порушення сну, але й покращує психоемоційний стан і знижує тривогу. У межах багатоцентрового дослідження прегабалін застосовувався протягом 8 тижнів у терапевтичних дозах 150-600 мг/добу у пацієнтів із нейропатичним болем центрального або периферичного походження. У 668 пацієнтів, включених до аналізу, спостерігали значне зниження середніх показників болю і порушення сну на 4,16 та 4,02 бала відповідно (p < 0,0001). Відміна лікування через недостатню ефективність стосувалася лише 0,7% пацієнтів, що підтверджує високий показник профілю безпеки [36].
Отже, на основі зіставлення ефектів дулоксетину як типового антидепресанту і прегабаліну як представника групи габапентиноїдів можна виокремити диференційований підхід до лікування ХІПН, що передбачає індивідуалізацію терапії залежно від клінічних особливостей пацієнта (рис.).
Рисунок. Алгоритм вибору фармакотерапії при ХІПН: диференційований підхід з урахуванням клінічних симптомів, тяжкості стану та індивідуальних потреб пацієнта
До першої клінічної групи належать пацієнти з вираженим хронічним нейропатичним болем, яким доцільно застосовувати дулоксетин (Дулоксин®). Особливо це стосується пацієнтів із супутньою депресивною симптоматикою, астенією та емоційним виснаженням, що часто супроводжують онкологічні захворювання. У таких випадках дулоксетин забезпечує подвійний ефект – аналгетичний та антидепресивний. Водночас препарат є оптимальним для пацієнтів без значних порушень сну. До другої клінічної групи належать пацієнти, у яких нейропатичний біль поєднується з вираженим безсонням або тривожністю. У такому разі доцільно застосовувати прегабалін (Неогабін). Додатковою перевагою є його сприятливий фармакокінетичний профіль. Зокрема, прегабалін не метаболізується через систему цитохрому Р450, що мінімізує ризик взаємодії ліків. Це має особливе значення для пацієнтів, які отримують поліхімієтерапію [31].
Отже, ХІПН є поширеним ускладненням в онкологічних пацієнтів, а диференційований вибір терапії дає змогу підвищити ефективність лікування і знизити ступінь неврологічного дефіциту. Дулоксетин та прегабалін мають підтверджену доказову ефективність у лікуванні полінейропатії, спричиненої хімієтерапією, завдяки зменшенню інтенсивності болю і покращенню якості життя пацієнтів.
Підготувала Катерина Пашинська
UA-NEOG-PUB-042026-160
Тематичний номер «Онкологія. Гематологія. Хімієтерапія» № 2 (102) 2026 р.
