20 травня, 2021
Кортикостероидная терапия COVID‑19-ассоциированной пневмонии
Разъяснения к пониманию современных протоколов
История развития клинической медицины характеризуется длительной борьбой конкурирующих гипотез. Особенно активна борьба в период, когда не проведены рандомизированные клинические исследования (РКИ). Тогда главная опора гипотетических взглядов – конкуренция мнений, порой диаметрально противоположных и острых. В то же время нет никакого сомнения, что каждая гипотеза может быть продвинута в результате РКИ и аналитической работы ученых, готовых ее принять, отстаивать и внедрять. В результате на этапе своего становления практические рекомендации трансформируются в законченную форму благодаря метаанализу.
Все эти сложности не обошли стороной и СOVID‑19. В период пандемии практические рекомендации по применению препаратов находятся еще на различных этапах своей доказательности, а образовательный и организационный уровень медицинского сообщества позволяет применять их на основании одной лишь профессиональной интуиции. И чего греха таить, такие действия в авантаже отечественной практической деятельности более всего близки к стилю грубого эмпирического мышления. Это в полной мере касается системных кортикостероидов (СКС), использование которых при COVID‑19 противоречиво, назначаемые дозы далеки от протокольных, а осложнения налицо (гипокортицизм, острая стероидная миопатия, гипергликемия, сепсис и др.). Словом, мы в значительной степени бредем в темноте при ковидном процессе. Более того, мы всё еще не можем полноценно лечить различные вирусные инфекции.
Ключевые слова: коронавирус, COVID‑19, SARS-CoV, MERS-CoV, кортикостероиды, кортикостероидная терапия, пневмония, исследования, протоколы, дексаметазон, преднизолон, гидрокортизон, оксигенация
Известно, что СКС на вирусы влияют не напрямую, а через противовоспалительные и иммунодепрессивные механизмы, чтобы минимизировать ущерб, наносимый многим органам и системам. Противовоспалительная активность СКС объясняется подавлением провоспалительных генов посредством передачи сигнала стероидными рецепторами. СКС подавляют передачу сигналов ядерного транскрипционного фактора-κB (NF-κB) и дополнительно ингибируют транскрипцию и трансляцию воспалительных факторов.
Таким образом, противовоспалительный механизм является основой для использования СКС при различных заболеваниях, включая бактериальную или вирусную пневмонию [1].
СКС уже использовались во время вспышек коронавируса тяжелого острого респираторного синдрома (SARS-CoV) и коронавируса ближневосточного респираторного синдрома (MERS-CoV), хотя доказательства пользы не были четко установлены и полны противоречивых выводов [2, 3].
Применение СКС во время пандемии COVID‑19 основано на генетической гомологии возбудителя с коронавирусами SARS и MERS, то есть на сопоставимости их частей, обусловленной общностью происхождения. Хотя они не идентичны, необходимость стандартизированного лечения заставляет врачей всего мира использовать СКС в качестве дополнения к различным методам лечения.
В целом СКС могут модулировать опосредованное воспалением острое повреждение легких и тем самым снижать прогрессирование дыхательной недостаточности и риск смерти.
В начале пандемии COVID‑19 рекомендации в отношении СКС были неоднозначными. В рекомендациях кампании Surviving Sepsis Campaign для COVID‑19, опубликованных в марте 2020 года, содержится слабая рекомендация по использованию СКС у пациентов с COVID‑19 и острым респираторным дистресс-синдромом (ОРДС), которым требуется искусственная вентиляция легких (ИВЛ). Однако при этом было указано, что некоторые члены экспертной группы предпочитают воздержаться от рекомендаций до тех пор, пока доказательства качества не станут более доступными и убедительными. Руководство Американского общества инфекционных заболеваний, опубликованное в апреле 2020 года, также содержит слабые рекомендации по применению СКС, за исключением пациентов с COVID‑19 и ОРДС, проходящих лечение в рамках клинических испытаний [4].
В пресс-релизе от 16 июня 2020 года, где сообщалось о результатах британского исследования RECOVERY, существующий подход к лечению и изучению пациентов с COVID‑19 претерпел серьезные изменения. В этом большом открытом РКИ с участием 6425 пациентов (2104 рандомизированных для получения дексаметазона и 4321 – стандартной терапии) лечение дексаметазоном (6 мг/сут в течение 10 дней) снизило смертность на одну треть у пациентов на ИВЛ (29,3 против 41,4% соответственно; относительный риск (ОР) 0,64 [95% ДИ 0,51-0,81]) и на одну пятую – у больных, получавших дополнительный кислород (23,3 против 26,2% соответственно; ОР 0,82 [95% ДИ 0,72-0,94]), по сравнению с обычным лечением. Однако у пациентов, не получавших респираторной поддержки, пользы отмечено не было (ОР 1,19 [95% ДИ 0,91-1,55]), и нельзя было исключить возможность большего вреда [5].
2 сентября 2020 г. Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) представила временные рекомендации по применению дексаметазона и других СКС для лечения COVID‑19. Документ был разработан группой специалистов ВОЗ, а также международных экспертов и исследователей и основан на фактических данных, полученных в ходе семи клинических испытаний. Он содержит две рекомендации:
- ВОЗ настоятельно рекомендует пероральное или внутримышечное введение СКС (дексаметазона, гидрокортизона или преднизона) для лечения пациентов с тяжелой и критической формами COVID‑19.
- ВОЗ не рекомендует применять СКС у пациентов с нетяжелой формой COVID‑19, кроме случаев, когда пациент уже принимает данный препарат для лечения другого заболевания.
Рекомендованные режим приема и продолжительность курса – 1 раз в сутки на протяжении 7-10 дней. Суточная доза дексаметазона составляла 6 мг, что эквивалентно 160 мг гидрокортизона (то есть по 50 мг каждые 8 ч или по 100 мг каждые 12 ч), 40 мг преднизона, 32 мг метилпреднизолона (8 мг каждые 6 ч). Продолжительность действия и частота приема обусловлены фармакокинетикой СКС, в частности периодом полувыведения. Так, СКС длительного действия является дексаметазон, поскольку период его полувыведения составляет 36-72 ч, что дает возможность применять его 1 раз в сутки [6].
К СКС средней продолжительности действия относятся преднизон и метилпреднизолон, период их полувыведения находится в диапазоне между 12 и 36 ч, что дает возможность применять эти препараты 1 или 2 раза в сутки. СКС короткого действия является гидрокортизон, период полувыведения которого составляет 8-12 ч, что позволяет вводить его в 2-4 приема ежедневно. Гидрокортизон обычно используется для лечения септического шока у пациентов с COVID‑19.
В отличие от других СКС, ранее изучавшихся у пациентов с ОРДС, дексаметазон не обладает минералокортикоидной активностью и, следовательно, оказывает минимальное влияние на баланс натрия и объем жидкости.
В рамках исследования RECOVERY дексаметазон назначался перорально или внутривенно в дозе 6 мг 1 раз в сутки в течение 10 дней. Известно, что по другим показаниям дексаметазон назначается и в более высоких суточных дозах в течение более продолжительного периода времени и при этом считается безопасным препаратом.
Первоначально СКС стали применяться в лечении тяжелого острого респираторного синдрома, вызванного вирусом H5N1 (SARS) в Гонконге в 2002-2003 годах. Однако спланированных контролируемых исследований по изучению их эффективности не проводилось. Поэтому вопрос применения СКС и их влияния на выживаемость и продолжительность госпитализации до сих пор остается нерешенным и поэтому дискутабельным. В то же время у больных, которым назначали СКС, было четко отмечено повышение частоты возникновения осложнений, связанных с суперинфекцией метициллин-резистентного золотистого стафилококка (MRSA) [7].
В США около 50% больных с тяжелым течением гриппа A(H1N1), госпитализированных в отделения интенсивной терапии (ОИТ), получали СКС [8]. Исследований, свидетельствующих об их эффективности, не проводилось, однако, как и в предыдущих публикациях, имеются данные о повышении частоты развития вторичных инфекций.
По мнению экспертов Великобритании, СКС не должны рутинно применяться при лечении вирусных пневмоний, за исключением случаев надпочечниковой недостаточности или тяжелой бронхиальной обструкции по той или иной причине [9]. Тем не менее их назначение в малых дозах можно рассматривать в случае наступления у пациентов септического шока и у больных с подозрением на недостаточность коры надпочечников.
По данным других зарубежных авторов, назначение СКС может быть оправдано на поздних стадиях ОРДС (позже 5-10-го дня). Так, в исследовании G.U. Meduri и соавт. [10] была показана эффективность метилпреднизолона в «стрессовых» дозах (пульс-терапия) у больных в фибропролиферативной фазе ОРДС, что выражалось в уменьшении индекса повреждения легких и полиорганной недостаточности, а также улучшении показателей выживаемости.
Наиболее весомые и достоверные данные эффективности СКС получены в масштабном многоцентровом (25 центров) двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании LaSRS, проведенном группой ARDSnet, с участием 180 пациентов с ОРДС. В группе исследования больные начиная с 7-го дня заболевания получали метилпреднизолон в дозе 2 мг/кг/сут на протяжении 7 дней (с 7-го по 14-й день заболевания) и 1 мг/кг/сут на протяжении последующих 7 дней (с 14-го по 28-й день заболевания). В результате в группе больных, получавших СКС, отмечалось улучшение оксигенации и легочного комплаенса, а также уменьшение количества дней пребывания на ИВЛ. Однако при этом не было продемонстрировано положительного влияния приема СКС на показатели летальности и качество жизни. При более детальном анализе установлено, что у больных, которым терапию начинали с 7-го по 13-й день от начала заболевания, наблюдалась стойкая тенденция к улучшению результатов, а больные, получавшие метилпреднизолон начиная с 14-х суток заболевания, умирали достоверно чаще, чем в группе плацебо [11].
Фактические данные применения СКС для лечения COVID‑19 основаны на работе комиссии по подготовке рекомендательного документа, рассматривающего 2 метаанализа, в которых были объединены результаты 8 РКИ (n=7184). Кроме того, в основу обсуждения комиссии легли опубликованные результаты 2 других метаанализов, объединивших данные о безопасности применения СКС в популяциях пациентов, отличных от изучаемой, но соответствующих ей по важным параметрам. После обобщения фактических данных сделан вывод о том, что прием СКС, по-видимому, приводит к снижению показателя 28-дневной смертности у пациентов с крайне тяжелым течением COVID‑19 (средняя степень убедительности доказательных данных; 7 исследований, 1703 пациента; ОР 0,80; 95% ДИ 0,70-0,91; величина абсолютного эффекта: сокращение количества летальных исходов на 87 случаев на 1 тыс пациентов; 95% ДИ 124-41), а также у пациентов с тяжелым течением заболевания (средняя степень убедительности данных; 1 исследование, 3883 пациента; ОР 0,80; 95% ДИ 0,70-0,92; величина абсолютного эффекта: сокращение количества летальных исходов на 67 случаев на 1 тыс пациентов; 95% ДИ 100-27).
В то же время применение СКС у пациентов с нетяжелым течением COVID‑19 может повышать риск летального исхода (низкая степень убедительности данных; 1 исследование, 1535 пациентов; ОР 1,22; 95% ДИ 0,93-1,61; величина абсолютного эффекта: увеличение смертности на 39 случаев на 1 тыс пациентов; 95% ДИ 12-107). Кроме того, применение СКС, по-видимому, снижает потребность в инвазивной ИВЛ (средняя степень убедительности данных, 2 исследования, 5481 пациент; ОР 0,74; 95%ДИ 0,59-0,93). С другой стороны, на фоне указанного снижения смертности у пациентов с тяжелым течением заболевания вред крайне мал [4].
17 июля 2020 года комиссия рассмотрела фактические материалы, полученные в ходе 8 РКИ (n=7184), в которых сравнивалось применение СКС и стандартное лечение COVID‑19. В самом масштабном из 7 исследований, RECOVERY [6], изучалось влияние применения дексаметазона в дозировке 6 мг/сут на протяжении не более 10 дней у 6425 госпитализированных пациентов в Соединенном Королевстве, а данные о смертности были представлены в разбивке по подгруппам (тяжелое и нетяжелое течение). К моменту рандомизации 16% пациентов получали респираторную поддержку в виде инвазивной вентиляции легких либо находились на экстракорпоральной мембранной оксигенации; 60% находились на оксигенации (с применением неинвазивной вентиляции или без нее); 24% не получали ни одного из этих видов помощи. Данные 7 других менее масштабных исследований охватывали 63 случая пациентов без крайне тяжелого состояния и порядка 700 пациентов, находившихся в крайне тяжелом состоянии. Следует отметить, что в разных исследованиях определение крайне тяжелого течения заболевания отличалось. Набор в последнее исследование проходил до 9 июня 2020 года, и из всех пациентов около четырех пятых находились на инвазивной вентиляции легких; почти 50% были рандомизированы в группу лечения СКС и 50% – в группу, не получавшую СКС. Имели место следующие схемы лечения СКС: метилпреднизолон по 40 мг каждые 12 ч на протяжении 3 дней, затем по 20 мг каждые 12 ч на протяжении 3 дней (GLUCOVID) [12]; дексаметазон в дозе 20 мг ежедневно на протяжении 5 дней, затем в дозе 10 мг ежедневно на протяжении 5 дней (2 исследования, DEXA-COVID, CoDEX) [13]; гидрокортизон в дозе 200 мг ежедневно в течение 4-7 дней, затем в дозе 100 мг ежедневно в течение 2-4 дней, затем в дозе 50 мг ежедневно на протяжении 2-3 дней (1 исследование, CAPE-COVID) [14]; гидрокортизон в дозе 200 мг ежедневно в течение 7 дней (1 исследование, REMAP-CAP) [15]; метилпреднизолон по 40 мг каждые 12 ч в течение 5 дней (1 исследование, Steroids-SARI) [16] [6, 12-16].
Семь исследований проходили в пределах только одной страны (Бразилия, Китай, Дания, Франция, Испания), а исследование REMAP-CAP проводилось в международном масштабе (набор участников осуществлялся в 14 странах Европы, а также в Австралии, Канаде, Новой Зеландии, Саудовской Аравии и Великобритании). Смертность на 28-й день после рандомизации регистрировали во всех исследованиях, за исключением двух, в одном из которых этот показатель зафиксирован на 21-й день, а в другом – на 30-й. В одном из исследований (GLUCOVID, n=63) данные о смертности не были представлены в разбивке по подгруппам, в связи с чем комиссия приняла к рассмотрению только те данные, которые относились к исходам ИВЛ. Результаты еще одного исследования, опубликованные 12 августа 2020 года (MetCOVID), отражают рандомизацию госпитализированных пациентов с подозрением на заражение вирусом SARS-CoV‑2; в эти результаты, в качестве дополнения, были включены опубликованные материалы проспективного метаанализа, так как исследование было зарегистрировано после выполнения поиска в регистрах клинических испытаний. В дополнении было отмечено, что включение этих сведений улучшает согласованность данных и не оказывает существенного влияния на результаты иссследования.
В опубликованных ВОЗ 2 сентября 2020 года рекомендациях для врачей и руководителей органов здравоохранения относительно использования СКС при лечении пациентов с COVID‑19 предлагается назначать СКС больным с тяжелым и крайне тяжелым течением COVID‑19. Пациентам же с более легкой формой COVID‑19 назначать СКС не рекомендуется не только из-за отсутствия пользы такого лечения, но и ввиду повышенного риска осложнений. Лечение должно осуществляться под наблюдением врача. Указанные рекомендации были составлены в сотрудничестве с некоммерческой организацией Magic Evidence Ecosystem Foundation (MAGIC), которая оказывала методическую поддержку по разработке и распространению рекомендаций в отношении использования лекарственных средств для лечения пациентов с COVID‑19.
Работа над рекомендациями началась 22 июня 2020 года после публикации предварительных выводов исследования RECOVERY, касающихся эффективности применения СКС. Для получения дополнительной доказательной базы ВОЗ в партнерстве с учеными, работающими в рамках 7 клинических исследований, посвященных СКС, выполнила метаанализ полученных учеными результатов. Это позволило дополнить данные исследования RECOVERY и собрать информацию, необходимую для подготовки рекомендаций [17].
Многоцентровое рандомизированное контролируемое исследование гидрокортизона в сравнении с плацебо у пациентов с подтвержденным или подозреваемым COVID-19 с острой дыхательной недостаточностью (ОДН), поступивших в ОИТ (проводилось во Франции).
Схема лечения включала непрерывную инфузию гидрокортизона по 200 мг/сут до 7-го дня, с последующим снижением дозы до 100 мг/сут в течение 4 дней, а затем до 50 мг/сут в течение 3 дней. Общая продолжительность лечения составила 14 дней. Пациентов, у которых к 4-му дню отмечалось клиническое улучшение, переводили на более короткий 8-дневный режим. В испытание было включено исходное исследование СКС (CAPE COD), предназначенное для оценки терапии гидрокортизоном у тяжелобольных пациентов с внебольничной пневмонией. Планируемый размер выборки составлял 290 участников, но включено было только 149, поскольку работу досрочно прекратили после публикации результатов исследования RECOVERY.
Интерпретация. По сравнению с плацебо гидрокортизон не снижал неэффективность лечения (определяемой как смерть или постоянная респираторная поддержка) на 21-й день у пациентов ОИТ с COVID‑19 и ОДН. Поскольку исследование было досрочно остановлено, трудно сделать выводы об эффективности и безопасности терапии гидрокортизоном. Начальные дозы гидрокортизона, использованные в исследовании CAPE COVID, были немного выше, чем доза дексаметазона 6 мг, примененная в исследовании RECOVERY. Дозу гидрокортизона подбирали в соответствии с клиническим ответом [18].
Многоцентровое РКИ дексаметазона по сравнению со стандартным лечением у пациентов, поступивших в ОИТ (проводилось в Бразилии).
Исследование, проведенное в 41 ОИТ в Бразилии, оценивало использование дексаметазона внутривенно (по 20 мг/сут в течение 5 дней, затем по 10 мг/сут в течение 5 дней или до выписки из ОИТ) плюс стандартное лечение пациентов с COVID‑19 и ОРДС средней и тяжелой степени тяжести по сравнению с одним только стандартным лечением. В испытание были включены пациенты, получавшие ИВЛ в течение 48 ч после достижения критериев умеренного и тяжелого ОРДС (отношение парциального давления кислорода в артериальной крови к фракции вдыхаемого кислорода [PaO2: FiO2] ≤200 мм рт. ст.
Интерпретация. По сравнению с только стандартным лечением дексаметазон в более высокой дозе, чем в исследовании RECOVERY, плюс стандартная помощь увеличили количество дней жизни без ИВЛ в течение 28 дней наблюдения у пациентов с COVID‑19 от умеренной до тяжелой степени тяжести. При ОРДС дексаметазон не был связан с повышенным риском нежелательных явлений. Более одной трети рандомизированных в группу только стандартной медицинской помощи также получали СКС, однако невозможно определить их влияние на общие результаты исследования [19].
Metcovid – двойное слепое плацебо-контролируемое одноцентровое РКИ сравнения метилпреднизолона с плацебо у госпитализированных пациентов с подтвержденной или подозреваемой пневмонией COVID‑19 (проводилось в Бразилии).
Оценивалось использование краткосрочного курса метилпреднизолона (в дозе 0,5 мг/кг 2 р./сут в течение 5 дней) в качестве дополнительной терапии у госпитализированных пациентов по сравнению с плацебо.
Интерпретация. Применение метилпреднизолона в дозе 0,5 мг/кг дважды в сутки сроком до 5 дней не привело к снижению 28-дневной смертности. Как показал ретроспективный анализ подгрупп, смертность у лиц старше 60 лет была ниже в группе метилпреднизолона по сравнению с группой плацебо. В исследовании метилпреднизолон назначали в дозе, рассчитанной в зависимости от веса пациента, что примерно вдвое превышало эквивалентную дозу дексаметазона, использованную в исследовании RECOVERY. Продолжительность лечения была короче: 5 дней терапии метилпреднизолоном против 10 дней терапии дексаметазоном в исследовании RECOVERY. Метилпреднизолон – СКС промежуточного действия с более коротким периодом полувыведения, чем дексаметазон. Наконец, среднее время от появления симптомов до приема СКС в этом исследовании было примерно на 5 дней дольше, чем в исследовании RECOVERY [20].
Метаанализ эффективности СКС для лечения тяжелобольных пациентов с COVID‑19.
Осуществленный ВОЗ метаанализ включал объединенные результаты 7 РКИ эффективности СКС у 1703 тяжелобольных пациентов с COVID‑19, которые были участниками испытаний, проведенных в 12 странах с 26 февраля по 9 июня 2020 года. В ходе исследований 678 пациентов получали СКС (дексаметазон, гидрокортизон, метилпреднизолон), а 1025 – стандартную помощь или плацебо. 1559 (91,5%) пациентов находились на ИВЛ. Средний возраст больных составлял 60 лет (IQR 52-68 лет); женщин было 488 (28,7%). В 6 испытаниях, в которых были представлены данные об использовании вазоактивных препаратов, 47,0% пациентов принимали препараты при рандомизации. Смертность оценивалась через 28 дней (5 испытаний), 21 день (1 испытание) и 30 дней (1 испытание).
Интерпретация. СКС снижают 28-дневную смертность у пациентов с COVID‑19 без опасений по поводу безопасности. Поскольку данные большинства участников (59%) в этом метаанализе были взяты из исследования RECOVERY, вполне вероятно, что наблюдаемые преимущества в основном были связаны с дексаметазоном – СКС, используемым в исследовании RECOVERY [21, 22].
RECOVERY – многоцентровое РКИ дексаметазона в сравнении со стандартным лечением у госпитализированных больных.
Это продолжающееся многоцентровое открытое адаптивное исследование, спонсируемое Национальной службой здравоохранения Великобритании. Соответствующих критериям участников рандомизировали для получения одного из нескольких возможных вариантов лечения COVID‑19, а также стандартного или только стандартного лечения. В одной группе исследования дексаметазон в суточной дозе 6 мг назначали перорально или внутривенно в течение 10 дней или до выписки из больницы, в зависимости от того, что наступило раньше. Первичной конечной точкой исследования была смертность от всех причин через 28 дней после рандомизации. Вторичные конечные точки включали время до выписки из больницы, смертность от конкретных причин, потребность в трансплантации почек, значимую сердечную аритмию, а также получение и продолжительность вентиляции. Предварительный анализ включал 6425 участников: 2104 участника из группы дексаметазона плюс стандартное лечение и 4321 участник из группы только стандартной терапии.
Интерпретация. У пациентов с тяжелой формой COVID‑19, которым требовалась кислородная поддержка, прием дексаметазона в дозе 6 мг/сут сроком до 10 дней снизил смертность через 28 дней. Преимущество дексаметазона было наиболее очевидным у госпитализированных пациентов, которым выполнялась ИВЛ. Не наблюдалось положительных результатов при применении дексаметазона у пациентов, которым не требовалась кислородная поддержка [23, 24].
Многоцентровое международное РКИ, проведенное на адаптивной платформе (2016-2020).
Использовано многофакторное исследование на адаптивной платформе для внебольничной пневмонии (REMAP-CAP), в котором тестировались различные вмешательства в рамках РКИ. Целью испытания была оценка эффективности ряда вмешательств для улучшения результатов у пациентов, поступивших в реанимацию с внебольничной пневмонией, гриппом (гидрокортизон, в том числе в виде пульс-терапии, цефтриаксон, левофлоксацин или моксифлоксацин, макролид в течение 3-5 или до 14 дней, осельтамивир, лопинавир/ритонавир, гидроксихлорохин + лопинавир/ритонавир, интерферон-β1a, тоцилизумаб, сарилумаб и др.).
Интерпретация. REMAP-COVID – это подплатформа REMAP-CAP, которая оценивает лечение, специфичное для COVID‑19. СКС не привели к значительному увеличению количества дней без кислородной поддержки ни в группе фиксированных доз гидрокортизона, ни в группе пульс-терапии, хотя раннее прекращение исследования привело к ограниченным возможностям выявления различий между группами [15].
Ретроспективное когортное исследование, сравнивающее лечение с/без СКС в одной из больниц г. Шанхая (Китай).
Это ретроспективное когортное исследование пациентов с нетяжелой формой COVID‑19, ассоциированной с пневмонией, и контрольной группы, подобранной по шкале согласия. В исследование были включены 475 пациентов с нетяжелой пневмонией, ассоциированной с COVID‑19, госпитализированных в Шанхайский клинический центр общественного здравоохранения с января по июнь 2020 года. Всем больным проводилась компьютерная томография органов грудной клетки. 55 из них получили раннюю терапию низкими дозами СКС (50 пациентам назначили метилпреднизолон по 20 или 40 мг/сут внутривенно в течение 3-5 дней, 5 пациентов получали преднизон в дозе 20 мг/сут (доза, эквивалентная метилпреднизолону в течение 3 дней). 420 больных не получали никаких СКС. 55 из 420 пациентов, с использованием шкалы согласия, были выбраны в качестве контрольной группы. Результаты исследования относятся к этим 55 парам случай-контроль. Пациенты с тяжелой пневмонией были исключены из исследования. Тяжелая пневмония определялась как характеризующаяся любым из следующих состояний: ОРДС; частота дыхания >30 в минуту; сатурация кислорода <93%; индекс оксигенации <300 мм рт. ст.; механическая вентиляция легких или шок. Пациенты, которым требовалась немедленная госпитализация в ОИТ или принимавшие СКС после прогрессирования заболевания до тяжелого, также исключались из исследования. Пациенты в тяжелом состоянии чаще требовали лечения СКС, однако их использование было связано и с повышенной смертностью при коронавирусной пневмонии [25-27].
* * *
Итак, истина существует, а целью науки и, в частности, медицины является поиск этой истины. У пациентов, особенно с тяжелым течением COVID‑19, ассоциированным с пневмонией, наблюдается системная воспалительная реакция в виде повреждения паренхимы легких, что требует СКС-терапии. В то же время полная клиническая картина и окончательный терапевтический результат, включая скорость выздоровления пациентов, все еще остаются неопределенными. Обсуждаемые рекомендации составлялись на основе данных, полученных в ходе 8 неоконченных РКИ, посвященных использованию СКС при лечении данной патологии. Изучение различных исследований по СКС-терапии COVID‑19, ассоциированной с пневмонией, несмотря на их досрочное прекращение и отсутствие окончательных результатов, необходимо для выбора препарата, дозы и сроков лечения, предупреждающих всевозможные осложнения. А значит, существующие отечественные протоколы и рекомендации ВОЗ следует принимать как универсальные и использовать их в любом контексте в любой стране любой системой здравоохранения.
Литература
1. Czock D., Keller F., Rasche F.M., Haussler U. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of systemically administered glucocorticoids. Clin Pharmacokinet. 2005; 44 (1): 61-98. Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15634032.
2.Middle East respiratory syndrome coronavirus (MERS-CoV) update. World Health Organization Regional Office for Europe (05.06.2013). Retrieved 2 June 2015.
3.Middle East respiratory syndrome coronavirus (MERS-CoV) – United Arab Emirates (англ.). who.int. WHO (31 January 2020).
4. WHO Rapid Evaluation of Data on COVID‑19 Therapy (REACT) Working Group, Sterne JAC, Murthy S, et al. Association between systemic corticosteroid use and mortality in critically ill COVID‑19 patients: a meta-analysis. JAMA. 2020. Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32876694.
5. RECOVERY Collaborative Group; Horby P., Lim W.S., Emberson J.R., Mafham M., Bell J.L., Linsell L. et al. Dexamethasone in hospitalized patients with Covid‑19 – preliminary report. N Engl J Med. 2020. doi:10.1056/NEJMoa2021436.
6. Corticosteroids for COVID‑19 Living guidance 2 september 2020 World Health Organization CC BY-NC-SA 3.0 IGO.
7. Yap F.H., Gomersall C.D., Fung K.S. et al. Increase in methicillinresistant Staphylococcus aureus acquisition rate change in pathogen pattern associated with an outbreak of severe acute respiratory syndrome// Clin. Infect. Dis. – 2004. – Vol.39. – P. 511-516.
8. Jain S., Kamimoto I., Bramkey A.M. et al. Hospitalized patients with 2009 H1N1 in influenza in the United States, pril-June 2009 // N.Engl. J. Med. – 2009. – Vol. 361. – P. 1935-1944.
9. Patel M., Dennis A., Flutter C., Khan Z., Pandemic (H1N1) 2009 influenza // Br. J. Anaesth. – 2010. – Vol. 104. – P. 128-142.
10. Meduri G.U., Golden E., Freire A.X., Taylor E. et al. Methylprednisolone infusion in early severe ARDS – Results of a randomized controlled trial // Chest. – 2007. – Vol. 131940. – P. 954-963.
11. Steinberg K.P., Hudson L.D., Goodman R.B. Efficacy and safety of corticosteroids for persistent acute respiratory distress syndrome // N.Engl. J. Med. – 2006. – Vol. 154. – P. 1671-1684.
12. Horby P., Lim V.S. et al. Dexamethasone in hospitalized patients with COVID‑19 – preliminary report. N Engl J Med. 2020. Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32678530.
13. Luis Corral-Gudino, Alberto Bahamonde, Francisco Arnaiz-Revillas et al. GLUCOCOVID: A controlled trial of methylprednisolone in adults hospitalized with COVID‑19 pneumonia CSH BMJ OI: https://doi.org/10.1101/2020.06.17.20133579.
14. Bruno M. Tomazini, MD., Israel S. Maia, MD., MSc, Alexandre B. Cavalcanti, MD, PhD et al. Effect of Dexamethasone on Days Alive and Ventilator-Free in Patients With Moderate or Severe Acute Respiratory Distress Syndrome and COVID‑19. The CoDEX Randomized Clinical Trial JAMA. 2020;324(13):1307-1316. doi:10.1001/jama.2020.17021.
15. Pierre-François Dequin, MD, PhD, Nicholas Heming, MD, PhD, Ferhat Meziani, MD, PhD et al. Effect of Hydrocortisone on 21-Day Mortality or Respiratory Support Among Critically Ill Patients With COVID‑19 A Randomized Clinical Trial the CAPE COVID Trial Group and the CRICS-TriGGERSep Network JAMA. 2020; 324(13):1298-1306. doi:10.1001/jama.2020.16761.
16. Randomized, Embedded, Multifactorial Adaptive Platform Trial for Community- Acquired Pneumonia (REMAP-CAP) MJM Bonten, UMC Utrecht Clinical, 2016. Trials.gov Identifier: NCT02735707.
17. Рабочая группа ВОЗ по быстрой оценке данных по терапии COVID-19 (REACT), Sterne JAC, Murthy S. et al. Связь между приемом системных кортикостероидов и смертностью среди тяжелобольных пациентов с COVID-19: метаанализ. JAMA. 2020. Доступно по адресу: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32876694
18. Covid-19: Hydrocortisone can be used as alternative to dexamethasone, review finds. BMJ 2020; 370 doi: https://doi.org/10.1136/bmj.m3472 (Published 04 September 2020), Cite this as: BMJ 2020;370:m3472.
19. RECOVERY Collaborative Group, Horby P., Lim W.S., Emberson J.R., Mafham M. et al. Dexamethasone in Hospitalized Patients with Covid-19 - Preliminary Report. N Engl J Med. 2020 Jul 17. doi: 10.1056/NEJMoa2021436. [Epub ahead of print].
...
27. Yang Z., Liu J., Zhou Y., Zhao X, Zhao K., Liu J. The effect of corticosteroid treatment on patients with coronavirus infection: a systematic review and meta-analysis. J Infect. 2020; 81 (1): e13-e20. Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32283144.
Полный список литературы находится в редакции.
