31 грудня, 2020
Аутозапальні захворювання у практиці педіатра
Імунна система є однією з базових та основних систем людського організму і забезпечує його життєдіяльність та захист від найрізноманітніших збудників та захворювань. Але трапляються випадки, коли ця система дає збій і стає агресивною до тканин власного організму. До групи такої патології належать аутозапальні захворювання (АЗ) – вроджені хвороби, які виникають внаслідок моногенних мутацій. 24 вересня 2020 року Всеукраїнська асоціація дитячої імунології провела вебінар, присвячений АЗ, у якому взяли участь провідні українські та закордонні фахівці. Захід став надзвичайно корисним для педіатрів, сімейних лікарів, інфекціоністів, імунологів, ревматологів та анестезіологів.
Модератором заходу був доцент кафедри дитячих інфекційних хвороб Національної медичної академії післядипломної освіти імені П.Л. Шупика, кандидат медичних наук Юрій Степанович Степановський, який розпочав його вступною доповіддю про загальну інформацію стосовно АЗ:
– АЗ є грубим порушенням імунної регуляції, що характеризується системними запальними реакціями. Вони виникають без будь-яких видимих причин та спричиняються генетичними мутаціями з ураженням вродженого (неспецифічного) імунітету. Одним з перших проявів є синдром періодичної лихоманки – 3 та більше епізодів підвищення температури тіла неявного ґенезу з мінімальним інтервалом у 7 днів за 6-місячний період. Деякі АЗ можуть поєднувати в собі прояви первинного імунодефіциту чи аутоімунних захворювань, але останні спричинені порушеннями набутого імунітету. Також АЗ часто мають прояви, схожі на сепсис та онкогематологічну патологію. Через різноманітність клінічних проявів на практиці з ними можуть зустрічатися хірурги, ортопеди, ревматологи, неврологи, офтальмологи, дерматологи, неврологи, інфекціоністи, терапевти, педіатри, гематологи та ін.
Вперше АЗ були описані у 1997 р. через відкриття мутації в гені MEFV, що спричиняє сімейну середземноморську лихоманку. З того часу відкрито вже 44 гени, які відповідають за розвиток АЗ. Вони можуть мати найрізноманітніші клінічні прояви. Але запідозрити цю хворобу необхідно, коли у ранньому віці відбувається дебют хронічної патології з системною запальною реакцією без видимих причин. Також характерними є повторні епізоди лихоманки з лабораторними ознаками системного запалення з наявністю «світлих проміжків» між нападами, привет серозит, синовіїт, увеїт, нейтрофільний дерматоз, інфільтрація тканин нейтрофілами/моноцитами, відсутність реакції на антибактеріальне лікування та слабка відповідь на прийом глюкокортикостероїдів (за виключенням синдрому Маршала).
Діагностика АЗ ускладнюється не лише через різноманітність клінічних проявів, але й через невелику кількість доступних специфічних діагностичних тестів.
Дитячий кардіоревматолог, заслужений лікар України, член міжнародної організації ревматологів PRINTO Таміла Василівна Козіна представила доповідь про сімейну середземноморську лихоманку:
– Термін «сімейна середземноморська лихоманка» має ряд синонімів: періодична хвороба, вірменська хвороба, періодичний перитоніт, синдром Реймана, хвороба Сігала – Маму. Ця патологія викликана аутосомно-рецесивною мутацією гена, який кодує білок модуляції запальної реакції у нейтрофілах. Найчастіше страждають люди, що походять з басейну Середземного моря. Захворювання є пожиттєвим і в більшості випадків призводить до розвитку амілоїдозу та хронічної ниркової недостатності. Діагноз може бути встановлений клінічно, але сьогодні підтверджувати його лабораторно дозволяє генетичне обстеження.
У 80% випадків захворювання дебютує до 20 років. Характерними ознаками сімейної середземноморської лихоманки є епізоди підвищення температури тіла до 40 °С і вище тривалістю 12-72 год. Інтервали між нападами складають від 3-4 тижнів до 6 місяців, також можливі спонтанні ремісії. Характерним явищем є полісерозит, асептичний перитоніт, плеврит, перикардит, артрит колінного чи надп’ятково-гомілкового суглоба зі значним випотом. У хворих також зустрічається бешихоподібний висип на гомілках та стопах, біль у м’язах, неврологічна симптоматика (головний біль, світлобоязнь, сльозотеча, порушення сну, шум у голові та вухах), серозний менінгіт, набряк та болючість калитки у чоловіків.
В аналізах крові на піку лихоманки спостерігається нейтрофільний лейкоцитоз, підвищення рівня С-реактивного білка (СРБ), швидкості осідання еритроцитів (ШОЕ), феритину. Проте між нападами клінічні аналізи можуть бути в нормі. Лікування включає в себе щоденний пожиттєвий прийом колхіцину, який захищає від нападів та попереджає розвиток амілоїдозу. У деяких випадках терапія може бути доповнена антагоністами до рецепторів інтерлейкіну-1, канакінумабом.
Клінічний випадок
Дівчинка 5 років поступила до лікарні зі скаргами на підвищення температури тіла до 39 °С та гострий біль у животі. Госпіталізована до хірургічного відділення. Під час знаходження у лікарні розвинулися ознаки серозного менінгіту, який був підтверджений лабораторно. Через 2 дні від початку прийому антибіотиків стан нормалізувався. При додатковому обстеженні виявлено артрит надп’ятково-гомілкового суглоба. Аналіз крові показав підвищення ШОЕ до 50 мм/год, а також СРБ ++++. З діагнозом ревматизм дівчинка переведена до педіатричного відділення, а за тиждень виписана у задовільному стані.
Такі прояви у пацієнтки спостерігалися не вперше. Мама дитини є вірменкою. На основі клінічних даних та беручи до уваги походження матері, лікарі запідозрили сімейну середземноморську лихоманку та направили дитину на подальше генетичне обстеження, яке підтвердило діагноз. Дівчинці призначили прийом колхіцину пожиттєво. Після цього напади в неї припинилися.
Отже, сімейна середземноморська лихоманка є доволі поширеною хворобою, яка може мати тяжкі наслідки через несвоєчасну діагностику та призначення лікування. Водночас завдяки лікуванню колхіцином можна досягти контролю над перебігом хвороби та запобігти розвитку ускладень.
Професор кафедри клінічної імунології та алергології Львівського національного медичного університету ім. Данила Галицького, доктор медичних наук Ярина Євгенівна Бойко розповіла про синдром TRAPS:
– TNF-Receptor-Assocoated Periodic syndrome (TRAPS) – періодичний синдром, асоційований з мутацією гену рецептора фактора некрозу пухлин TNF. Це захворювання має аутосомно-домінантний тип успадкування та найчастіше проявляється в етнічних групах ірландців та шотландців.
Для клінічної картини TRAPS характерні епізоди лихоманки тривалістю 1-3 тижні з нерегулярними інтервалами (1-2 епізоди на рік або щомісяця). Найчастіше маніфестує в дитячому віці, але трапляються випадки і серед дорослих. Може проявлятися у вигляді мігруючого еритематозного болючого висипу на тулубі та кінцівках, болю в животі, болючого кон’юнктивіту та периорбітального набряку, артриту великих суглобів, моноцитарного фасціїту. TRAPS найбільше серед інших АЗ нагадує клініку системного ювенільного ідіопатичного артриту.
В Україні вже зареєстровано чимало випадків TRAPS.
Клінічний випадок
Хлопчик 2012 р. н. Звернення з приводу періодичної лихоманки, болю в животі, підвищення ШОЕ та СРБ за результатами аналізів. Тривалість нападів становила від 6-8 днів до 3 тижнів. Симптоми турбують із 3 років. Раніше отримував антибактеріальну терапію, яка виявилася неефективною. Під час одного з нападів була виконана апендектомія. Протягом декількох років після маніфестації захворювання було зроблено: загальний та біохімічний аналіз крові, КТ-скринінг усього тіла, кістково-мозкова пункцію, колоноскопію, визначення рівнів IgD, аналіз маркерів ревматологічних захворювань. Результати досліджень не продемонстрували якихось відхилень, які б пояснювали таку клінічну картину. Тільки після генетичного обстеження була виявлена мутація в гені, який відповідає за розвиток TRAPS. Після цього пацієнт почав отримувати біологічну терапію етанерцептом, що значно зменшило кількість нападів, а у випадку виникнення останніх додавали глюкокортикостероїди, що також покращувало стан дитини.
Для лікування можна використовувати інгібітори інтерлейкіну-1, проте в Україні вони практично недоступні для пацієнтів. Таким чином, усі хворі з періодичною гарячкою неясного походження мають бути обстежені на наявність вроджених АЗ, для того щоб якомога швидше діагностувати патологію та розпочати раціональне лікування.
Завідувач відділення педіатрії у Hadassah Herbew University Hospital (Єрусалим, Ізраїль), професор Яків Беркун розкрив тему «Від грузинського вузликового поліартеріїту до дефіциту аденозиндемінідази-2».
Клінічний випадок
Дівчинка віком 2 місяці поступила у лікарню з приводу високої температури та неспокою, які з’явилися після вакцинації. Аналіз крові показав лейкоцитоз (50×109/л), тромбоцитоз (1,5×106/л). Згодом до скарг додалася ішемія пальців. Після цього у пацієнтки запідозрили васкуліт. Було розпочато лікування з використанням пульс-терапії системними глюкокортикостероїдами (метилпреднізолоном). Стан дитини спочатку покращився, але через декілька місяців знову погіршився – розвинувся некроз пальців, судоми та кома. Під час КТ головного мозку було виявлено внутрішньомозковий крововилив. Після проведення ангіографії було виявлено васкуліт сонних артерій та артерій черевної порожнини. У віці 9 місяців дитина померла без встановленого діагнозу.
Протягом нетривалого періоду зі схожими клінічними, лабораторними та інструментальними ознаками васкуліту звернулися ще кілька дітей з цієї родини. Лікарі зрозуміли, що мають справу з новим генетичним захворюванням. Після аналізу всіх схожих клінічних випадків було встановлено, що всі хворі належали до етнічної групи грузинських євреїв, але їх сім’ї не були пов’язані одна з одною, більше того – вони емігрували з різних куточків Грузії. Сімейна структура захворювання відповідала аутосомно-рецесивному типу успадкування. Після проведення генетичних тестів у 2011 році була знайдена гомозиготна мутація, яка спершу носила назву CECR1, у гені, що кодує аденозиндемінідазу-2. Після тестування 250 здорових представників грузинських євреїв виявилося, що 1 із 10 був носієм такої мутації. Водночас при перевірці 8 000 людей інших етнічних груп не було виявлено жодної такої мутації. Це захворювання згодом отримало назву дефіцит аденозиндемінідази-2 – Deficiency of Adenosine Deaminase 2 (DADA2).
При подальшому аналізі різних клінічних випадків було встановлено, що практично в усіх пацієнтів із DADA2 є шкірні прояви у вигляді livedo reticularis, екзантеми, пурпури, виразок, які при проведенні біопсії мають зміни, схожі до вузликового поліартеріїту. При вісцеральному васкуліті спостерігається ураження ниркових артерій із розвитком артеріальної гіпертензії. Також для цього захворювання характерні біль у животі, втрата маси тіла, утворення виразок на слизовій кишечнику, які можуть призводити до перфорації та розвитку перитоніту. У половини пацієнтів із DADA2 є неврологічні прояви – периферична нейропатія, а у третини – ураження центральної нервової системи з розвитком інсультів, внутрішньомозкових кровотеч. До загальних симптомів належать: підвищення температури тіла, міалгія, артралгія. Загалом клінічна картина дуже нагадує вузликовий поліартеріїт. Летальність становить 18,8%.
Лікування включає застосування системних кортикостероїдів, у тяжких випадках – азатіоприну, метотрексату, циклофосфаміду. Також додатково може знадобитися застосування аспірину, ілопросту, імуноглобулінів. У деяких пацієнтів добре зарекомендував себе інфліксімаб. Проте найефективнішою сьогодні є стратегія медикаментозного блокування фактора некрозу пухлин α із застосуванням блокаторів TNF.
Таким чином, DADA2 – це перший моногенний васкуліт, що має велику кількість фенотипових проявів. Це не таке вже й рідкісне захворювання, яке потребує вчасної діагностики та лікування, адже має високий ризик розвитку серйозних ускладнень та летальності.
АЗ – вроджені хвороби, що зустрічаються досить часто та спричинені генними мутаціями. Одні з них перебігають легко, інші – тяжче. Вони можуть маскуватися під безліч інших хвороб, а пацієнти з АЗ можуть роками отримувати некоректне лікування, що негативно впливає на їх прогноз. Водночас генетичні обстеження, які з кожним роком стають більш доступнішими, допомагають швидше встановити правильний діагноз. Саме тому ознайомлення лікарів різних спеціальностей із симптомами, перебігом, діагностикою та лікуванням АЗ є надзвичайно важливим, адже вони можуть зустрітися у практиці майже кожного медика.
Підготувала Роксоляна Денисюк
Тематичний номер «Педіатрія» № 5 (56) 2020 р.
