1 червня, 2026
Потенціал біосимілярів у лікуванні колоректального раку: фокус на бевацизумабі
Колоректальний рак (КРР) посідає друге місце серед причин онкологічної смертності у світі, водночас більшість летальних випадків зумовлена метастатичним перебігом захворювання. Бевацизумаб – гуманізоване моноклональне антитіло проти судинного ендотеліального фактора росту (VEGF) – схвалений Управлінням із санітарного нагляду за якістю харчових продуктів і лікарських засобів США (FDA) у 2004 р. для лікування метастатичного КРР (мКРР), що є основою стандартної терапії першої лінії в комбінації з цитотоксичними режимами. Незважаючи на доведену ефективність, доступність препарату досі обмежена через його високу вартість, відсутність страхового відшкодування та затримки постачання. Впровадження біосимілярів, біологічних препаратів, максимально подібних до оригінального продукту, які виробляють після закінчення терміну дії патенту, створює умови для зниження витрат на лікування і розширення доступу до терапії.
КРР належить до найпоширеніших злоякісних новоутворень, що посідає третє місце за частотою діагностики та друге – серед причин онкологічної смертності у всьому світі: на його частку припадає 8,5% усіх пов’язаних із пухлинами смертей [1]. Метастази розвиваються у 50-60% хворих, а п’ятирічна виживаність при мКРР не перевищує 15%, хоча за останні два десятиліття цей показник подвоївся завдяки впровадженню таргетних препаратів, зокрема бевацизумабу, в комбінації із цитотоксичною хімієтерапією [2-8]. Висока вартість біологічних препаратів і дефіцит на ринку онкологічних ліків суттєво обмежують доступ до лікування, тоді як розвиток ринку біосимілярів після закінчення патентного захисту позначається на підвищенні його доступності.
У 1971 р. Джуда Фолкман визначив ангіогенез як необхідний крок у рості та метастазуванні солідних пухлин, а виділення VEGF-A у 1989 р. суттєво розширило розуміння цього процесу [9-11]. Білки родини VEGF (VEGF-A, -B, -C, -D і PlGF) зв’язуються з VEGFR на ендотеліальних клітинах, запускаючи димеризацію рецептора та активацію каскадів RAS/RAF/PI3K/AKT зі стимуляцією ангіогенезу [2, 12, 13]. Підвищені рівні VEGF асоційовані з метастазуванням і несприятливим прогнозом, зокрема у пацієнтів із метастазами в печінку та КРР із залученням лімфатичних вузлів; інгібування цього шляху може також чинити прямий цитотоксичний ефект [14-17].
Бевацизумаб і його роль у лікуванні мКРР
Бевацизумаб – гуманізоване рекомбінантне моноклональне антитіло IgG1 проти VEGF-A, що зв’язує розчинний VEGF-A через Fab-ділянку, блокуючи його взаємодію з рецепторами VEGFR‑1 і VEGFR‑2 на ендотеліальних клітинах. Це призводить до регресії пухлинної васкуляризації та пригнічення неоангіогенезу; нормалізація судинного мікрооточення пухлини додатково покращує проникнення цитотоксичних хімієпрепаратів [18-21]. FDA 26 лютого 2004 р. схвалило бевацизумаб для лікування КРР – на сьогодні він залишається єдиним антиангіогенним препаратом, затвердженим як терапія першої лінії мКРР [18, 23].
У 1990-х рр. додавання лейковорину й оксаліплатину до тогочасного стандарту – режиму 5-фторурацилу (5-FU) – дало змогу підвищити медіану загальної виживаності (ЗВ) хворих на мКРР до 19,5 місяця [23, 24]. Подальший розвиток таргетної терапії суттєво покращив результати лікування.
Клінічна ефективність бевацизумабу переконливо підтверджена у низці рандомізованих досліджень. У ключовому дослідженні Hurwitz H. et al. комбінація бевацизумабу з іринотеканом, фторурацилом і лейковорином забезпечила медіану ЗВ 20,3 місяця проти 15,6 місяця у групі плацебо, виживаність без прогресування (ВБП) – 10,6 проти 6,2 місяця, частоту об’єктивної відповіді (ЧОВ) – 44,8% проти 34,8% [25]. Додавання бевацизумабу до режиму FOLFIRI у систематичному огляді 29 досліджень (n = 3502) дало медіану ВБП 10,8 місяця і медіану ЗВ 23,7 місяця [26]. Дослідження BRiTE і ARIES підтвердили, що продовження терапії бевацизумабом після прогресування на першій лінії терапії асоційоване з покращенням ЗВ [27, 28].
Обмеження доступу до бевацизумабу та фармакоекономіка біосимілярів
Виробництво біологічних препаратів, зокрема моноклональних антитіл, – це складний технологічний процес із використанням генетично модифікованих клітинних ліній, тому вони значно дорожчі від малих молекул. Висока вартість, відсутність страхового відшкодування та високі витрати з власної кишені обмежують доступ пацієнтів до терапії [29]. Ринок онкологічних препаратів стикається з дефіцитом, спричиненим виробничими затримками й обмеженою доступністю компонентів, і ця ситуація ще більше загострилася під час пандемії COVID‑19 [30]. Глобальні витрати на онкологічні та паліативні засоби сягнули 193 млрд доларів США у 2022 р., а аналітики компанії IQVIA прогнозують їхнє зростання до 377 млрд доларів до 2027 р. Насамперед це стосується моноклональних антитіл, на які припадає близько 35% глобальних онкологічних витрат [31]. Бевацизумаб входить до переліку 20 найдорожчих онкологічних препаратів у США; з лютого 2021-го по лютий 2022 р. обсяг його продажів становив 2,6 млрд доларів, з яких 1,6 млрд доларів (61,5%) припало на біосиміляри [31, 32].
Концепція біосимілярів: визначення та регуляторні засади
Термін «біосиміляр» вперше з’явився в Євросоюзі в 2006 р. для позначення біологічних препаратів, які розробляють як копії оригінальних біологіків після закінчення строку їхніх патентів [33, 34]. Регуляторні органи запропонували власні визначення цього поняття, що загалом відображають єдиний принцип: біосиміляр є продуктом, подібним до референтного препарату за якістю, безпекою та ефективністю [35].
Принципово важливо розмежовувати біосиміляри та генерики – ці категорії різняться і структурно, і з регуляторного погляду. Оригінальні біологічні препарати, зокрема бевацизумаб, мають складну молекулярну структуру, пов’язану з посттрансляційними модифікаціями і протеолізом регуляторних субодиниць, тому виготовлення їхньої ідентичної копії неможливе [36, 37]. Біосиміляр використовує той самий механізм дії і має аналогічні показання до застосування, що й референтний біологік; він також не відрізняється від нього за шляхом уведення, дозуванням та формою випуску [36]. Згідно з регуляторними вимогами, допускається екстраполяція на інші схвалені показання під наглядом регуляторних органів.
Підтвердження біосимілярності та принцип екстраполяції
Підтвердження біосимілярності здійснюють поетапно: завдяки аналітичним дослідженням оцінюють амінокислотну послідовність, структуру вищого порядку, посттрансляційні модифікації та біологічну активність; для моноклональних антитіл додатково перевіряють Fab- і Fc-функції [38-41]. ФК-подібність встановлюють на здорових добровольцях, і це є передумовою для проведення щонайменше одного порівняльного клінічного дослідження ефективності, безпеки та імуногенності [39, 42]. Реєстрація у США відбувається за скороченою ліцензійною процедурою BPCI Act 2009 – виробник подає до FDA заявку BLA з результатами клінічних досліджень і деталями виробництва [39, 43].
Оскільки лише незначна частина біосимілярів бевацизумабу вивчена безпосередньо при мКРР, ключового значення набуває принцип екстраполяції – перенесення даних з одного схваленого показання на інші без окремих рандомізованих досліджень для кожного з них [44]. Наукову правочинність такого підходу для бевацизумабу підкріплює єдиний антиангіогенний механізм дії незалежно від типу пухлини. Водночас лише 12% онкологів зазначають, що добре розуміють цю концепцію, тож існує реальна потреба в освітніх заходах у цій сфері [45, 46].
Біосиміляри бевацизумабу, схвалені FDA для лікування мКРР
ABP215 (бевацизумаб-awwb)
У 2017 р. бевацизумаб-awwb (ABP215; Amgen) став першим біосиміляром бевацизумабу, схваленим FDA. Функціональна та структурна подібність до референтного бевацизумабу підтверджена in vitro на клітинах ендотелію пупкової вени людини (HUVEC) і за результатами дослідження ELISA для зв’язування з VEGF-A [47]. У реєстраційному дослідженні III фази (642 пацієнти з НДРЛ) ЧОВ становила 39% проти 41,7%, профіль безпеки та імуногенність були порівнянними між групами [48]. Екстраполяція цих даних на показання мКРР є науково обґрунтованою.
PF‑06439535 (бевацизумаб-bvzr)
Бевацизумаб-bvzr (PF‑06439535; Pfizer, препарат Зірабев) – другий за хронологією схвалений FDA біосиміляр бевацизумабу. Дослідження in vitro на HUVEC та інших клітинних лініях підтвердили функціональну подібність препарату до референтного бевацизумабу [49, 50]. Біохімічний аналіз, проведений Peraza М. et al., встановив ідентичну амінокислотну послідовність, схожі посттрансляційні модифікації та аналогічні хімічні властивості, зокрема гетерогенність заряду [50]. Фармакокінетика PF‑06439535, оцінена на цинамолгових мавпах, також виявилася подібною до референтного бевацизумабу.
Ключовим клінічним дослідженням стало багатонаціональне подвійне сліпе рандомізоване паралельне дослідження III фази за участі 719 пацієнтів зі стадіями IIIb, IV або рецидивним метастатичним НДРЛ [51]. Обидва препарати застосовувались у комбінації з паклітакселом і карбоплатином як терапія першої лінії. ЧОВ на 19-му тижні, підтверджена на 25-му, становила 45,3% у групі PF‑06439535 (препарат Зірабев) і 44,6% у групі референтного бевацизумабу – різниця клінічно незначуща. Статистично значущих відмінностей у ВБП та ЗВ між групами не виявлено. Небажані явища 3-го ступеня і вище в обох групах включали артеріальну гіпертензію, нейтропенію та анемію; профілі імуногенності та безпеки були порівнянними [51].
CT-P16 (бевацизумаб-adcd)
Бевацизумаб-adcd (CT-P16; Celltrion Healthcare) отримав схвалення FDA у квітні 2022 р. ФК-еквівалентність до референтного бевацизумабу підтверджена у дослідженні I фази на здорових добровольцях (n = 144), а у подвійному сліпому дослідженні III фази (689 пацієнтів із НДРЛ) ЧОВ становила 42,40% проти 42,07% відповідно – без клінічно значущих відмінностей у ВБП, ЗВ та профілі безпеки [52, 53]. Ці дані є підставою для екстраполяції FDA показань CT-P16 на мКРР
Отже, КРР залишається однією з найпоширеніших причин онкологічної смертності у світі, а поява метастазів найчастіше є безпосередньою причиною загибелі хворих. Бевацизумаб і таргетна терапія загалом відіграли значну роль у покращенні клінічних результатів при мКРР. Впровадження біосимілярів бевацизумабу (зокрема препарату Зірабев) як нового класу терапевтичних агентів створює перспективи для розширення доступу до дорогої терапії (таблиця), пом’якшення дефіциту препаратів і зниження витрат системи охорони здоров’я.
|
Таблиця. Показання та режими застосування бевацизумабу (Зірабев)* |
|||
|
Показання у дорослих пацієнтів |
Поєднання |
Дозування |
|
|
Метастатичний колоректальний рак |
З хімієтерапією на основі фторпіримідину |
5 мг/кг або 10 мг/кг кожні 2 тижні ЧИ 7,5 мг/кг або 15 мг/кг 1 раз на 3 тижні |
|
|
Нерезектабельний, розповсюджений, метастатичний чи рецидивний неплоскоклітинний недрібноклітинний рак легені (НДРЛ) |
Хімієтерапія на основі препаратів платини в першій лінії лікування |
7,5 мг/кг або 15 мг/кг кожні 3 тижні |
|
|
Нерезектабельний, розповсюджений, метастатичний чи рецидивний неплоскоклітинний недрібноклітинний рак легені з активуючими мутаціями EGFR |
З ерлотинібом у першій лінії лікування |
15 мг/кг кожні 3 тижні |
|
|
Метастатичний рак молочної залози |
|
10 мг/кг кожні 2 тижні АБО 15 мг/кг кожні 3 тижні |
|
|
Розповсюджений та/або метастатичний нирковоклітинний рак |
З інтерфероном альфа2а |
10 мг/кг кожні 2 тижні |
|
|
Персистувальний, рецидивний або метастатичний рак шийки матки |
Із паклітакселом і цисплатином або паклітакселом і топотеканом |
15 мг/кг кожні 3 тижні |
|
|
Епітеліальний рак яєчників, маткових труб або первинний рак очеревини |
Перша лінія лікування розповсюдженого раку |
З карбоплатином і паклітакселом |
15 мг/кг кожні 3 тижні |
|
Перший рецидив раку, чутливого до платини |
З карбоплатином і паклітакселом 68 курсів або в комбінації з карбоплатином та гемцитабіном від 610 курсів лікування, далі в монотерапії до прогресування |
15 мг/кг кожні 3 тижні |
|
|
Рецидивний рак, резистентний до лікування препаратами платини |
З одним із таких препаратів: паклітаксел, пегільований ліпосомальний доксорубіцин або топотекан |
|
|
|
* Ознайомтеся з повною інструкцією для застосування препарату Зірабев на сайті pfizerpro.com.ua. |
|||
За матеріалами: Galuia M., Zakaria A., Ahmad S. The potential of biosimilars in the treatment of colorectal cancer: Focus on bevacizumab. In: Nagaraju G.P., Soumya D., Ahmad S. (eds.) Immune Therapy for Pancreatic and Colon Cancers. Elsevier, 2025. Chapter 10, pp. 147-166. https://doi.org/10.1016/B978-0-443-24742-2.00017-4
Підготував Максим Голуб
Надруковано за підтримки Представництва «Пфайзер Експорт Бі. Ві.» в Україні.
Тематичний номер «Онкологія. Гематологія. Хімієтерапія» № 2 (102) 2026 р.
