15 серпня, 2025

Епітеліальна бар’єрна дисфункція у дітей: місце ектоіну в педіатричній практиці

За матеріалами VII конгресу Української академії педіатричних спеціальностей PRIME PEDIATRICS 2025

Медична спільнота вже тривалий час спостерігає тривожну тенденцію зростання хронічних запальних захворювань, особливо серед дитячого населення. Епідеміологічні дослідження засвідчують, що за останні 60 років кількість таких захворювань невпинно збільшується, а з 2000 р. зафіксовано другий епідемічний сплеск алергічних захворювань у дітей. Ця ситуація потребує переосмислення підходів до розуміння патогенезу респіраторних захворювань та пошуку нових терапевтичних стратегій. В межах VII конгресу Української академії педіатричних спеціальностей PRIME PEDIATRICS 2025 доктор медичних наук, головний науковий співробітник відділення захворювань органів дихання та респіраторних алергозів у дітей ДУ «Всеукраїнський центр материнства та дитинства НАМН України» Тетяна Рудольфівна Уманець представила сучасні підходи до корекції дисфункції епітеліального бар’єра у дітей із респіраторними захворюваннями.

Сучасний стиль життя суттєво позначається на дитячому організмі. Негативний вплив довкілля, споживання генетично модифікованої їжі, забруднення повітря, води та ґрунту нанопластиком формують агресивне середовище, яке безпосередньо впливає на здоров’я дітей. Особливу увагу привертає той факт, що діти, які зростають в умовах такого навантаження, демонструють підвищену схильність до розвитку респіраторних захворювань різної етіології.

У цьому контексті особливого значення набуває нова парадигма в патогенезі бронхолегеневих захворювань – теорія бар’єрної дисфункції. Ця концепція дає змогу по-новому поглянути на механізми розвитку респіраторних захворювань у дітей та відкриває перспективи для розроблення інноваційних підходів до їхнього лікування і профілактики.

Молекулярні основи епітеліальної бар’єрної функції

Респіраторний епітелій виконує три фундаментальні функції, які забезпечують захист організму від зовнішніх загроз. По-перше, він створює фізичний бар’єр, який перешкоджає проникненню патогенних агентів у глибші структури дихальних шляхів. По-друге, забезпечує вроджений імунний захист, активуючи відповідні механізми під час зустрічі з потенційними загрозами. По-третє, підтримує мукоциліарну функцію, яка є ключовою для ефективного очищення дихальних шляхів.

Підтримку фізичного та хімічного епітеліального бар’єра забезпечує складний механізм мукоциліарного кліренсу. Цей процес включає координовану секрецію слизу, транспорт натрію, хлору і води, а також ритмічне биття війкового епітелію. Кожен із цих компонентів відіграє критично важливу роль у забезпеченні ефективного очищення дихальних шляхів від патогенних агентів та забруднювальних речовин.

Особливо важливим складником фізичного бар’єра є щільність міжклітинних з’єднань. Епітеліальні клітини формують надійний бар’єр завдяки складній системі взаємодії різних типів клітинних контактів. Щільні контакти, адгезивні контакти та десмосоми працюють синергічно, забезпечуючи цілісність епітеліального шару.

Комплекс щільних контактів має особливо складну структуру, яка включає білки клаудини, оклюдини, молекули адгезії та основні цитоплазматичні білки, серед яких різні зонуліни. Ці молекули забезпечують герметичність міжклітинного простору, перешкоджаючи неконтрольованому проникненню речовин через епітеліальний бар’єр [1].

Адгезивні контакти розташовуються під щільними контактами і включають структурні протеїни, такі як кадгерин і актин. Ці структури забезпечують механічну міцність епітеліального шару та його здатність протистояти фізичним навантаженням.

Для десмосом характерна симетрична структура, що включає дві сусідні плазматичні мембрани. Ці структури відіграють вирішальну роль у становленні та підтриманні стабільності клітинних контактів, забезпечуючи цілісність епітеліального бар’єра навіть в умовах механічного стресу [2].

Патогенез бар’єрної дисфункції та її наслідки

Механізми порушення епітеліальної бар’єрної функції є багатофакторними та включають і генетичні, і епігенетичні компоненти [3]. Генетична схильність може визначати базовий рівень функціональності бар’єрних механізмів, тоді як епігенетичні фактори модулюють експресію генів, відповідальних за підтримку цілісності епітелію.

Негативний вплив екзогенних факторів відіграє провідну роль у розвитку бар’єрної дисфункції. Полютанти, різноманітні патогени й алергени створюють постійний стрес для епітеліальних клітин. Ця постійна агресія призводить до підвищеної проникливості респіраторного епітелію, що надалі ініціює каскад запальних реакцій.

Особливої уваги заслуговують сучасні форми забруднення, зокрема вейпінг, або електронні сигарети. Ці пристрої вивільняють випарений нікотин та ароматизатори, які містять численні токсичні речовини, здатні пошкоджувати епітеліальний бар’єр. Навіть виник специфічний синдром, пов’язаний із застосуванням електронних сигарет, що засвідчує серйозність цієї проблеми для дитячого здоров’я.

! Порушення епітеліального бар’єра ініціює зачароване коло патологічних процесів. Коли порушується нормальний мікробіом, створюються умови для колонізації опортуністичних патогенів.

При пошкодженій бар’єрній функції епітелію ці мікроорганізми можуть транслокуватися в субепітеліальну ділянку, що призводить до формування імунної відповіді та розвитку епітеліального запалення.

Для цього процесу властиве формування запалення і на поверхні епітелію, і під ним. Важливо розуміти, що епітеліальні клітини дихальних шляхів можуть активуватися за двома різними фенотипами запальної відповіді.

Перший тип імунної відповіді епітеліальних клітин виникає у відповідь на вірусні інфекції, індукуючи противірусну і прозапальну реакцію. Цей механізм є адаптивним, він спрямований на швидке усунення вірусних патогенів із дихальних шляхів.

Активація епітеліальних клітин другого типу призводить до розвитку Th2-відповіді, яка є характерною для алергічного запалення. За цього типу активації епітеліальні клітини продукують так звані аларміни – інтерлейкін‑25, інтерлейкін‑33 та тимічний стромальний лімфопоетин. Ці молекули активують ефекторні клітини включно із вродженими лімфоїдними клітинами другого типу, які продукують Th2-цитокіни [2].

Каскад Th2-асоційованих цитокінів залучає різноманітні ефекторні клітини в дихальні шляхи включно із дендритними клітинами, що підтримує хронічний запальний процес. Цей механізм особливо важливий для розуміння патогенезу алергічних захворювань у дітей.

Окремої уваги потребують алергени із протеолітичними властивостями. Найбільш вивченими є кліщі домашнього пилу, які можуть безпосередньо розщеплювати епітеліальні з’єднання або діяти на різні рецептори розпізнавання. Активація цих рецепторів може викликати делокацію з’єднувальних білків, що безпосередньо впливає на бар’єрну функцію епітелію [4].

Механізми дії бактерій і вірусів на епітеліальний бар’єр також добре задокументовані. Часті респіраторні інфекції у дітей поглиблюють епітеліальну дисфункцію, створюючи передумови для розвитку хронічних запальних процесів [3]. Ультраструктурні дослідження на тонких зрізах демонструють наявність дистрофічних змін у цитоплазмі клітин бронхіального епітелію у дітей, які страждають на повторні рецидивні бронхіти.

Роль мікробіому в підтриманні епітеліального бар’єра є критично важливою. Нормальна мікробіота не тільки підтримує імунну рівновагу, але й безпосередньо сприяє збереженню цілісності епітеліального бар’єра. Порушення мікробіому призводить до каскаду патологічних змін, які можуть мати довготривалі наслідки для здоров’я дитини.

! Теорія бар’єрної дисфункції охоплює широкий спектр захворювань, що виходять за межі респіраторного тракту. Вона пояснює патогенез захворювань шлунково-кишкового тракту, шкірних хвороб і навіть нейропсихіатричних порушень. Серед респіраторних захворювань, які розглядаються в контексті епітеліальної бар’єрної теорії, найбільш вивченими є бронхіальна астма, алергічний риніт, хронічний риносинусит, ларингіт та фарингіт.

При бронхіальній астмі чітко доведено порушення епітеліального бар’єра, і це захворювання розглядається як класичний приклад епітеліальної бар’єрної дисфункції [4]. Епітелій при атопічній бронхіальній астмі піддається впливу алергенів, що призводить до порушення адгезивних і щільних контактів. Це супроводжується втратою війкового епітелію, метаплазією війкового епітелію, гіперсекрецією слизу та подальшим ремоделюванням дихальних шляхів.

Особливо важливим аспектом є те, що при бронхіальній астмі, на відміну від рецидивних бронхітів, значно страждає механізм відновлення респіраторного епітелію. Це було доведено при дослідженні експресії антигену проліферативної активності (PCNA), що вказує на порушення регенераторних процесів у дихальних шляхах.

Терапевтичні підходи та роль ектоіну

Сучасна екологічна ситуація обумовлює необхідність пошуку нових ефективних лікарських засобів, які можуть використовуватися як доповнення до наявних регламентованих схем лікування. Іноді такі засоби можуть навіть стати альтернативою традиційним підходам для окремих груп пацієнтів.

Відновлення, захист і зміцнення слизового епітелію дихальних шляхів стає перспективним підходом під час лікування респіраторних захворювань включно із тими, що мають алергічну етіологію. Цей напрямок надає нові можливості для розроблення патогенетично обґрунтованих методів терапії.

Молекула Ectoin^® становить особливий інтерес у цьому контексті. Ectoin^® продукується мікроорганізмами під впливом негативних факторів навколишнього середовища, таких як підвищена температура, сухість та інші стресові умови. Ця молекула є представником класу екстремофільних сполук, які забезпечують виживання організмів в екстремальних умовах.

Механізм дії Ectoin^® полягає в стабілізації клітинних мембран і структуруванні молекул води. Ectoin^® створює своєрідний гідрокомплекс, який покриває клітини респіраторного епітелію, захищаючи їх від руйнівних факторів. Цей захисний ефект посилює безпосередньо бар’єрну функцію респіраторного епітелію.

! Важливим аспектом дії Ectoin^® є зменшення взаємодії алергенів та інших патогенів із клітинною мембраною. Це обмежує активацію каскаду запальних реакцій і може значно зменшити вираженість клінічних симптомів у дітей із респіраторними захворюваннями.

Доказова база ефективності Ectoin^® постійно зростає. Останній системний огляд Casale M. et al. (2019), який включав захворювання верхніх дихальних шляхів, показав багатонадійні результати. Дослідження охоплювало алергічний риніт, гострий риносинусит, передній сухий риніт, гострий фарингіт і ларингіт. Згідно з результатами, завдяки своїм зволожувальним і протизапальним властивостям місцеве застосування Ectoin^® може відігравати потенційну додаткову роль у лікуванні гострих запальних захворювань верхніх дихальних шляхів. Акцент було зроблено на ефективності при риносинуситі, де спостерігалося покращення і симптоматики, і ендоскопічних даних [5].

Метааналіз Eichel A. et al. (2014), присвячений місцевому застосуванню ектоіну у пацієнтів із алергічним ринокон’юнктивітом, продемонстрував, що ефективність Ectoin^® в монотерапії легкого ступеня алергічного риніту виявилася еквівалентною дії інтраназальних антигістамінних препаратів включно з азеластином, левокабастином, беклометазоном і кромогліцієвою кислотою [6]. Окрім ефективності, ектоін продемонстрував високий ступінь переносимості та комплаєнтності у пацієнтів. Це особливо важливо для педіатричної практики, де переносимість препарату часто є лімітуючим фактором для тривалого лікування.

Відомим представником молекули Ectoin^® від Bitop AG на фармацевтичному ринку України є препарат Ектобріс (ТОВ «Юрія-фарм») – інгаляційний респіраторний цитопротектор. Компанія Bitop AG є єдиним виробником сертифікованого ектоіну, який відповідає усім вимогам ISO 13485. Ектобріс виготовляють в Європі на виробничих потужностях, що мають сертифікат GMP. Препарат показаний при перших ознаках респіраторних захворювань або алергічного запалення. Його використання в межах симптоматичного лікування дає змогу захистити епітеліальні клітини від подальшого пошкодження внаслідок запального процесу. Особливо перспективним є застосування Ectoin^® на етапах регенерації, насамперед серед дітей, які часто хворіють або мають хронічні запальні захворювання. У цих випадках Ectoin^® може сприяти відновленню нормальної структури та функції епітеліального бар’єра.

Схема застосування препарату Ектобріс (Ectoin^®) при алергічному риніті включає застосування 1-2 контейнерів 2 рази на добу. За результатами 14 клінічних досліджень, препарат можна застосовувати тривалий час, зокрема безперервно до 4 тижнів. Для підвищення ефективності терапії рекомендовано розпочинати застосування ектоіну завчасно, за 10 днів до очікуваної експозиції алергенів, що дає змогу створити надійний захисний бар’єр до початку алергічного сезону [7].

Препарат може використовуватися і в монотерапії при легких та помірних симптомах алергічного риніту, і в комбінації з антигістамінними препаратами або інтраназальними глюкокортикостероїдами. При комбінованій терапії ектоін прискорює настання симптоматичного поліпшення на кілька днів порівняно з монотерапією стандартними препаратами [7]. Оскільки Ectoin^® – це природна речовина, вона не має протипоказань для використання у дітей різного віку. Інгаляційне застосування за допомогою небулайзера забезпечує ефективну доставку активної речовини безпосередньо до місця дії.

Отже, захист і зміцнення слизового бар’єра дихальних шляхів стає перспективним підходом до лікування респіраторних захворювань, зокрема алергічної етіології. Ектобріс – інноваційний, безпечний природний засіб в лікуванні запальних захворювань респіраторного тракту, який демонтрує ефективність, хорошу переносимість і зручність у застосуванні. Його поява на українському ринку суттєво розширює можливості нефармакологічної підтримки пацієнтів із захворюваннями органів дихання.

Література

Hellings P.W., Steelant B. Epithelial barriers in allergy and asthma. J Allergy Clin Immunol. 2020 Jun;145(6):1499-1509. doi: 10.1016/j.jaci.2020.04.010.
Lu H.F., Zhou Y.C., Yang L.T. et al. Involvement and repair of epithelial barrier dysfunction in allergic diseases. Front Immunol. 2024 Feb 1;15:1348272. doi: 10.3389/fimmu.2024.1348272.
Sun N., Ogulur I., Mitamura Y. et al. The epithelial barrier theory and its associated diseases. Allergy. 2024 Dec;79(12):3192-3237. doi: 10.1111/all.16318.
Heijink I.H., Kuchibhotla V.N.S., Roffel M.P. et al. Epithelial cell dysfunction, a major driver of asthma development. Allergy. 2020 Aug;75(8):1902-1917. doi: 10.1111/all.14421.
Casale M., Moffa A., Carbone S. et al. Topical Ectoine: A Promising Molecule in the Upper Airways Inflammation-A Systematic Review. Biomed Res Int. 2019 Aug 26;2019:7150942. doi: 10.1155/2019/7150942.
Eichel A., Bilstein A., Werkhauser N., Mosges R. Meta-analysis of the efficacy of ectoine nasal spray in patients with allergic rhinoconjunctivitis. J Allergy (Cairo). 2014;2014:292545. doi: 10.1155/2014/292545.
Bilstein A., Werkhauser N., Rybachuk A., Mosges R. The Effectiveness of the Bacteria Derived Extremolyte Ectoine for the Treatment of Allergic Rhinitis. Biomed Res Int. 2021 Jun 1;2021:5562623. doi: 10.1155/2021/5562623.

Підготував Максим Голуб

Тематичний номер «Педіатрія» № 3 (79) 2025 р.