24 червня, 2021

Нові можливості лікування шизофренії: від гострого психозу до соціальної адаптації та професійної інтеграції

Шизофренія – одне з найпоширеніших і тяжких психічних захворювань, що суттєво знижує якість життя пацієнтів, їхніх родичів та опікунів. Згідно з даними Всесвітньої організації охорони здоров’я, у світі близько 20 млн людей страждають на шизофренію. Ранній дебют, прогредієнтний перебіг та стійкі психічні порушення при шизофренії призводять до ранньої інвалідизації хворих, втрати працездатності та соціальної адаптації. В осіб із шизофренією ризик смерті, зокрема внаслідок самогубства, у 2‑3 рази вищий, ніж у загальній популяції. Водночас ефективне, безперервне та своєчасне лікування шизофренії асоційоване з суттєвим поліпшенням якості життя та виживаності хворих. Актуальним аспектам терапії шизофренії з точки зору доказової медицини та новітніх спостережень був присвячений вебінар із міжнародною участю «Нові горизонти в лікуванні шизофренії», який відбувся 20 квітня 2021 р. Пропонуємо до вашої уваги огляд доповідей, що прозвучали в межах заходу.

Нові горизонти в терапії шизофренії

Із доповіддю «Нові горизонти в лікуванні шизофренії» виступив один із найчастіше цитованих науковців у галузі світової психіатрії, д. мед. н., професор медицини та молекулярної медицини Медичної школи Доналда та Барбари Цукер у Хофстра/Нортвелл (Нью-Йорк, США), професор кафедри дитячої та підліткової психіатрії медичного університету Шаріте (Берлін, Німеччина) Крістоф У. Коррелл. Він зазначив, що шизофренія – це психічне захворювання, яке характеризується наявністю так званих позитивних (галюцинації, маячення, розлади мислення, збуджуваність, ворожість тощо) та негативних симптомів розладу психіки (зниження емоційного сприйняття та реагування, алогія, ангедонія, відсутність мотивації, асоціальність тощо). Також при шизофренії можуть спостерігатися рухові порушення (моторна затримка, дискінезії, скутість, проблеми з координацією), афективні симптоми (депресія, тривожність, суїцидальність) та розлади когнітивної сфери (уваги, пам’яті, швидкості обробки інформації та ін.).

Згідно з даними J.A. Solomon et al. (2012), шизофренія є одним із найтяжчих інвалідизувальних захворювань, що за своїм тягарем перевищує онкопатологію, інсульти, втрату обох рук або ніг. Такий високий тягар шизофренії пов’язаний з її дебютом у молодому працездатному віці та ураженням ключової якості людини – здорової психіки.

Здавна лікування шизофренії було спрямоване переважно на усунення позитивних симптомів. Проте шизофренія – захворювання з різнобічним ураженням психіки. Доповідач підкреслив, що терапія повинна принаймні не погіршувати негативних симптомів. Останнє часто має місце за надмірного блокування дофаміну при інтенсивній седації пацієнта, що спостерігається при застосуванні антипсихотичних препаратів першого покоління. Це, своєю чергою, може спричинити появу вторинних негативних симптомів та когнітивних порушень.

В осіб із шизофренією протягом перших п’яти років після діагностування захворювання часто розвиваються депресія та суїцидальні думки. Депресія може знижувати якість життя пацієнтів навіть більше, ніж залишкові позитивні чи негативні симптоми шизофренії. Саме тому важливо, щоб антипсихотичний препарат, який застосовують при лікуванні даного захворювання, чинив антидепресивну дію та коригував не лише позитивні, але й негативні симптоми шизофренії.

Цілі та виклики у лікуванні шизофренії

Нині наявні п’ять антипсихотиків з антидепресивною дією, що схвалені для лікування монополярної та біполярної депресій: кветіапін, арипіпразол, брекспіпразол, карипразин та луразидон.

За останні 60 років відбувся зсув у цілях лікування шизофренії. До 1950-х рр. вони зводилися до введення пацієнтів у стан інсулінової коми та застосування електросудомної терапії (ЕСТ). У 1950-х рр. були розроблені перші антипсихотичні засоби – препарати першого покоління, які впливали на позитивні симптоми шизофренії, проте через надмірне блокування дофаміну характеризувалися виразними побічними ефектами. З появою у 1990-х рр. антипсихотиків другого покоління з’явилася можливість поліпшити профіль безпеки та зменшити побічні прояви терапії, не викликаючи розвиток вторинних негативних симптомів та когнітивної дисфункції. Водночас перші представники антипсихотиків другого покоління відрізнялися кардіометаболічними несприятливими явищами, що також обмежувало їх застосування. Новітні антипсихотичні препарати другого покоління є безпечнішими щодо впливу на серцево-судинну систему та повинні використовуватися першочергово.

Професор зазначив, що, починаючи з 2000-х рр., цілі терапії шизофренії були розширені від простого подолання позитивних симптомів до поліпшення якості життя та функціональності хворих, сприяння їхній тривалій ремісії. Важливим аспектом лікування є розуміння впливу антипсихотиків у різні періоди захворювання. Так, пацієнти з дебютом шизофренії, тобто першим її загостренням, зазвичай добре відповідають на антипсихотичне лікування, проте є більш чутливими до пов’язаних із ним побічних ефектів. Отже, препарати, які отримує хворий за першого епізоду загострення шизофренії, мають бути не лише ефективними, але й добре переноситися – не погіршувати якість життя та функціонування.

Після першого епізоду загострення та лікування у пацієнтів із шизофренією настає стадія ремісії, проте вже через шість місяців вона має місце лише у 44% випадків. Кінцевою ж метою терапії шизофренії є не просто досягнення ремісії, а збереження функціональності, здатності до самообслуговування, адекватної соціальної взаємодії та симптоматичної стабільності, що може бути визначено як свого роду «одужання». Згідно з даними M. Carbon et al. (2014), стану «одужання» протягом перших двох років захворювання досягають лише 13,5% пацієнтів. Значну роль у цьому відіграє припинення хворими лікування через виникнення побічних ефектів. Це призводить до рецидиву шизофренії, що супроводжується розвитком вторинної резистентності до антипсихотиків.

Таким чином, при веденні пацієнтів із шизофренією ключове значення має підбір не лише ефективного, але й добре переносимого препарату, що дозволяє досягти безперервної терапії та запобігти рецидиву психозу. В таблиці наведені клінічні предиктори несприятливих наслідків тривалого перебігу шизофренії у разі першого епізоду.

Важливо якомога раніше розпочати лікування шизофренії, оскільки чим довшою є тривалість психозу, тим гіршим буде результат терапії. Також слід уважно контролювати ефективність антипсихотиків – якщо через два тижні приймання ефекту не відзначено, необхідна заміна препарату.

Згідно з даними J. Tiihonen et al. (2018), навіть на тлі безперервного антипсихотичного лікування протягом трьох років близько 7% пацієнтів із шизофренією вчиняють самогубство. Проте у групі хворих, які рано припиняють терапію, рівень смертності є втричі вищим. Навіть якщо пацієнти регулярно прийматимуть антипсихотики протягом одного року і після цього відмовляться від терапії, впродовж наступних двох років ризик самогубства у них буде таким самим, як в осіб, які не отримували лікування взагалі.

Ведення пацієнтів із першим епізодом психозу

Згідно з даними метааналізу J.P. Zhang et al. (2013), при лікуванні пацієнтів із першим епізодом психозу ефективність застосування антипсихотиків першого та другого поколінь щодо усунення позитивних симптомів шизофренії була зіставною. Крім того, антипсихотики другого покоління без такого виразного впливу на дофамінову систему чинили сприятливіший вплив щодо запобігання вторинним негативним симптомам, депресії та когнітивній дисфункції. Серед пацієнтів, які приймали антипсихотики першого покоління, частота припинення лікування перевищувала таку в групі хворих на препаратах другого покоління. Багато випадків відмови від терапії були пов’язані з її неефективністю – ризик відсутності відповіді з-поміж пацієнтів, які отримували препарат першого покоління, був на 30% вищим, ніж у групі антипсихотиків другого покоління.

Доповідач представив результати дослідження Y. Zhu et al. (2017), згідно з якими галоперидол є субоптимальним засобом для лікування пацієнтів із першим епізодом шизофренії; при цьому не було виявлено значної відмінності щодо ефективності порівняно з антипсихотиками другого покоління. При виборі терапії у гострому періоді слід передусім зважати на можливі побічні явища – препарати другого покоління мають значно кращий профіль безпеки, ніж першого покоління.

У мережевому метааналізі ефективності антипсихотиків M. Huhn et al. (2019) порівнювали дані щодо 32 антипсихотиків для лікування гострого епізоду в дорослих осіб із мультиепізодичною шизофренією. Результати показали, що існують деякі відмінності в ефективності різних антипсихотиків, проте ця різниця є ступінчастою, а не дискретною, тобто не є статистично значущою. Більш помітні відмінності стосовно профілів безпеки різних антипсихотичних засобів.

Серед лікарів-психіатрів загальнопоширеною є думка, що арипіпразол може спричиняти акатизію, тоді як оланзапін характеризується виразнішим седативним ефектом. Проте дослідження щодо порівняння ефективності цих двох препаратів в пацієнтів із гострим епізодом не виявило значущої різниці щодо зменшення збудження при їх застосуванні (Kinon et al., 2008). Також не спостерігалося суттєвої різниці за показниками шкали оцінки неспокою/седації (OASS), шкали загального клінічного враження (CGI) та короткої психіатричної шкали (BPRS) на тлі лікування арипіпразолом та оланзапіном. З чим же пов’язана така невідповідність результатів рандомізованого випробування та клінічного досвіду спеціалістів-практиків?

К.У. Коррелл підкреслив, що арипіпразол ніколи не слід застосовувати як монотерапію за гострого епізоду, а лише в комбінації з бензодіазепінами (що й було зроблено в дослідженні). Раннє використання арипіпразолу в пацієнтів із шизофренією асоційоване зі сприятливішими наслідками у довготривалій перспективі, проте протягом перших 5‑7 днів лікування має супроводжуватися седативною терапією бензодіазепінами.

Підтримувальна терапія

Підтримувальне лікування пацієнтів із шизофренією спрямоване на запобігання рецидиву захворювання. Множинні рецидиви й подальші загострення шизофренії пов’язані з розвитком довгострокових симптомів та інвалідизації, зростанням ризику суїциду, зменшенням відповіді на лікування, прогресувальною деградацією структур головного мозку, залученням більших ресурсів охорони здоров’я та збільшенням тягаря для родини й доглядальників.

T. Kishimoto et al. (2013) порівняли ефективність антипсихотиків першого та другого поколінь щодо запобігання рецидиву при шизофренії. Згідно з отриманими результатами, ризик розвитку рецидиву при застосуванні препаратів першого покоління є на 20% нижчим, ніж другого покоління. Також слід розглядати доцільність призначення ін’єкційних антипсихотиків тривалої дії (ІАТД), що використовують у межах підтримувального лікування пацієнтів із шизофренією. Згідно з даними дослідження S. Leucht et al. (2012), застосування ІАТД забезпечувало переваги порівняно з пероральними антипсихотиками. Крім того, A. Schreiner et al. (2015) виявили, що у пацієнтів на терапії ІАТД період до рецидиву був значно тривалішим, ніж у тих, хто приймав пероральні антипсихотики. Наприкінці 24-місячної фази лікування на тлі ІАТД 52 хворих (14,8%) відповідали критеріям рецидиву, тоді як у групі пероральних антипсихотиків – 76 (20,9%). Ці результати демонструють, що застосування ІПТД асоційоване зі зниженням відносного ризику рецидиву на 29,4% при терапії ІАТД порівняно з пероральними антипсихотиками. Таким чином, ІАТД є стандартом підтримувального лікування шизофренії.

Одним із найчастіше застосовуваних у світовій психофармакології антипсихотиків пролонгованої дії є арипіпразол. Обґрунтуванням для призначення арипіпразолу як препарату вибору для підтримувального лікування пацієнтів із шизофренією є місячний інтервал між ін’єкціями та відносно сприятливий профіль безпеки. Так, за результатами дослідження L. Hanssens et al. (2008) щодо поліпшення якості життя хворих, які приймають арипіпразол, та осіб на лікуванні класичними антипсихотиками (як-то оланзапін, кветіапін, рисперидон), арипіпразол продемонстрував суттєві переваги.

Згідно з експертним консенсусом щодо лікування гострого психотичного епізоду при шизофренії, рисперидон та арипіпразол є препаратами першої лінії, оланзапін та кветіапін – другої лінії, клозапін та антипсихотики другого покоління – третьої лінії.

Професор представив результати рандомізованого дослідження щодо порівняння ефективності 5‑30 мг/добу арипіпразолу та 1‑6 мг/добу рисперидону для невідкладного лікування пацієнтів із першим епізодом шизофренії (Delbert et al., 2015). Результати 12-тижневого спостереження за учасниками (102 у групі арипіпразолу та 96 – рисперидону) із першим епізодом шизофренії та антипсихотичним лікуванням тривалістю до двох тижнів в анамнезі були такими:

Не спостерігалося відмінностей між арипіпразолом та рисперидоном щодо усунення позитивних симптомів, часу досягнення відповіді на лікування, збільшення маси тіла.
Ефективність рисперидону була вищою щодо усунення акатизії, але лише на початку дослідження (перші шість тижнів).
Ефективність арипіпразолу була вищою щодо негативних симптомів (абулії, апатії), пригніченого настрою (чинив антидепресивну дію), рівнів загального холестерину, ліпопротеїнів низької щільності, глюкози натще та пролактину (препарат асоціювався з менш виразними метаболічними порушеннями).

Слід зазначити, що безумовною перевагою арипіпразолу є можливість його перорального застосування при гострому епізоді шизофренії з подальшим переходом на пролонговану ін’єкційну форму для підтримувального лікування.

Резистентність до терапії

Однією зі значних проблем менеджменту осіб із шизофренією є резистентність до лікування, тобто брак відповіді на терапію протягом 12 тижнів при застосуванні ≥2 антипсихотичних препаратів. Для початкового лікування не слід застосовувати клозапін, адже він чинить багато побічних ефектів, особливо щодо метаболізму глюкози та ліпідів. Водночас клозапін можна застосовувати у резистентних до терапії пацієнтів. Проте важливо переконатися, що резистентність до лікування є істинною, а не являє собою наслідок поганого комплаєнсу.

Антипсихотична поліфармація в лікуванні шизофренії

Однією з найпоширеніших стратегій лікування шизофренії є сумісне застосування двох антипсихотиків. Лектор представив результати метааналізу досліджень різних типів, де вивчали ефективність комбінованої терапії шизофренії (Galling et al., 2017). У відкритих клінічних випробуваннях використання кількох антипсихотиків зазвичай асоціювалося з хорошою відповіддю на лікування, тоді як у сліпих рандомізованих контрольованих дослідженнях такої кореляції у більшості випадків не відзначалося. Проте як у відкритих, так і сліпих дослідженнях було продемонстровано ефективність застосування комбінації арипіпразолу з іншими антагоністами дофамінових рецепторів для корекції негативних симптомів шизофренії. Імовірно, така ефективність пов’язана з частковим агонізмом цих препаратів та антидепресивною здатністю арипіпразолу.

Згідно з результатами J. Tihonen et al. (2019), найнижча частота госпіталізації спостерігалася при сумісному застосуванні арипіпразолу та клозапіну. Для інших комбінацій (клозапін + арипіпразол, клозапін + рисперидон, клозапін + оланзапін) не було продемонстровано таких позитивних результатів.

Переносимість лікування та якість життя пацієнтів із шизофренією

Метою лікування шизофренії є не лише зменшення проявів розладу психіки, але й поліпшення функціонування, якості життя та суб’єктивного благополуччя пацієнта. За даними M. Angermeyer et al. (1999), на думку родичів хворих, на якість життя осіб із шизофренією чинять негативний ефект такі фактори, як седація, збільшення маси тіла та тривога, меншою мірою – паркінсонізм, антихолінергічні ефекти, гостра дистонія, безсоння, гіперсалівація, акатизія та статева дисфункція. Водночас зі слів самих пацієнтів найбільшою мірою на якість життя впливають підвищення ваги, розлади сну (сонливість/безсоння), труднощі з концентрацією уваги, погіршення пам’яті та дезорганізація мислення (Mclntyre et al., 2009).

Отже, не слід починати лікування з одночасного застосування двох антипсихотиків, оскільки їх сумарні побічні дії можуть суттєво знижувати якість життя пацієнтів із шизофренією. Також не варто ініціювати терапію з антипсихотичних препаратів першого покоління.

Із використанням антидофамінергічних препаратів пов’язані такі несприятливі ефекти, як екстрапірамідні симптоми, акатизія та гіперпролактинемія. Згідно з даними M. Huhn et al. (2019), найвиразніші побічні явища виникають на тлі лікування антипсихотиками першого покоління, як-то рисперидон, сертиндол, паліперидон тощо. Частковим агоністам D₂-рецепторів притаманне найкраще співвідношення вигоди/ризику щодо впливу на збільшення маси тіла та седативної дії. З точки зору впливу на подовження інтервалу QTc на електрокардіограмі (реполяризація серця), найбезпечнішими є луразидон, арипіпразол, брекспіпразол, карипразин та паліперидон.

Побічні ефекти антипсихотиків, що можуть спричиняти неприхильність до лікування, інколи взаємно обтяжують один одного. Так, підвищення ваги асоційоване з розвитком метаболічного синдрому, тоді як метаболічний синдром та його компоненти серцево-судинного фактора ризику – із когнітивною дисфункцією при шизофренії (Hagi еt al., 2021).

Згідно з результатами дослідження H. Taipale et al. (2018), при порівнянні груп пацієнтів із шизофренією, які приймали антипсихотики та не отримували терапії взагалі, найвищий рівень смертності спостерігався серед тих, хто не лікувався. Друге місце за летальністю посіли хворі, які застосовували антипсихотики першого покоління. Найкраща ж виживаність мала місце при застосуванні антипсихотиків другого покоління (як пероральних, так і пролонгованих ін’єкційних форм).

Отже, антипсихотичний препарат, який призначають для лікування шизофренії, повинен бути ефективним та безпечним з точки зору впливу не лише на психічне здоров’я, але й фізичне благополуччя.

На сучасному фармцевтичному ринку України арипіпразол представлений препаратом у пероральній формі Мінтегра (ПрАТ «Фармацевтична фірма «Дарниця»), що доступний у дозуваннях 10, 15 і 30 мг. Терапевтичну дію арипіпразолу в складі лікарського засобу Мінтегра доведено в процесі клінічного дослідження біоеквівалентності. Як представник антипсихотиків другого покоління Мінтегра має один із найкращих профілів безпеки, що є виключно важливим для ефективного та беперервного лікування пацієнта з шизофренією. Ключовою перевагою арипіпразолу, що є діючою речовиною Мінтегри, є його вплив не лише на позитивну, але й негативну симптоматику, що сприяє соціальній адаптації, реабілітації, відновленню функціонування та якості життя хворого, а також потенційні антидепресивні властивості. З огляду на зазначені переваги, сприятливий профіль безпеки, економічну доступність та доведену біоеквівалентність, Мінтегра може вважатися одним із препаратів вибору для терапії осіб із шизофренією.

Наприкінці доповіді професор К.У. Коррелл підсумував свій виступ у вигляді таких висновків:

Раннє втручання та коротша тривалість психозу при шизофренії асоційовані з кращими результатами.
Комплексне лікування є ефективнішим, ніж виключно фармакотерапія.
Правильний початок терапії важливий для подальшого контролю захворювання.
Підтримувальне антипсихотичне лікування є ключовою ланкою успішного ведення осіб із шизофренією.
Ефективність і переносимість антипсихотиків мають бути максимально збалансовані.
Резистентність до лікування необхідно підтверджувати, визначати та корегувати на основі науково доведених даних.
Лікування на основі оцінки стану, прецизійної медицини (що базується на індивідуальному підході до пацієнта) та новітніх даних поліпшує загальні результати.

Висновки

Таким чином, на сьогодні мета терапії шизофренії полягає не лише в купіруванні гострого психозу й усуненні позитивних симптомів захворювання, але й соціальній реабілітації та поліпшенні якості життя хворих. Важливим аспектом лікування є поєднання психофармакології та психотерапії. Важливо, аби препарат, який застосовують для лікування шизофренії, був не лише дієвим із точки зору купірування психозу, але й впливав на негативні симптоми, чинив антидепресивний ефект та мав хороший профіль безпеки. Добра переносимість психофармакологічного засобу є головною запорукою його безперервного приймання, що асоційовано з найкращими результатами терапії.

На сьогодні одним із найдієвіших препаратів зі сприятливим профілем безпеки є арипіпразол. Ефективність і безпеку арипіпразолу підтверджено у межах численних клінічних досліджень та тривалим досвідом застосування у багатьох пацієнтів. На сучасному фармринку України арипіпразол представлений препаратом Мінтегра. Доведена біоеквівалентність, економічна доступність і висока якість цього лікарського засобу, а також позитивний вплив на соціальну адаптацію та професійну інтеграцію роблять його одним із варіантів вибору при менеджменті осіб із шизофренією.

Підготувала Анастасія Козловська

Тематичний номер «Неврологія, Психіатрія, Психотерапія» № 2 (57) 2021 р.

Номер: Тематичний номер «Неврологія, Психіатрія, Психотерапія» № 2 (57) 2021 р.